Ингибиторы АПФ в терапии больных сахарным диабетом

Общие системные и метаболические факторы, влияющие на развитие СД, АГ, сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний почек

Таблица 1. Методы терапии артериальной гипертензии у пациентов с СД

Таблица 2. Целевые уровни артериального давления, мм рт. ст.

Сахарный диабет (СД) и ассоциированные с ним заболевания остаются одной из важнейших проблем здравоохранения, что прежде всего связано с постоянно увеличивающимся, опережающим все прогнозы темпом роста числа больных. Так, по данным экспертов Международной федерации диабета (International Diabetes Federation – IDF), каждый 11-й житель Земли страдает СД, что составляет 425 млн человек. К 2045 г. количество пациентов может увеличиться до 629 млн [1]. Приводятся данные о 9 млн взрослых больных СД в Российской Федерации (IDF, 2017). Однако реальная распространенность патологии может быть значительно выше. Так, по оценкам экспертов, более чем у 4,5 млн человек СД не диагностирован [1].

Для решения указанной проблемы требуются значительные социальные, интеллектуальные и экономические ресурсы. Так, финансовые расходы здравоохранения на оказание помощи больным СД в 2017 г. превысили 650 млрд долл. США, 20 из них – расходы Российской Федерации [1].

Как было отмечено ранее, при СД поражаются разные системы и органы. Однако основной причиной смерти пациентов с СД являются сердечно-сосудистые заболевания – 65–80% случаев [2–5]. Причиной тому служит комбинация сразу нескольких заболеваний и состояний, таких как ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия (АГ), альбуминурия/хроническая болезнь почек (ХБП), дислипидемия, ожирение.

При СД одной из наиболее часто встречающихся и значимых нозологий в отношении риска развития сердечно-сосудистых заболеваний признана артериальная гипертензия [6, 7]. Так, в масштабном проспективном исследовании [8] по оценке факторов сердечно-сосудистого риска установлено, что самая высокая частота развития сердечно-сосудистых заболеваний была у пациентов с СД и артериальной гипертензией. Необходимо отметить, что в исследование было включено 1211 (11,0%) пациентов с СД и артериальной гипертензией, 628 (5,7%) – только с СД, 4,022 (36,4%) – только с АГ, 5189 (47,2%) лиц без указанных патологий. Группы не различались по уровню общего холестерина. Процент курящих оказался самым высоким в группе без диабета и артериальной гипертензии. Пациенты с СД и/или АГ, как правило, были старше, страдали ожирением и сердечно-сосудистыми заболеваниями. В группе диабета и артериальной гипертензии зафиксированы самые высокие уровни систолического артериального давления, средние уровни глюкозы в крови натощак и высокая распространенность сердечно-сосудистых заболеваний. За период наблюдения (в среднем – 11,7 года) зарегистрировано 2758 случаев развития сердечно-сосудистых заболеваний и событий, из них 1672 – ишемической болезни сердца, 558 – инсульта, 1375 – сердечной недостаточности.

Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых с СД в два – четыре раза выше, чем у лиц без диабета [6].

Аналогичным образом риск развития сердечно-сосудистых заболеваний соотносится с повышением систолического артериального давления на 20 мм рт. ст. [9].

Сердечно-сосудистые заболевания признаны одним из наиболее значимых осложнений ХБП [10–13].

Установлено, что в отсутствие диабета артериальная гипертензия чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Однако после 64 лет показатели заболеваемости в этих группах сравниваются [14]. В то же время среди женщин с нарушенной толерантностью к глюкозе и СД распространенность АГ выше, чем среди мужчин с такими же нарушениями [15]. У женщин с СД также более высокий относительный риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний [16].

Общие механизмы нарушения регуляторных систем при СД, АГ и ХБП

Сахарный диабет и артериальная гипертензия имеют общие патофизиологические механизмы. Речь, в частности, идет о неадекватной активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), окислительном стрессе, вызванном усиленной продукцией активных форм кислорода (ROS), воспалении, нарушении опосредованной инсулином вазодилатации, активации симпатической нервной системы (СНС) и нарушении экскреции натрия [17, 18].

