Иммуноонкология: новая страница в лечении распространенной меланомы. XIX Российский онкологический конгресс. Сателлитный симпозиум компании «Бристол-Майерс Сквибб»

По мнению профессора Alexander EGGERMONT (Gustave Roussy Cancer Campus Grand Paris, Франция), по-настоящему революционным прорывом в лечении меланомы можно считать появление иммунотерапии, направленной на преодоление толерантности иммунной системы к опухоли, и таргетной терапии, основанной на ингибировании сигнального пути клеточной пролиферации у пациентов со специфической мутацией.

Наиболее значима мутация онкогена BRAF. Она встречается у половины пациентов с данным заболеванием. BRAF-мутация активирует целый каскад реакций, приводящих к неконтролируемой пролиферации клеток опухоли, блокаде апоптоза и активации ангиогенеза. Этот каскад можно блокировать посредством таргетных препаратов – ингибиторов BRAF, MEK, ERK и т.д. Таким образом, можно получить ответы примерно у 50% пациентов с меланомой.

Как показывают результаты исследований, на фоне терапии ингибитором BRAF-киназы (вемурафенибом) частота объективных ответов у пациентов с метастатической меланомой и положительным статусом мутации BRAF V600E была в десять раз выше, чем на фоне стандартной химиотерапии, а выживаемость без прогрессирования – в три раза. Однако прирост общей выживаемости составил всего 3,9 месяца. По словам докладчика, в реальной практике у больного после выраженного, но короткого ответа через четыре месяца возможен рецидив заболевания.

Следующим шагом стала попытка увеличить эффективность лечения за счет двойной блокады каскада реакций с помощью комбинации ингибитора BRAF и ингибитора MEK. Анализ отдаленных результатов сравнения эффективности комбинации ингибиторов BRAF и MEK с эффективностью монотерапии ингибитором BRAF продемонстрировал незначительную разницу в увеличении общей выживаемости пациентов, которая была на восемь недель больше в группе комбинированной терапии. «Это говорит о том, что возможности комбинированной таргетной терапии, основанной на блокаде специфических мутаций, в лечении меланомы ограничены», – уточнил профессор A. Eggermont. Он также высказал мнение, что при разработке таргетных препаратов нужно перенести акцент с направления соответствующих путей или каскадов реакций на точки пересечения различных сигнальных путей и сложные взаимодействия между ними. Такой точкой пересечения, например, можно считать ellF4F, в которой соединяются три сигнальных пути: RAS/RAF – PI3K – Caspase cascade (каспазный каскад).

Данные собственного исследования профессора A. Eggermont показали, что ellF4F является связующим звеном в развитии устойчивости к терапии ингибиторами BRAF и MEK. Воздействуя на данную точку пересечения, можно заблокировать все три сигнальных пути и повысить эффективность лечения меланомы.

Далее докладчик рассмотрел инновационный иммуномодулирующий подход к лечению меланомы с помощью ингибитора антигена 4 цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4) и ингибитора PD-1: «Это два модулятора, которыми мы можем активировать и блокировать иммунную систему так, чтобы иммунная терапия не только гарантировала высокую частоту ответа, но и обеспечивала устойчивые ответы до пяти лет».

Появление и дальнейшее прогрессирование опухоли, в частности, обусловлены механизмом ускользания опухолевых клеток от надзора иммунной системы². По словам докладчика, поистине революционной стала концепция подавления толерантности иммунной системы посредством «ингибирования ингибиторов против активации активаторов». Уже определены панели супрессорных и активирующих молекул и на дендритной клетке, и на Т-лимфоците, но особое практическое значение в супрессии иммунного ответа имеют два пути – CTLA-4 и PD-1.

Экспрессия CTLA-4 на поверхности Т-лимфоцитов и его связь с соответствующей мишенью на поверхности антиген-презентирующих клеток тормозит активацию Т-лимфоцитов и подавляет Т-клеточный иммунный ответ. Блокада рецептора CTLA-4 может способствовать росту противоопухолевой активности Т-клеток. Первым ингибитором CTLA-4 является ипилимумаб – полностью гуманизированное рекомбинантное человеческое антитело.

