Золотой стандарт в терапии возрастного андрогенного дефицита

Проблема «старения» об­щества диктует необходимость продления активной жизни человека, что позволит снизить все возрастающие затраты на содержание и лечение нетрудоспособных пожилых людей. Причем речь идет не столько о продлении жизни в целом, сколько о повышении ее качества. Угасание жизненных функций мужчины обусловлено снижением уровня мужского полового гормона – тестостерона. Его синтез клетками Лейдига в яичках начинается еще в эмбриональный период, достигая к 30 годам 6 мг в сутки. 90-95% тестостерона в организме производят яички, 5% – надпочечники. Мужчина начинает стареть гораздо раньше женщины. Начиная с 30-35 летнего возраста уровень тестостерона в крови мужчины ежегодно снижается на 1-3%. К 40-49 годам около 8% мужчин имеют недостаточность тестостерона. По данным исследований, андрогенным дефицитом страдают около 30% мужчин в возрасте от 60 лет и 80% мужчин старше 80 лет. В развитых регионах мира доля населения в возрасте 60 лет и старше в настоящее время составляет примерно 20%, а к 2050 году она будет составлять 33%.

Андрогенный дефицит – синдромокомплекс, обусловленный относительным или абсолютным недостатком либо количества, либо действия свободного тестостерона, проявляющийся нарушением репродуктивной и копулятивной функций, липидного и углеводного обменов, костного метаболизма, а также психосоматического и социального поведения.

J. Coleman (2004) пишет: «Уровень синтеза тестостерона снижается, голова лысеет, сексуальность уменьшается, постоянное напряжение не прекращается; дети уходят, карьерные горизонты все сужаются, друзья переживают первые сердечные приступы, возможности не используются, женщины не ложатся в постель, потенциал не раскрывается полностью, а будущее находится в постоянной конфронтации с нравственными принципами».

Ниже приведена краткая характеристика нарушений основных систем органов при андрогенодефиците. Выраженность соответствующих симптомов очень индивидуальна, что приводит к резкому полиморфизму андрогенодефицита. Так, мочеполовые расстройства проявляются эректильной дисфункцией, дисоргазмией, снижением фертильности эякулята, поллакиурией (вне связи с доброкачественной гиперплазией предстательной железы). Вегето-сосудистые расстройства манифестируют внезапной гиперемией лица, шеи, верхней части туловища, которые сопровождаются чувством жара («приливы») и колебаниями уровня артериального давления, а в ряде случаев к ним присоединяются кардиалгии, головокружение, чувство нехватки воздуха. Психоэмоциональные расстройства, наблюдающиеся у больных с андрогенодефицитом, встречаются в форме снижения либидо, повышенной раздражительности, быстрой утомляемости, ослабления памяти и внимания, бессонницей и депрессивными состояниями. Соматические расстройства отмечаются в форме уменьшения количества мышечной массы и силы, снижения плотности костной ткани, гинекомастии, появления или нарастания выраженности висцерального ожирения, уменьшения количества андрогенозависимых волос, истончения и атрофии кожи. Наиболее значимые лабораторные изменения при андрогенодефиците включают снижение уровня общего и биодоступного тестостерона, повышение уровней эстрадиола и глобулина, связывающего половые гормоны, анемии различной степени выраженности, повышение уровня липопротеидов низкой (ЛПНП) и очень низкой (ЛПОНП) плотности.

Чтобы поставить или предположить диагноз андрогенного дефицита, приведенных жалоб может быть недостаточно. В лабораторной диагностике дефицита андрогенов основное значение имеет определение уровня тестостерона. Диагноз возрастного гипогонадизма устанавливается при снижении уровня общего тестостерона ниже 11 нмоль/л или снижении уровня свободного тестостерона ниже 0,255 нмоль/л. Кроме того, в диагностике возрастного гипогонадизма имеют значение такие показатели, как глобулин, связывающий половые стероиды (ГСПС), и лютеинизирующий гормон (ЛГ). Часто при наличии возрастного андрогенодефицита, особенно в сочетании с избыточной массой тела, которая сама по себе является следствием сниженного уровня тестостерона, наблюдаются повышение уровня холестерина, триглицеридов, ЛПНП, ЛПОНП, снижение уровня ЛПВП, НТГ/сахарный диабет, анемия, снижение костной плотности по результатам денситометрии.