Ожирение в целом и висцеральное в частности являются ключевыми факторами развития как СД, так и АГ [18]. Вследствие хронического воспаления и окислительного стресса в жировой ткани увеличивается продукция ангиотензиногена и ангиотензина II, что приводит к активации РАСС [19, 20]. Кроме того, избыточная экспрессия ангиотензиногена в белой жировой ткани обусловливает повышение артериального давления [19]. Следовательно, ангиотензиноген и ангиотензин II оказывают как локальное, так и системное влияние на регуляцию артериального давления [19, 20]. Эффекты ангиотензина II реализуются через активацию рецептора 1-го типа [21]. Активация рецептора 1-го типа ангиотензина II вне ткани надпочечников связана с целым рядом внутри­клеточных изменений, включая усиление продукции ROS, снижение метаболической активности инсулина, а также пролиферативные и воспалительные сосудистые реакции, приводящие к эндотелиальной дисфункции, инсулинорезистентности и артериальной гипертензии [21]. Таким образом, активация РААС играет значительную роль в патогенезе СД и АГ.

Ключевыми событиями в развитии артериальной гипертензии также являются повышение продукции альдостерона и усиление передачи сигналов через рецепторы минералокортикоидов [22]. Посредством активации последних кортикостероиды могут способствовать развитию сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД [18]. Известно, что жировая ткань продуцирует жирорастворимый фактор, который стимулирует выработку альдостерона надпочечниками [23, 24]. Комплемент C1q фактор некроза опухоли (TNF)-связанный белок 1 – адипокин, который усиливает продукцию альдостерона при ожирении и инсулинорезистентности [25]. Активация рецепторов минералокортикоидов альдостероном в почечных дистальных канальцах и собирающих протоках обусловливает задержку натрия (Na), что приводит к увеличению объема плазмы и повышению артериального давления. Через активацию рецепторов минералокортикоидов альдостерон также изменяет окислительно-восстановительные процессы в клетках и эндотелиальную вазодилатацию [22, 24]. Таким образом, жировая ткань способствует системному повышению артериального давления за счет локального производства компонентов РААС.

В развитии СД и АГ важную роль также играет резистентность к инсулину. Об этом свидетельствует тот факт, что инсулинорезистентность выявляется примерно у 50% пациентов с артериальной гипертензией [18, 26, 27]. Связывание инсулина с его рецептором приводит к активации не только транспорта глюкозы в чувствительных к инсулину тканях, но и эндотелиальной синтазы оксида азота (NO), что вызывает продукцию NO. Как следствие, возникает эндотелий-зависимая вазодилатация [28, 29]. Инсулин также влияет на тонус сосудов, опосредуемый митоген-активируемой протеинкиназой (MAPK) [28, 30]. Активируя MAPK-зависимые сигнальные пути, инсулин стимулирует секрецию вазоконстрикторных медиаторов, в частности эндотелина 1 [31, 32], а также экспрессию ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI-1), молекулы адгезии сосудистых клеток 1 [33]. При нормальной чувствительности к инсулину баланс между вазоконстрикторными и вазодилатирующими действиями благоприятствует вазодилатации. В случае инсулинорезистентности равновесие смещается в сторону вазоконстрикторных механизмов [17, 18, 34].

Гиперинсулинемия и инсулинорезистентность приводят к нарушению сосудистой функции, жесткости сосудов, гипертрофии, фиброзу и ремоделированию [35]. Гиперинсулинемия также усиливает симпатический тонус сосудов через вентромедиальные ядра гипоталамуса [36, 37].

Кроме того, лептин – адипокин, вырабатываемый жировой тканью у лиц с ожирением, увеличивает активацию симпатической нервной системы. Возможно, это достигается за счет активации его рецептора в центральной нервной системе [38]. По всей вероятности, этот механизм опосредуется также через нефрогенную индукцию артериальной гипертензии, связанной с ожирением и инсулинорезистентностью [18].

Важно отметить, что инсулин усиливает реабсорбцию натрия, что приводит к снижению экскреции последнего [39]. Задержка натрия, вызванная гиперинсулинемией, потенциально может способствовать возникновению артериальной гипертензии. В экспериментальном исследовании установлено, что снижение активности инсулина приводит к нарушению натрийуретического ответа и артериальной гипертензии, вероятно, вследствие снижения продукции NO [40]. Наряду со снижением экспрессии Na ухудшается экскреция мочевой кислоты. Это способствует развитию гиперурикемии, которая часто наблюдается у пациентов с артериальной гипертензией [41]. Взаимосвязь механизмов патогенеза сахарного диабета, артериальной гипертензии, сердечно-сосудистых заболеваний и хронической болезни почек представлена на рисунке [18].

