Ингаляционные глюкокортикостероиды с минимальными побочными эффектами и максимальным противовоспалительным действием – залог успеха терапии бронхиальной астмы на современном этапе

Рис. 1. Дизайн исследования комплаентности пациентов при использовании мометазона фуроата в виде порошкового ингалятора (МФ-ПИ) один раз в сутки и два раза в сутки

Рис. 2. Средняя комплаентность пациентов при использовании мометазона фуроата в виде порошкового ингалятора (МФ-ПИ) один раз в сутки и два раза в сутки

Термины «персонализированная медицина» и «персонализированный подход к лечению» пациентов с различными заболеваниями прочно закрепились в медицинской литературе последних нескольких лет. Развитие данного направления в диагностике и лечении предполагает, вне зависимости от нозологии, разработку индивидуальных схем терапии, подбор терапевтических алгоритмов с учетом особенностей течения заболевания у конкретного пациента. Схематично принцип персонализированного подхода к лечению можно представить следующим образом: «пациент – проблема – решение». Современный взгляд на ведение пациентов с бронхиальной астмой не является исключением.

Результаты недавних исследований бронхиальной астмы (БА) фокусируются на патофизиологической гетерогенности и клинической многоликости различных форм данного заболевания. Особое место в этой области занимает новое направление – клиническое фенотипирование БА и связанные с ним варианты эндотипирования [1, 2]. Ведущий эксперт по проблеме фенотипирования БА S.E. Wenzel в своих работах дает определение клинического фенотипа БА, который выделяется на основании клинических и анамнестических характеристик, позволяющих распределить пациентов по группам (фенотипировать) с учетом общих, статистически усредненных функциональных показателей и триггерных факторов [3]. Применение принципа фенотипирования в клинической практике позволяет обеспечить индивидуальный подход к ведению пациентов на этапах динамического наблюдения, выбора терапии и прогнозирования возможного противовоспалительного ответа [4]. С точки зрения успешности терапии важно также учитывать психологический фенотип пациента, особенно при назначении ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС).

Согласно международным и отечественным экспертным документам по лечению БА, у больных БА с персистирующими симптомами вне зависимости от степени тяжести заболевания препаратами выбора являются именно ИГКС. На данный момент ИГКС являются наиболее эффективными средствами из всех существующих препаратов для поддерживающей терапии БА (уровень доказательности А), при этом ИГКС в низких и средних дозах редко вызывают побочные эффекты и обладают хорошим соотношением «риск/польза» (уровень доказательности А) (GINA, 2011 – Global Initiative for Asthma; Глобальная инициатива по борьбе с астмой). В качестве терапии “step-up” монопрепараты ИГКС применяют в случае утраты контроля БА на фоне ранее назначенной базисной терапии, не содержащей ИГКС, или у пациентов, не получавших ранее базисной терапии. В качестве “step-down” терапии монопрепараты ИГКС назначают в случае достижения контроля БА на комбинированной терапии. При среднетяжелой и тяжелой БА (начиная с III ступени терапии согласно рекомендациям GINA) рационально начинать лечение с фиксированных комбинаций ИГКС и длительно действующих бета-2-агонистов (ДДБА), с последующим «шагом вниз» к монотерапии ИГКС. Монотерапия средними и высокими дозами ИГКС может назначаться больным со среднетяжелым течением БА (III ступень терапии согласно рекомендациям GINA) при нежелательных явлениях, связанных с приемом ДДБА, в том числе при постоянных и транзиторных нарушениях сердечного ритма, внутрисердечной проводимости. Подобные ограничения чаще актуальны у пожилых пациентов и подростков.

За 40-летнюю историю применения в клинической практике препараты ИГКС прошли несколько эволюционных этапов:

• увеличение местной противовоспалительной активности;
• повышение аффинности и селективности к рецепторам (определяет эффективность препарата);
• модификация формы доставки, что совершенствует способ дозирования и повышает приверженность пациентов лечению;
• уменьшение биодоступности, а соответственно, и снижение вероятности системных побочных эффектов;
• создание комбинированных форм.