Эффективность препарата изучали в ряде клинических исследований. Ипилимумаб стал первым препаратом, продемонстрировавшим общую выживаемость при неоперабельной или метастатической меланоме в рандомизированном исследовании фазы III³. В соотношении 3:1:1 пациенты были рандомизированы в группу монотерапии ипилимумабом, группу комбинации ипилимумаба и вакцины GP-100 и группу только вакцины GP-100. Ипилимумаб в дозе 3 мг/кг продемонстрировал достоверное увеличение общей выживаемости по сравнению с вакциной. Медиана общей выживаемости в группах ипилимумаба составила 10,0 и 10,1 месяца против 6,4 месяца в группе вакцины. Кроме того, добавление вакцины к ипилимумабу не повлияло на увеличение его эффективности.

В другом исследовании фазы III сравнивали эффективность комбинации дакарбазина и ипилимумаба в дозе 10 мг/кг и комбинации дакарбазина и плацебо у 502 пациентов с метастатической меланомой, ранее не получавших лечения⁴. Установлено, что добавление ипилимумаба 10 мг/кг к стандартной химиотерапии не только приводит к увеличению общей выживаемости, но и сопровождается ростом показателей как одногодичной, так и двух- и трехлетней общей выживаемости.

Совокупный анализ по долгосрочной выживаемости (F.S. Hodi и соавт.) объединил индивидуальные данные об общей выживаемости 1861 пациента, полученные в десяти проспективных и двух ретроспективных исследованиях фаз II и III с применением ипилимумаба при метастатической меланоме. Согласно анализу, медиана общей выживаемости в среднем составила 11,4 месяца при трехлетней выживаемости на уровне 22%. По словам докладчика, ипилимумаб прекрасно работает и у пациентов с неудачным предшествующим опытом лечения, но наиболее эффективен у первичных больных. Причем препарат одинаково эффективен и в дозе 3 мг/кг, и в дозе 10 мг/кг.

Профессор A. Eggermont представил результаты собственного исследования, проведенного совместно с российскими экспертами. В исследовании сравнивали адъювантную терапию ипилимумабом с плацебо после полной резекции меланомы высокого риска стадии III (EORTC 18071)⁵. В рандомизированном двойном слепом исследовании фазы III участвовал 951 пациент с полностью резецированной меланомой стадии III. Больные были рандомизированы в группу индукции ипилимумабом (n = 475) в дозе 10 мг/кг один раз в три недели четырехкратно и группу индукции плацебо (n = 476) по той же схеме с дальнейшей поддерживающей терапией каждые 12 недель ипилимумабом или плацебо в соответствующей группе максимально до трех лет или до прогрессирования заболевания. Основной конечной точкой стала выживаемость без прогрессирования (ВБП), дополнительными – общая выживаемость и выживаемость без отдаленных метастазов.

Исследование EORTC 18071 достигло первичной конечной точки со значимым улучшением безрецидивной выживаемости больных, которая была выше в группе ипилимумаба. Двух- и трехлетняя ВБП в группе ипилимумаба отмечалась у 51,5 и 46,5% пациентов. В группе плацебо эти показатели составили 43,8 и 34,8% соответственно. Медиана ВБП в группе ипилимумаба достигла 26,1 месяца, в группе плацебо – 17,1 месяца.

Уникальный механизм действия препарата объясняет его профиль нежелательных реакций, являющихся иммуноопосредованными. Среди наиболее частых нежелательных явлений аутоиммунной природы отмечались колит, эндокринопатии, гепатит. Они разрешались в течение четырех недель после прекращения приема ипилимумаба.

«Результаты исследования подтвердили наличие положительного эффекта по показателю безрецидивной выживаемости. В 2016 г. мы опубликуем данные исследования по общей выживаемости и долгосрочные – по выживаемости без метастазов», – пояснил докладчик. Он также отметил, что ипилимумаб в настоящее время разрешен Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами (Food and Drug Administration – FDA) для использования в качестве адъювантной терапии в США.

Другим представителем нового класса ингибиторов рецепторов цитотоксических Т-лимфоцитов является ниволумаб – моноклональное антитело, блокирующее ключевой иммуносупрессорный рецептор PD-1 программированной гибели клетки, экспрессируемый на Т-лимфоцитах. В отличие от ипилимумаба, эффект которого развивается в лимфатических узлах, блокирование PD-1 с помощью ниволумаба происходит на периферии – в микроокружении опухоли, что существенно снижает степень аутоиммунной токсичности. «На сегодняшний день анти-PD-1 можно считать самым важным лекарственным средством в истории противоопухолевых препаратов. Он способен замещать многие режимы терапии. Мы получили одобрение на его использование при меланоме, раке почки, немелкоклеточном раке легкого. В ближайшее время надеемся получить разрешение на его применение при опухолях самых разных локализаций», – заметил профессор A. Eggermont.