Весь комплекс нарушений, сопровождающих андрогенодефицит, раскрывается перед исследователями только в последние годы. Так, эффект кастрации на снижение либидо, эректильной функции известен с доисторических времен. Открытие влияния экстрактов из яичек на мышечный тонус было предположено в конце XIX века после опыта Броун-Секара. Первые опыты по омолаживающему действию гетерологичных трансплантантов яичек относят к 20-м гг. XX в. Однако патофизиологические механизмы, лежащие в основе молекулярного и клеточного действия андрогенов, до сих пор изучены недостаточно полно. Так, только в 1998 году было показано, что тестостерон ингибирует липопротеинлипазу, регулирующую захват адипоцитами триглицеридов, ингибирующую захват жирных кислот в висцеральной и подкожной жировой ткани, стимулирующую липолиз в абдоминальной жировой ткани. В ряде исследований было выявлено значительное снижение уровня лептина у пациентов, страдающих гипогонадизмом при коррекции уровня тестостерона.

Лечение возрастного андрогенного дефицита заключается в нормализации уровня тестостерона. Существует два подхода к лечению возрастного андрогенного дефицита.

1. Заместительная терапия экзогенно вводимыми андрогенами в виде внутримышечных инъекций, трансдермальных гелей, кремов и пластырей, а также пероральных препаратов.
2. Стимуляция синтеза эндогенных андрогенов тестикулами.

Стимулирующая терапия должна быть методом выбора у пациентов, планирующих иметь детей, поскольку экзогенные препараты, особенно инъекционные формы, оказывают негативное действие на сперматогенез.

Однако сегодня для лечения этого патологического состояния не используют ни бутерброды с сырыми яичками барана, ни пересаженные яички макаки-резус. Единственной формой коррекции андрогенного дефицита является гормональная заместительная терапия препаратами тестостерона. Впервые заместительную терапию тестостероном для лечения андрогенной недостаточности у мужчин применили в 1940 году. В связи с его высокой скоростью метаболизации при парентеральном введении большинство используемых в клинической практике препаратов тестостерона представлены его эфирами – тестостероном ундеканоатом, тестостероном пропионатом, тестостероном энантатом и рядом других. Использование таких форм тестостерона позволяет существенно улучшить его фармакодинамику, уменьшить скорость его полувыведения из крови. С точки зрения патофизиологии основной задачей любой заместительной терапии, в том числе и терапии андрогенодефицита, является подбор такой дозировки и схемы введения препаратов тестостерона, которая позволит поддерживать или восстановить суточный ритм секреции гормона. Ключевые требования к современной коррекции андрогенного дефицита у мужчин включают: 

• множественность физиологического воздействия (как на нарушения сексуальных функций, так и метаболических нарушений);  
• стабильность воздействия, отражающая постоянство сывороточной концентрации препарата после его применения, желательно имитирующая физиологические ритмы секреции тестостерона; 
• безопасность при длительном использовании в отношении новообразований предстательной железы; 
• легкость подбора и коррекции дозы, возможность быстрого лабораторного контроля; 
• простота применения, учитывающая особенности мужской психологии – нежелания лечиться, которое отягощается дополнительными психологическими комплексами при андрогенных нарушениях у лиц среднего и старшего возраста.

В результате грамотно подобранной фармакотерапии препараты тестостерона эффективно снижают проявления гипогонадизма и предотвращают соответствующие психологические, сексологические, андрологические и метаболические осложнения – такие, как эректильная дисфункция, снижение либидо, уменьшение мышечной массы и силы, повышенная утомляемость, депрессивные состояния, остеопороз. В первую очередь на адекватную дозировку реагируют пациенты, имеющие четкие признаки гипогонадизма. Первыми, наиболее ранними признаками эффективно подобранной терапии являются восстановление либидо и нормализация сальности кожных покровов. Медленнее всего реагируют мышечная, жировая и костная ткань. В настоящее время существует достаточно широкий спектр препаратов тестостерона для проведения андрогенотерапии, включающий в себя пероральные формы, масляные растворы для внутримышечных инъекций, а также трансдермальные гели и пластыри. Поскольку все препараты тестостерона обладают своими преимуществами и недостатками, при выборе метода гормональной терапии необходимо руководствоваться принципами эффективности, безопасности и удобства применения. При андрогенном дефиците, который сопровождается повышением уровня ЛГ, лучше использовать пролонгированные препараты тестостерона Сустанон-250 и Омнадрен-250 (вводят 1 раз в 3-4 недели). Они являются смесью четырех эфиров тестостерона – тестостерона капроната, изокапроната, пропионата и фенилпропионата, у которых разная фармакокинетика, в связи с чем они имеют существенный недостаток – колебания концентрации тестостерона в крови от супра- до субфизиологических. Супрафизиологические подъемы в крови тестостерона ведут к повышению гематокрита, и необходим регулярный контроль за состоянием крови. Во всем мире признанным препаратом выбора для проведения длительной заместительной гормональной терапии гипогонадизма любого генеза и в том числе возрастного андрогенного дефицита является тестостерона ундеканоат (Небидо®) в виде масляного раствора.