В целом на примере трансформации ИГКС можно проследить основные вехи прогресса в лечении БА. Несмотря на то что количество пациентов с контролируемой БА возрастает, а арсенал высокоэффективных лекарственных средств (включая высокотехнологичные разработки прицельно действующих молекулярных таргетных препаратов) пополняется, некоторые проблемы остаются нерешенными [5]. Например, все еще высока доля пациентов, у которых не удается достичь контроля заболевания из-за низкого ответа на терапию ИГКС или его отсутствия. В большинстве клинических случаев недостижение адекватного контроля заболевания обусловлено низким уровнем приверженности пациентов лечению, то есть наблюдается отсутствие сотрудничества и должного выполнения предписаний и рекомендаций врача. Одни пациенты склонны к самолечению, другие под влиянием предрассудков страдают стероидофобией и уменьшают дозы и кратность употребления ИГКС. Между тем, будучи хроническим заболеванием, БА предполагает длительное и непрерывное получение противовоспалительной терапии.

В связи с вышесказанным приведем пример одного из новых представителей класса ИГКС – препарата Асманекс^® Твистхейлер^® (мометазона фуроат, выпускаемый в виде порошкового ингалятора) [6]. Мометазона фуроат – хорошо знакомый врачам топический глюкокортикостероид, который широко используется в терапии аллергического ринита, полипоза носа и риносинуситов (препарат Назонекс^®), а также стероидочувствительных заболеваний кожи (препараты Элоком^®, Элоком-С^®, Тридерм^®). Мометазона фуроат для ингаляционного применения оказывает местное противовоспалительное действие. Механизм противоаллергического и противовоспалительного действия мометазона фуроата обусловлен его способностью ингибировать высвобождение медиаторов воспаления. In vitro мометазона фуроат существенно ингибирует высвобождение лейкотриенов из лейкоцитов. В культурах клеток мометазона фуроат продемонстрировал значительное ингибирование синтеза и высвобождения интерлейкинов (ИЛ) 1, 5 и 6, а также фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа); он также чрезвычайно мощно ингибирует продукцию Тh₂-цитокинов, ИЛ-4 и ИЛ-5 из CD4+-Т-клеток человека. У мометазона фуроата сродство и способность к связыванию с глюкокортикоидными рецепторами человека в 16 раз выше, чем у дексаметазона, в 7 раз выше, чем у триамцинолона ацетонида, в 5 раз выше, чем у будесонида, и в 1,5 раза выше, чем у флутиказона.

Применение препарата Асманекс^® Твистхейлер^® в дозах от 100 до 800 мкг в сутки улучшает функцию внешнего дыхания (по показателям пиковой скорости выдоха (ПСВ) и объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1)), приводит к более полному контролю симптомов БА и снижает потребность в применении ингаляционных бета-2-адреномиметиков. У некоторых пациентов улучшение функции дыхания наблюдается уже через 24 часа после начала терапии, однако максимальный эффект обычно достигается не ранее чем через 1–2 недели. Улучшение функции дыхания сохраняется на протяжении всего периода лечения.

Возвращаясь к теме приверженности пациентов лечению, обратим внимание на форму выпуска и способ применения препарата Асманекс^® Твистхейлер^®, который представляет собой порошковый ингалятор, содержащий 60 доз мометазона фуроата. Устройство имеет счетчик доз, что позволяет больному и врачу контролировать прием препарата. Загрузка новой дозы препарата для следующей ингаляции происходит в момент закрытия крышки ингалятора. При этом раздается щелчок, и дисплей счетчика показывает изменение количества доз. К достоинствам Твистхейлера относится простота его использования – пациенту необходимо выполнить всего 3 действия: снять крышку ингалятора – сделать вдох – закрыть крышку до щелчка. Благодаря этому обучение пациентов технике ингаляции не занимает много времени.