CTLA-4 и PD-1 являются ключевыми точками иммунного контроля. Уже получены результаты рандомизированного двойного слепого исследования фазы III (CA209-067), подтверждающие концепцию, согласно которой одновременная блокада CTLA-4 и PD-1 может вызвать более эффективный и длительный опухолевый ответ⁶. Одновременное назначение ипилимумаба 3 мг/кг и ниволумаба 1 мг/кг показало наиболее высокую частоту объективных ответов (57,6%) по сравнению с применением ниволумаба или ипилимумаба в монорежиме. Оценка мутационной нагрузки и чувствительности к комбинации ингибиторов CTLA-4 и PD-1 продемонстрировала ее высокую эффективность у пациентов с низкой экспрессией PD-L1.

Завершая выступление, профессор A. Eggermont предположил, что в ближайшие годы будут доминировать комбинированные препараты, а подавление толерантности у больных метастатической меланомой станет основой любой терапии, способной приводить к излечению более чем в 50% случаев в течение последующих пяти лет.

Повсеместный интенсивный рост заболеваемости меланомой кожи и смертности от нее, а также прогресс современной терапии объясняют возросший интерес медицинского сообщества к проблеме. По данным заведующей отделением химиотерапии и инновационных технологий НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова (Санкт-Петербург), д.м.н. Светланы Анатольевны ПРОЦЕНКО, прогноз Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) на ближайшие десять лет неутешительный: заболеваемость меланомой кожи увеличится на 25%.

В структуре онкологической заболеваемости в России меланома кожи не занимает лидирующие позиции – 1,9% у женщин и 1,2% у мужчин. Однако по интенсивности роста ей принадлежит одно из первых мест: за период с 2003 по 2013 г. показатель заболеваемости увеличился с 4,82 до 6,25 случая на 100 000 населения⁷. Самый высокий уровень заболеваемости в Центральном и Приволжском федеральных округах. Следует отметить, что заболеваемость меланомой в нашей стране ниже, чем в Европе, США и Австралии. В Австралии показатель самый высокий – 54,5 случая на 100 000 жителей. Между тем доля пациентов с распространенными формами опухолевого процесса в России в два раза больше, чем в других странах, что является одной из основных причин высокого показателя смертности от меланомы.

Если обратиться к истории лекарственной терапии меланомы, можно заметить, что синтезированный в 1975 г. дакарбазин длительное время оставался золотым стандартом лечения, несмотря на его низкую эффективность. Комбинация цитокинов и цитостатиков также не способствовала повышению выживаемости. Появившиеся в 1990-х гг. высокие дозы интерлейкина 2 и интерферона альфа позволили добиться выживаемости лишь в 30–35% случаев при выраженной токсичности.

За последние пять лет в мире произошел настоящий революционный прогресс лекарственной терапии метастатической меланомы. Появление ипилимумаба и ниволумаба позволило говорить об открытии новой эры в иммуноонкологии. Существующие на сегодняшний день препараты, ингибирующие контрольные точки иммунитета, и другие препараты таргетной терапии помогают добиваться годичной общей выживаемости в 70–80% случаев, двухлетней – более чем в 50% случаев.

С учетом высокой эффективности новых противоопухолевых препаратов пересматриваются клинические рекомендации по лечению больных метастатической меланомой кожи. Так, в обновленной версии рекомендаций Национальной всеобщей онкологической сети США (National Comprehensive Cancer Network) (NCCN Guidelines, Version 2016) в качестве первой линии терапии метастатической меланомы предусмотрена иммунотерапия ниволумабом, пембролизумабом или комбинацией ниволумаба и ипилимумаба, а также таргетная терапия при BRAF-онкогенных мутациях.

Согласно рекомендациям Российского общества клинической онкологии (RUSSCO) 2015 г., при выборе метода лечения меланомы кожи стадии IV и нерезектабельной меланомы кожи стадии III приоритетным является участие пациентов в клинических исследованиях. При активирующей мутации BRAF V600 в опухоли целесообразно назначение препаратов из группы ингибиторов BRAF-киназы. Для остальных проведение химиотерапии остается вариантом стандартного лечения.

С.А. Проценко остановилась на итогах лечения меланомы иммуноонкологическим препаратом ипилимумаб в рамках программ расширенного доступа до его регистрации в США и Европе. Ипилимумаб был зарегистрирован FDA в 2011 г., но его исследования продолжались до мая 2013 г. Всего до регистрации терапию ипилимумабом получили свыше 14 000 пациентов в мире. Более того, практически 7000 больных получали данный препарат в программах расширенного доступа по жизненным показаниям. Согласно данным, медиана общей выживаемости ранее не леченных пациентов, получавших ипилимумаб в программе раннего доступа, составила 17,5 месяца, годичная выживаемость регистрировалась в 59,2% случаев.