В то же время СД и АГ являются факторами риска развития ХБП [42–44]. Так, 40% случаев терминальной стадии почечной недостаточности приходится на больных диабетом. Около 30% случаев терминальной стадии почечной недостаточности обусловлены артериальной гипертензией [45]. Вклад диабета и артериальной гипертензии в развитие патологии почек отмечен в клинических рекомендациях по скринингу хронической болезни почек [46–48]. Сахарный диабет 2 типа является основной причиной развития терминальной стадии почечной недостаточности в Нидерландах [49], Германии [50], а также в Соединенных Штатах [51]. Диабетическая нефропатия, первоначально проявляющаяся микро- и макроальбуминурией, приводит к постепенному снижению функции почек. Данная патология может прогрессировать до терминальной стадии почечной недостаточности, которая обусловливает необходимость проведения диализа или трансплантации почки [52]. Например, в Нидерландах за последние 15 лет применение заместительной почечной терапии возросло в два раза [53]. За последние пять лет доля пациентов, которым была пересажена почка, увеличилась до 57% [53].

Антигипертензивная терапия при СД 

Рациональную комплексную терапию для пациентов с СД и сопутствующими заболеваниями возможно разработать только зная о взаимосвязи указанных нозологий. Например, результат лечения ишемической болезни сердца зависит от эффективности сахароснижающей и антигипертензивной терапии. Артериальная гипертензия определяет прогноз нефропатии и хронической болезни почек, которые в свою очередь влияют на риск развития ишемической болезни сердца.

Для коррекции артериального давления у пациентов с умеренной артериальной гипертензией и нормальной функцией почек может быть достаточно модифицировать образ жизни [54–56]. Однако большинству больных требуется дополнительное медикаментозное лечение.

Современные отечественные рекомендации по коррекции артериальной гипертензии и целевые уровни артериального давления представлены в табл. 1 и 2 [57].

Установлено, что широкий спектр препаратов, снижающих артериальное давление, оказывают протективный эффект в отношении риска развития сердечно-сосудистых событий. К таким препаратам относятся ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), β-блокаторы, диуретики и блокаторы кальциевых каналов.

Учитывая вышеизложенное, предпочтение при выборе антигипертензивной терапии следует отдавать тем препаратам, которые оказывают не только патогенетическое, но и протективное действие в отношении сердечно-сосудистой системы, а также почек. Этим требованиям в большей степени отвечают блокаторы РААС, в частности иАПФ и БРА. К преимуществам данных препаратов также следует отнести потенциальную возможность влиять на инсулинорезистентность, воспаление, окислительный стресс и эндотелиальную функцию [58, 59].

Сравнение эффектов иАПФ и БРА

Если БРА блокируют рецепторы ангиотензина II, ингибиторы конвертирующего фермента ангиотензина II снижают его активность. Уменьшение активности конвертирующего фермента ангиотензина II приводит к вазодилатации и, как следствие, снижению артериального давления, а также улучшению микроциркуляции в органах и тканях [60, 61]. В исследовании HOPE сравнивали влияние иАПФ рамиприла и плацебо на сердечно-сосудистые осложнения. Средний период наблюдения – 4,5 года. Рамиприл снижал риск инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смерти на 25% [62]. При субанализе результатов исследования MICRO-HOPE в подгруппе пациентов с диабетом (n = 3577) отмечен аналогичный положительный эффект иАПФ на показатели сердечно-сосудистой и общей смертности [63].

В исследовании LIFE, включавшем 1195 пациентов с СД 2 типа, продемонстрировано значительное снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов, получавших лозартан, по сравнению с принимавшими β-блокатор атенолол. Относительный риск таковых снизился на 24%. При этом на фоне проводившегося лечения снижение артериального давления в обеих группах было сопоставимым [64].

Справедливости ради следует отметить, что в отдельных проспективных исследованиях, оценивавших долгосрочный прогноз терапии в отношении сердечно-сосудистого риска, установлено, что заболеваемость и смертность у пациентов, принимавших БРА (кандесартан в исследовании CASE-J и валсартан в исследовании VALUE), не отличались от таковых у получавших длительно действующий блокатор кальциевых каналов амлодипин. В то же время на фоне лечения БРА значительно снизилась частота возникновения СД [65, 66].