Остановимся на еще одном важном аспекте, связанном с проблемой приверженности лечению. Большинство препаратов ИГКС рекомендованы к использованию два раза в сутки. Асманекс^® Твистхейлер^® может назначаться 1 раз в сутки. Ниже приведены результаты исследований, доказывающие эффективность однократного применения Асманекса Твистхейлера 400 мкг, что коррелирует с улучшением уровня приверженности пациентов лечению (комплаентности). В многоцентровом рандомизированном открытом клиническом исследовании продолжительностью 12 недель у пациентов старше 12 лет, страдающих БА средней и тяжелой степени тяжести, сравнивались режимы применения Асманекса 400 мкг один раз в сутки и 200 мкг два раза в сутки (рис. 1) [7]. Обследование пациентов проводилось исходно (в момент включения в исследование, до начала терапии мометазона фуроатом), а также на 4, 8 и 12-й неделе. Комплаентность рассчитывалась как число использованных доз (определялось по показателям счетчика в устройстве), умноженное на 100 и поделенное на число назначенных доз. Более высокая комплаентность наблюдалась при использовании препарата один раз в сутки вечером (p < 0,001). Однократный прием также позволял эффективно купировать дневные и ночные симптомы БА. Следовательно, Асманекс 400 мкг 1 раз в сутки вечером может служить эффективной альтернативой приема ИГКС 2 раза в сутки (рис. 2) [7]. Подчеркнем: это особенно важно у пациентов молодого и среднего возраста в связи с их высокой социальной активностью. Таким образом, создание препаратов с применением один раз в день способствует более высокой приверженности пациентов лечению и позиционируется как один из основных путей повышения эффективности терапии астмы.

Не менее важной задачей клиницистов является эндотипирование БА. Это необходимо для того, чтобы противовоспалительное лечение, а также инновационные виды терапии БА назначались только тем пациентам, у которых положительный клинический ответ на определенный вид терапии наиболее вероятен. Дело в том, что воспалительный процесс, лежащий в основе БА, так же многолик, как и клиническая картина заболевания. Наиболее изученным эндотипом БА является эозинофильный, в мокроте у таких пациентов определяется более 1–2,75% эозинофилов. Данный подтип воспалительного процесса связан с эозинофильной клеточной инфильтрацией, активацией этих клеток в очаге воспаления и выбросом агрессивных медиаторов, которые и служат биологическими маркерами так называемого эозинофильного воспаления. Доминирование данного типа воспаления при БА предполагает положительный ответ на терапию ИГКС [8]. Эозинофильный эндотип в большинстве случаев ассоциируется с клиническим фенотипом аллергической БА легкой и среднетяжелой формы. Перед практическим врачом часто встает вопрос правильного подбора базисной терапии этой группе пациентов. Хотя доля таких пациентов среди больных БА довольно большая, к сожалению, именно пациенты с неосложненным течением атопической БА часто ускользают от внимания врачей – им своевременно не назначается адекватная базисная терапия, что зачастую приводит к печальным последствиям [9]. Очень важно, чтобы клиницист понимал: даже бессимптомное течение заболевания не исключает «молчаливой» активности воспалительного процесса. Иными словами, активность воспаления может не коррелировать с клиническими проявлениями и в любой момент проявиться очень тяжелыми симптомами. Пренебрежение этой особенностью эозинофильного воспаления при БА влечет за собой ряд ошибок в лечебной тактике пациентов с БА, таких как преждевременный пересмотр терапии и бездействие при необходимости ее назначения. В ходе многочисленных исследований продемонстрировано, что морфологические признаки воспаления сохраняются, даже если больные находятся в состоянии стойкой ремиссии [10]. В подобных ситуациях и рекомендуется назначение низкодозового ингалятора ИГКС с минимальными побочными эффектами, но обладающего максимальным противовоспалительным эффектом (например, Асманекс^® Твистхейлер^®). На наш взгляд, было бы рационально дополнять оценку ответа на терапию оценкой статуса воспаления. Полагаем, что такой подход – это будущее терапии астмы.

В заключение выделим основные факторы, являющиеся на современном этапе развития медицины залогом успешного лечения БА:

• повышение приверженности пациентов терапии благодаря внедрению в клиническую практику ИГКС с несложной техникой ингаляции со счетчиком доз, в особенности применяемых один раз в день;
• выделение клинических фенотипов БА с разным ответом на терапию;
• выявление биомаркеров и фармако-генетических параметров, позволяющих прогнозировать ответ на терапию.