Важный момент: профиль безопасности ипилимумаба в программах расширенного доступа практически не отличался от такового в клинических исследованиях. Отсутствовали сообщения о новых нежелательных явлениях, не отмечалось клинически значимых отличий в подгруппах пациентов по частоте нежелательных явлений 3–4-й степени^{8, 9}.

По словам докладчика, сопутствующая патология у больных меланомой кожи пожилого возраста становится камнем преткновения для назначения иммунологического лечения. Анализ результатов терапии ипилимумабом 3 мг/кг у пожилых пациентов позволил сделать вывод, что не только эффективность, но и безопасность препарата сходна у пациентов разных возрастных групп⁸. Ипилимумаб также назначали больным меланомой кожи с метастазами в головном мозге по программе расширенного доступа в США (СА184-045) и Италии^{10, 11}. Медиана общей выживаемости составила шесть месяцев в американской когорте больных и 4,3 месяца в итальянской при годичной общей выживаемости 20%.

Программа расширенного доступа по использованию ипилимумаба у больных метастатической меланомой проводилась и в нашей стране. В программе приняли участие исследователи РОНЦ им. Н.Н. Блохина, НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова и Санкт-Петербургского онкологического диспансера. Участниками исследования стали порядка 242 больных диссеминированной меланомой в удовлетворительном состоянии (ECOG 0–1 в 95,5%). Средний возраст – 51 год (18–81 год). В объединенный анализ были включены 111 пациентов с признаками прогрессирования опухолевого процесса, получавшие ранее от двух до шести линий терапии. Все больные получали ипилимумаб 3 мг/кг один раз в три недели, всего четыре введения.

Побочные эффекты на фоне терапии были предсказуемы и проявлялись в виде кожной токсичности, изменений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), эндокринопатий. Нежелательные явления 3–4-й степени наблюдались в 10,4% случаев: сыпь/зуд – в 4,2%, диарея/колит – в 2,8%, эндокринопатии – в 1,4%. Оценка эффективности показала полный регресс у трех (2,5%) пациентов, частичный – у 16 (13,2%), стабилизацию опухолевого процесса – у 26 (21,5%) больных. Медиана длительности ответа на лечение составила 21,5 месяца, медиана длительности наблюдения – 21,4 месяца.

Как отметила С.А. Проценко, существуют определенные маркеры эффективности терапии. Анализ общей выживаемости в зависимости от уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) показал, что ее повышенный исходный уровень статистически достоверно (р = 0,001) коррелирует с худшей общей выживаемостью по сравнению с нормальным уровнем ЛДГ. Анализ общей выживаемости в зависимости от ответа на лечение продемонстрировал, что медиана общей выживаемости не достигнута в подгруппах со стабилизацией процесса или объективным ответом на терапию в отличие от подгруппы с прогрессированием заболевания, в которой медиана составила 7,1 месяца.

На показатель общей выживаемости влияет и общее состояние больного. У пациентов с показателем 0 по шкале ECOG/ВОЗ общая выживаемость была лучше и медиана общей выживаемости не была достигнута. У больных с ECOG 1 общая выживаемость составила 9,2 месяца, у пациентов с ECOG 2 – 0,69 месяца.

Кроме того, в ходе исследования отмечалась тенденция к лучшей выживаемости у больных с наличием иммуноопосредованных нежелательных явлений. В подгруппе с нежелательными явлениями любой степени медиана общей выживаемости не достигнута, а в подгруппе без таковых она составила 13,74 месяца.

Эффективность персонализированной терапии с использованием ипилимумаба у больных метастатической меланомой С.А. Проценко продемонстрировала на конкретном примере.

Больной М. 42 лет перенес несколько оперативных вмешательств: 10 ноября 2009 г. – иссечение меланомы поясничной области, пахово-бедренную лимфаденэктомию, в октябре 2010 г. при прогрессировании заболевания – иссечение опухоли.

В январе 2011 г. началось прогрессирование: метастазирование в лимфоузлах, надпочечниках. Больному проведено четыре линии лекарственной терапии, включая иммунотерапию Реафероном и различные режимы химиотерапии. 18 июля 2011 г. проведено иссечение рецидива в области рубца с метрономным назначением Эндоксана и метотрексата.