Протективный эффект в отношении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности телмисартана (БРА) и рамиприла (иАПФ) продемонстрирован в исследовании с участием 6391 пациента с СД [67]. Однако комбинированная терапия иАПФ и БРА ассоциировалась с большей частотой побочных эффектов, таких как артериальная гипотензия, обмороки и гиперкалиемия. Так, относительный риск гипотензии в этой группе составил 2,75 (р < 0,001). Количество пациентов, у которых уровень калия повышался более чем на 5,5 ммоль/л, достигло 480 (p < 0,001), в то время как в группе рамиприла и телмисартана таковых насчитывалось 283 и 287 соответственно. Кроме того, в группе «рамиприл + телмисартан» значительно увеличился относительный риск нарушения функции почек – 1,33 (р < 0,001). Поэтому авторы исследования сделали вывод о нецелесообразности комбинированного назначения БРА и иАПФ.

Ингибиторы РААС также оказывают защитное воздействие на почки. Согласно результатам исследований BENEDICT и ROADMAP, в которых оценивался эффект терапии иАПФ и БРА соответственно, у пациентов с СД, АГ и нормоальбуминурией (< 30 мг/сут) блокада РААС препятствовала развитию микроальбуминурии (30–300 мг/сут) [68, 69]. Необходимо отметить, что данный эффект БРА не был подтвержден у больных СД с ретинопатией и нормотензивных больных СД [70].

Ингибиторы АПФ замедляют прогрессирование диабетической нефропатии [71, 72]. Аналогичное воздействие оказывают БРА [73]. Однако БРА в отличие от иАПФ не повышают уровень брадикинина и, следовательно, реже вызывают сухой кашель [74].

Сравнительный анализ разных методов блокады РААС свидетельствует, что иАПФ и БРА одинаково влияют на основные сердечно-сосудистые и почечные исходы у пациентов с сахарным диабетом [75]. В частности, не было отмечено существенных различий между иАПФ и БРА в отношении показателей смертности от всех причин, сердечно-сосудистой смертности, инфаркта миокарда, инсульта, частоты стенокардии, госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, терминальной стадии почечной недостаточности или повышения уровня креатинина в сыворотке крови.

Необходимо отметить, что профилактика терминальной стадии почечной недостаточности важна не только с медицинской, но и с экономической точки зрения. Например, на лечение ХБП в европейских странах в среднем тратится от 1 до 2% национального бюджета, терминальной стадии почечной недостаточности в Нидерландах – 42 000 евро на одного пациента в год [76–79].

В этой связи немаловажно, что терапия БРА более дорогостоящая, чем иАПФ.

Согласно большинству национальных и международных руководств, больным СД терапию иАПФ следует назначать при выявлении микро- или альбуминурии [80–82]. Однако в реальной клинической практике эти рекомендации не выполняются даже в странах с высокими бюджетами здравоохранения [83].

Исходя из моделей экономической эффективности [84–86], наилучший результат можно получить при назначении иАПФ сразу после выявления СД.

Фозиноприл

Одним из наиболее хорошо изученных иАПФ является фозиноприл.

В исследовании TRAIN (n = 290) сравнили эффект фозиноприла и плацебо у 290 пациентов с артериальной гипертензией. В среднем исходные значения артериального давления составляли 137,4/80,8 мм рт. ст. Большинство (89,8%) участников получали фозиноприл в максимальной дозе – 40 мг [87]. Прием препарата по сравнению с применением плацебо способствовал снижению как систолического (128,5 против 133,4 мм рт. ст. (p < 0,001)), так и диастолического (77,6 против 80,6 мм рт. ст. (р < 0,001)) артериального давления. Кроме того, в группе фозиноприла были зарегистрированы более низкие уровни ангиотензина II – 11,10 против 12,50 пг/мл соответственно (р < 0,001) [87].

Терапия фозиноприлом также ассоциируется с положительной динамикой маркера активации коагуляции D-димера. Так, у большинства получавших фозиноприл в максимальной дозе выявлено статистически значимое повышение (около 10%) концентрации D-димера. Высокие уровни D-димера у больных атеросклерозом свидетельствуют об активации фибринолиза [88–90]. Ингибирование АПФ запускает профибринолитический механизм, вследствие которого восстанавливается баланс между фибринолизом и коагуляцией, возможно, за счет повышения уровня брадикинина [91]. Таким образом, повышенные уровни D-димера могут свидетельствовать о деградации ранее существовавшего фибрина [88]. У пациентов с атеросклерозом периферических сосудов к значительному увеличению уровня D-димера также могут приводить субмаксимальные физические нагрузки [88].