В ноябре 2011 г., после обнаружения мутации в гене BRAF, больному начали терапию вемурафенибом 960 мг два раза в сутки. На фоне терапии был достигнут частичный ответ длительностью 24 месяца.

Через два года от начала лечения, в ноябре 2013 г., отмечалось прогрессирование заболевания – появление нового очага в мягких тканях, надпочечнике.

В декабре 2013 г. пациента включили в программу расширенного доступа к лечению ипилимумабом, на фоне которого наблюдался частичный регресс опухолевого процесса, сохранявшийся в течение пяти месяцев. В сентябре – ноябре 2014 г. была проведена реиндукция ипилимумабом, достигнут частичный регресс опухоли. Продолжительность эффекта на фоне терапии ипилимумабом составила 18 месяцев.

В настоящее время больной М. находится в удовлетворительном состоянии и получает вакцинотерапию.

Подводя итог, С.А. Проценко констатировала, что за последние пять лет лекарственная терапия метастатической меланомы сделала гигантский шаг вперед. Сегодня современная иммунотерапия позволяет добиваться выраженных и длительных эффектов, в том числе излечения.

Как отметила ведущий научный сотрудник отделения биотерапии опухолей РОНЦ им. Н.Н. Блохина, к.м.н. Галина Юрьевна ХАРКЕВИЧ, иммунотерапия меланомы кожи с учетом высокой онкогенности опухоли всегда находилась в центре внимания исследователей. Вероятность излечения заболевания с помощью иммунотерапии появилась, когда были получены первые результаты исследований высокодозного режима интерлейкина 2 (ИЛ-2) при метастатической меланоме. Тогда частота объективных ответов составила 6–17%, хотя достижение длительных ответов имело место лишь у немногочисленной популяции больных (5%). Из-за высокой токсичности и сложности использования данный метод не получил широкого распространения. Он используется лишь в единичных центрах США и Дании.

Первые реальные успехи иммунотерапии метастатической меланомы кожи связаны с препаратом ипилимумаб, который в рандомизированных исследованиях продемонстрировал преимущество в увеличении общей выживаемости пациентов с метастатической меланомой. В настоящее время ипилимумаб вместе с ИЛ-2, ниволумабом и пембролизумабом зарегистрирован в США и Европе для лечения метастатической меланомы кожи. Докладчик выразила уверенность, что в ближайшее время ипилимумаб будет зарегистрирован и в России. Пока лишь немногие российские специалисты имеют возможность применять его в рамках программы широкого доступа.

К настоящему моменту накоплен солидный опыт применения ипилимумаба у пациентов с диссеминированной меланомой, участвовавших в клинических исследованиях и программе расширенного доступа, а также получавших лечение в реальной клинической практике¹². Представленные результаты свидетельствуют о том, что порядка 22% больных живут три года и более, 17% пациентов – семь лет. Наиболее длительный период наблюдения с момента начала терапии ипилимумабом составил 9,9 года. «По нашим данным, медиана общей выживаемости пациентов – 18 месяцев», – уточнила Г.Ю. Харкевич.

Таким образом, результаты клинических исследований и опыт применения ипилимумаба демонстрируют его способность вызывать достаточно длительную выживаемость у определенной популяции больных метастатической меланомой. Однако остается ряд нерешенных вопросов, к которым относится поиск прогностических маркеров эффективности терапии. По словам докладчика, пока не определены точные маркеры, следует применять косвенные. Например, оценивая эффективность терапии ипилимумабом, надо помнить о возможности нестандартного ответа на лечение этим препаратом, отличного от привычного ответа при проведении химиотерапии.

Существуют как минимум два варианта нестандартных ответов, ассоциируемых с общей выживаемостью и регистрируемых на терапию ипилимумабом и ингибиторами PD-1¹³. Первый вариант: ответ развивается после первоначального прогрессирования заболевания. Второй вариант: ответ на терапию и уменьшение объема опухоли развиваются после появления новых очагов. Исходя из таких наблюдений были разработаны иммунозависимые критерии ответа на терапию, которыми и нужно руководствоваться при оценке эффективности терапии ипилимумабом. Следовательно, преимущества от терапии ипилимумабом имеют не только пациенты, у которых зарегистрирован частичный или полный ответ опухоли по традиционным критериям, но и те, у кого наблюдался частичный или полный ответ по иммунозависимым критериям ответа на лечение.

Ипилимумаб и ингибиторы PD-1 относятся к препаратам, не оказывающим прямого противоопухолевого воздействия. Их эффект развивается посредством стимуляции Т-клеточного иммунного ответа. С их помощью контроль над заболеванием достигается у 30–40% больных. Если пациенты отвечают на терапию, можно рассчитывать, что это будет длительный контроль над заболеванием. Не стоит забывать, что иммунному ответу требуется время для реализации, и последующий прирост общей выживаемости может начаться после трех месяцев лечения. В 6–10% случаев ответ может реализоваться и после прогрессирования опухолевого процесса. При достижении общей выживаемости два-три года у больных есть вероятность дальше жить без прогрессирования заболевания.

Какие популяции пациентов будут получать преимущества от терапии ипилимумабом?

Данные рандомизированного исследования фазы III продемонстрировали, что ипилимумаб достоверно увеличивает общую выживаемость по сравнению с противоопухолевой вакциной у пациентов с нерезектабельной меланомой стадии III–IV³. Он был более эффективен и у пациентов со стадией M1, и у больных с метастазами в головном мозге, и у пациентов с повышенным уровнем ЛДГ. Уровень ЛДГ в настоящее время изучается в качестве прогностического биомаркера ответа на терапию ипилимумабом и другими иммуноонкологическими препаратами.

Другое рандомизированное исследование фазы III показало преимущество в увеличении общей выживаемости при добавлении ипилимумаба к стандартной химиотерапии в первой линии⁴.

Таким образом, новые иммунологические препараты могут быть эффективными у большого числа больных метастатической меланомой. Пока нет прогностических маркеров эффективности препаратов, восстанавливающих иммунный контроль. Но такие факторы, как скорость прогрессирования заболевания и уровень ЛДГ, способны влиять на эффективность терапии. Локализация метастазов и уровень экспрессии PD-L1 не являются факторами отбора для терапии, а мутационный статус и низкие дозы глюкокортикостероидов не влияют на эффективность лечения ипилимумабом.

В заключение Г.Ю. Харкевич отметила, что считает необходимым проведение проспективных исследований, направленных на поиск прогностических маркеров эффективности лечения.

Особенностью профиля токсичности ингибиторов CTLA-4 и PD-1/PD-L1 является развитие так называемых иммуноопосредованных явлений. По словам научного сотрудника отделения химиотерапии и инновационных технологий НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, к.м.н. Анны Игоревны СЕМЕНОВОЙ, иммуноопосредованные нежелательные явления (иоНЯ) напрямую связаны с введением препарата и обусловлены двумя важными составляющими – аутоиммунным воспалением, вызванным утратой толерантности Т-лимфоцитов к аутоантигенам, и инфильтрацией тканей активированными CD4+- и CD8+-клетками, продукцией воспалительных цитокинов¹⁴.

Если рассматривать спектр токсичности ингибиторов CTLA-4 и PD-1/PD-L1, он в целом схож для данных препаратов, хотя имеются и отличия. Более высокой токсичностью обладают ингибиторы CTLA-4, на фоне применения которых более чем в 20% случаев развиваются такие иоНЯ, как диарея, колит, кожная сыпь, зуд, лихорадка, озноб, в 3–20% случаев – гепатит, гипофизит, тиреоидит, надпочечниковая недостаточность, витилиго, очень редко (менее 2%) – эписклерит/увеит, панкреатит, нефрит, нейропатия, лимфаденопатия.

Обобщенные данные исследований СА184-004/Са184-022 и MDX010-20 фазы III продемонстрировали, что большинство иоНЯ возникает в фазе индукции ипилимумаба (первые 12 недель), часть из которых, например со стороны кожи или ЖКТ, разрешается к ее окончанию. Согласно анализу всех исследований фаз I и III + MDX010-20, фазы III (1498 пациентов с меланомой), наиболее часто среди всех нежелательных явлений на фоне терапии ипилимумабом встречались осложнения, связанные с препаратом. В большинстве своем они были легкой и умеренной степени (80–90% пациентов)¹⁵.

Анализ частоты специфических проявлений показал, что наиболее часто НЯ отмечались со стороны кожи в виде сыпи (33,2%) и зуда (27,6%) и со стороны ЖКТ в виде диареи (37%) и колита (8%). Серьезные жизнеугрожающие НЯ, в частности перфорация толстой кишки или печеночная недостаточность, были слабо выражены и составляли менее 1%.