Под действием иАПФ в сыворотке крови увеличивается концентрация инсулиноподобного фактора роста (IGF) 1 [92] и белка, связывающего IGF (IGFBP-3) [93]. Установлено, что инфузия ангиотензина II способна снижать циркулирующие концентрации IGF-1 независимо от изменений артериального давления [94]. Сам по себе IGF-1 обладает вазопротективным эффектом, а его снижение может быть связано с началом и прогрессированием атеросклероза [95, 96]. У пожилых пациентов уровень IGF-1 обратно пропорционален атерогенности липидного профиля [95] и степени стабильности артериальных бляшек [96].

IGF-1 преимущественно синтезируется печенью в ответ на гормон роста. В кровотоке от 90 до 95% IGF-1 связывается со специфическими высокоаффинными белками, при этом наиболее активным в сыворотке крови является IGFBP-3. Он не только модулирует биологическую активность IGF-1, но и вызывает дополнительные, IGF-независимые эффекты, например ингибирует рост клеток [97] и индуцирует апоптоз [98]. Согласно результатам проспективных исследований, повышение концентрации IGF-1 связано с уменьшением риска развития ишемической болезни сердца [99]. Обратная зависимость также наблюдается между сывороточными концентрациями IGF-1 и IGFBP-3 и риском развития ишемического инсульта [100]. Влияние иАПФ на IGF-1 было подтверждено в ряде клинических исследований [101, 102]. В частности, прием фозиноприла в течение шести месяцев пожилыми пациентами с высоким сердечно-сосудистым риском привел к значительному увеличению сывороточных концентраций IGF-1 и IGFBP-3 [103]. Возможно, это является одним из механизмов кардиопротективного воздействия иАПФ.

Были выявлены и другие возможные механизмы влияния фозиноприла на состояние эндотелия. Так, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) стимулирует пролиферацию васкулярных эндотелиальных клеток и участвует в ангиогенезе. Еще одним маркером эндотелиальной дисфункции является чемерин. Этот адипокин стимулирует скорость и интенсивность ангиогенеза эндотелиальных клеток. Его уровень коррелирует с показателями инсулинорезистентности. У больных СД обнаружена повышенная экспрессия чемерина и VEGF как в сыворотке крови, так и в почечной ткани [104, 105]. Более того, выявлена положительная корреляция чемерина и VEGF со степенью альбуминурии. Это свидетельствует о важной роли чемерина и VEGF в патогенезе диабетической нефропатии. На фоне терапии фозиноприлом концентрация этих двух белков достоверно снижалась как в сыворотке крови, так и в почечной ткани, что может объяснять один из механизмов его нефропротективного действия [106]. При этом указанные механизмы нефропротекции не связаны с влиянием иАПФ на гликемию и инсулинорезистентность [107]. Положительное воздействие иАПФ на инсулинорезистентность у пациентов с АГ без СД было более выражено, чем у БРА, при сопоставимости двух препаратов в отношении эффективности контроля артериального давления [108].

Еще один из механизмов влияния фозиноприла (при добавлении к гидрохлортиазиду) на эндотелиальную функцию и провоспалительные цитокины был выявлен у больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением. Так, в группе комбинированной антигипертензивной терапии в отличие от группы контроля наблюдалось значительное снижение активности i-NOS, снижение TNF-α I типа и его растворимого рецептора (sTNF-αRI), а также 8-изопростана (маркера окислительного стресса). На основании полученных результатов был сделан вывод, что такая терапия позволяет улучшить функции эндотелия, уменьшить воспаление и окислительный стресс [109].

Как было отмечено выше, реализация нефропротективного эффекта иАПФ, в частности фозиноприла, происходит независимо от уровня артериального давления, даже у нормотензивных пациентов. В последнем случае суточные дозы препарата должны составлять 10–20 мг [110].

Заключение

Нарушение регуляторных систем при СД, АГ и ХБП обусловлено общими механизмами, важнейшим из которых является неадекватное функционирование (активация) РААС. Назначение иАПФ снижает негативное влияние активированной РААС на органы и ткани, включая сердце, сосуды и почки. Благодаря этому достигается кардио- и нефропротективный эффект. Одним из эффективных иАПФ признан фозиноприл. Помимо гипотензивного эффекта он оказывает метаболические эффекты, которые обусловливают снижение инсулинорезистентности, уменьшение гликемии и воспаления.

Назначение фозиноприла при выявлении СД является клинически и фармакоэкономически обоснованным.