Разработаны эффективные способы устранения выраженных НЯ, которые предусматривают в первую очередь назначение глюкокортикостероидов (ГКС), симптоматической терапии. Терапия ГКС не уменьшает эффективность лечения ингибиторами CTLA-4.

А.И. Семенова привела алгоритмы лечения наиболее распространенных НЯ.

Диарея считается наиболее частым проявлением иоНЯ со стороны ЖКТ при терапии ипилимумабом и встречается в 27% случаев, но диарея 3–4-й степени тяжести имеет место лишь в 5% случаев¹⁶. В ряде случаев рекомендуется выполнение колоноскопии. Биопсия обычно демонстрирует признаки колита с наличием инфильтрации CD4 > CD8. Перфорация встречается крайне редко.

Алгоритм ведения пациентов с иоНЯ со стороны ЖКТ предусматривает: при диарее/колите 1-й степени тяжести – назначение симптоматической терапии, при 2-й степени – приостановление иммунотерапии и назначение инфузионной терапии, симптоматического лечения с последующим возобновлением иммунотерапии при разрешении симптомов; при 3–4-й степени тяжести – отмену иммунотерапии и назначение ГКС в дозе 1–2 мг/кг/сут с последующим снижением дозы или переводом на пероральный прием в эквивалентной дозе при стойком клиническом улучшении, эндоскопическое исследование и антибиотикопрофилактику. При отсутствии ответа в течение трех – пяти дней следует рассмотреть возможность применения иммуносупрессантов, но инфликсимаб не должен использоваться при подозрении на перфорацию кишки и сепсис.

Гепатотоксичность также относится к иоНЯ, развивающимся на фоне ипилимумаба. Алгоритм коррекции иоНЯ со стороны печени включает: при гепатите 1-й степени (АСТ (аспартатаминотрансфераза)/АЛТ (аланинаминотрансфераза) ≤ 2,5 верхней границы нормы (ВГН), билирубин ≤ 1,5 ВГН) – продолжение иммунотерапии и мониторинг показателей; при гепатите 2-й степени (АСТ/АЛТ 2,5–5 ВГН, билирубин 1,5–3 ВГН) – приостановку иммунотерапии, проведение мониторинга и возобновление терапии при возвращении исходных показателей, а при сохранении или ухудшении симптомов – назначение ГКС перорально 0,5–1 мг/кг/сут. При гепатите 3–4-й степени (АСТ/АЛТ ≥ 5 ВГН, билирубин ≥ 3 ВГН) тактика сводится к отмене иммунотерапии, увеличению частоты мониторинга, внутривенному введению ГКС (1–2 мг/кг/сут). При неэффективности добавляют микофенолата мофетил 1 мг два раза в день.

Алгоритм ведения пациентов с НЯ со стороны кожных покровов предполагает: при 1–2-й степени поражения кожи (менее 30% площади поверхности кожи) – назначение симптоматического лечения на фоне продолжающейся иммунотерапии, если сохраняются симптомы более одной-двух недель – назначение ГКС перорально 0,5–1 мг/кг/сут с постепенным снижением дозы в течение месяца и решение вопроса об антибиотикопрофилактике; при 3–4-й степени поражения (более 30% поверхности) – приостановление иммунотерапии и назначение ГКС внутривенно (1–2 мг/кг/сут) с постепенным снижением дозы в течение месяца, антибиотикопрофилактику, возобновление иммунотерапии при снижении токсичности до 2-й степени или отмену иммунотерапии, если токсичность 4-й степени связана с ее приемом.

Алгоритм купирования иоНЯ со стороны эндокринной системы следующий. При бессимп­томном повышении уровня тиреотропного гормона надо продолжить иммунотерапию, определить уровень свободного Т4, рассмотреть возможность консультации эндокринолога; при симптомной эндокринопатии – оценить эндокринную функцию, рассмотреть возможность сканирования гипофиза, приостановить иммунотерапию, назначить ГКС в высоких дозах внутривенно, гормонозаместительную терапию и возобновить иммунотерапию при разрешении симптомов; при подозрении на надпочечниковый криз – приостановить иммунотерапию, ввести стрессовую дозу ГКС с минералокортикоидной активностью внутривенно, назначить внутривенную инфузионную терапию и консультацию эндокринолога.

Большинство иоНЯ возникает в течение индукционной фазы терапии ипилимумабом. Согласно данным литературы, многие иоНЯ, например энтероколит, могут иметь волнообразное течение. Описаны даже случаи позднего возникновения иоНЯ (на 47-м месяце лечения). Терапия ГКС используется для купирования практически всех иоНЯ. Причем она может быть длительной, с постепенным снижением дозы.

Далее А.И. Семенова акцентировала внимание участников симпозиума на иоНЯ, обусловленных применением ингибиторов PD-1/PD-L1¹⁷. Наиболее частыми НЯ (5–20% случаев) считаются диарея/колит, сыпь/зуд, слабость, гепатит, инфузионные реакции и эндокринопатии, а редкими (менее 5% случаев) – пневмониты.

Данные исследования демонстрируют, что терапия ниволумабом обычно сопровождается такими осложнениями, как слабость (31,8%), сыпь (23,4%), диарея/колит (17,8%), кожный зуд (13,1%), и не приводит к значительному росту токсичности 3–4-й степени тяжести (22,4%)¹⁸. Количество пневмонитов разной степени тяжести на фоне применения ниволумаба составляет 0,9–3%.

Алгоритм коррекции иоНЯ со стороны легких на фоне терапии ниволумабом должен включать:

при 1-й степени (только рентгенологические изменения) – решение вопроса о приостановке иммунотерапии, консультацию пульмонолога/инфекциониста с динамическим наблюдением и возобновлением терапии ниволумабом при улучшении состояния;

2-й степени (невыраженные симптомы, ухудшение состояния) – приостановку иммунотерапии с назначением преднизолона 1–2 мг/кг/сут, консультацию пульмонолога/инфекциониста, бронхоскопию/биопсию легкого, динамическое наблюдение с оценкой состояния каждые один – три дня, постепенное уменьшение дозы ГКС, возобновление терапии ниволумабом, антибиотикопрофилактику;

3–4-й степени (выраженные симптомы, появление гипоксии, жизнеугрожающие состояния, госпитализация) – отмену иммунотерапии с ежедневным мониторингом, консультацию пульмонолога/инфекциониста, назначение преднизолона 1–2 мг/кг/сут, антибиотикопрофилактику, бронхоскопию/биопсию легких, динамическое наблюдение, при улучшении постепенное снижение дозы ГКС в течение месяца, при ухудшении – иммуносупрессивную терапию.

Как известно, ипилимумаб и ниволумаб блокируют два важнейших иммунорегуляторных пути, ингибирующих активность Т-лимфоцитов. Путь CTLA-4 блокирует ипилимумаб, путь PD-1 – ниволумаб. Это объясняет некоторые отличия в отношении аутоиммунной токсичности препаратов, которая у ниволумаба в два-три раза ниже, чем у ипилимумаба⁶.

Наряду с более высокой эффективностью и длительностью противоопухолевого ответа одновременное назначение комбинации «ниволумаб + ипилимумаб» способствует более резкому повышению токсичности 3–4-й степени, чем последовательное назначение препаратов (53 против 18%). Впрочем, это вполне ожидаемо. Прекращение лечения вследствие токсичности выражается вполне приемлемыми цифрами: 29% – при комбинации препаратов, 5% – при монотерапии ниволумабом, 13% – при монотерапии ипилимумабом. Важно, что у 65,7% пациентов, прервавших терапию комбинацией «ниволумаб + ипилимумаб» из-за НЯ, сохранялся противоопухолевый ответ.

Завершая выступление, А.И. Семенова сформулировала следующие выводы.

Современная иммунотерапия ингибиторами CTLA-4 и PD-1/PD-L1 наряду с высокой эффективностью характеризуется особым спектром НЯ.

Большинство НЯ ингибиторов CTLA-4 и PD-1/PD-L1 обусловлены механизмом их действия и являются иммуноопосредованными.

Профиль безопасности современных ингибиторов CTLA-4 и PD-1/PD-L1 достаточно изучен, но требует тщательного мониторирования и проведения своевременных лечебно-профилактических мер.

Результаты клинических исследований в области иммуноонкологии и реальная клиническая практика разрушают сложившееся представление об иммунотерапии как о малоэффективном методе лечения. Инновационные препараты, блокирующие вызываемую опухолью иммуносупрессию, – ипилимумаб и ниволумаб позволяют достигать быстрого и длительного противоопухолевого ответа со стороны большого числа пациентов с метастатической меланомой.

Терапия ипилимумабом и ниволумабом удовлетворительно переносится большинством больных и обладает значимой клинической эффективностью.

Внедрение ипилимумаба и ниволумаба в клиническую практику существенно расширяет возможности терапии распространенной либо метастатической меланомы кожи, увеличивая частоту объективных ответов, а также общую выживаемость пациентов при сохранении качества жизни.