Небидо – масляный раствор тестостерона ундеканоата 1000 мг в 4 мл касторового масла. Препарат для парентерального введения (рекомендуется глубокое, медленное введение препарата в ягодичную мышцу), постепенно высвобождается из депо и расщепляется сывороточными эстеразами на тестостерон и ундекановую кислоту. Уровень сывороточного тестостерона повышается на следующий день после введения препарата с достижением максимальной концентрации через 7-10 дней. Период полувыведения препарата – 34 дня. Фармакодинамические свойства тестостерона ундеканоата идентичны физиологическому действию тестостерона. Повторные инъекции Небидо способствуют постепенному росту общего тестостерона плазмы крови в пределах физиологических значений, регистрируется нормализация концентраций дигидротестостерона, эстрадиола и глобулина, связывающего половые стероиды. Очень важно отметить, что уровень тестостерона оставался в пределах нормы и не имел супрафизиологических пиков. При исследовании уровня гонадотропных гормонов выявлено постепенное и стабильное снижение ЛГ и ФСГ при длительном использовании терапии препаратом Небидо. Оценивая влияние препарата на липидный обмен выявлено снижение уровня общего холестерина и липопротеидов низкой плотности. Может отмечаться умеренное повышение концентрации сывороточного гемоглобина в пределах физиологических значений. Клинические проявления действия Небидо субъективно выражаются в улучшении общего самочувствия и сексуальной функции, улучшении настроения, стабилизации психо­эмоционального фона, повышении субъективной удовлетворенности половой жизнью. При длительном использовании терапии также отмечены объективные изменения: снижение жировой и увеличение мышечной массы пациентов, увеличение минеральной плотности костной ткани. Важно отметить, что это один из редких препаратов заместительной терапии андрогенами, который при длительном применении не оказывает патологического воздействия на состояние предстательной железы. При подобранной схеме введения препарата контроль тестостерона сыворотки крови необходимо проводить 1 раз в год. Первое применение препарата требует контроля уровня тестостерона через 12 недель после второй инъекции для подбора адекватной схемы введения заместительной терапии (некоторым пациентам достаточно вводить препарат 1 раз в 12-16 недель). Улучшение минеральной плотности кости достоверно отмечены после шести инъекции препарата (терапия включала дополнительный прием карбоната кальция и витамина Д₃).

Небидо отличается стабильностью концентрации в течение 6-12 недель после однократного введения, ультропролонгированностью действия, удобством в применении. После введения тестостерона ундеканоат постепенно высвобождается из депо и расщепляется эстеразами сыворотки крови на тестостерон и ундеканоат. Повышение уровня тестостерона в сыворотке крови, по сравнению с исходным, отмечается уже на следующий день и достигает физиологических значений через три дня после первой инъекции. Динамика выведения из депо позволяет в течение длительного времени поддерживать стабильную сывороточную концентрацию тестостерона. Действие тестостерона ундеканоата на организм идентично действию эндогенного тестостерона.

Важным преимуществом Небидо является быстрое наступление эффекта и длительность действия препарата, которая позволяет не зависеть от необходимости частого обращения к врачу. Последнее предпочтительнее у активных мужчин, редко обращающихся за медицинской помощью. В то же время у врача сохраняется возможность регулярно (каждые 6-12 недель и в последующем с интервалом до 3 месяцев) контролировать состояние пациента, что особенно важно в начале терапии тестостероном. Это значительно повышает безопасность лечения по сравнению с препаратами, которые пациенты используют самостоятельно, в течение многих месяцев (и даже лет) не появляясь у врача для контроля состояния и коррекции лечения.

Учитывая особенности препарата – оптимальное сочетание эффективности, физиологического действия и безопасности – Небидо стал золотым стандартом для пролонгированной терапии как при «классическом» гипогонадизме, так и при возрастном дефиците андрогенов.

Противопоказания

Небидо® не должен применяться при наличии андрогенозависимой карциномы предстательной или молочной железы у мужчин; гиперкальциемии, сопутствующей злокачественным опухолям; при опухолях печени в настоящее время или в анамнезе; при повышенной чувствительности к активной субстанции или к любому из вспомогательных компонентов препарата. Небидо® не применяют у женщин. У пациентов с синдромом апноэ препарат следует применять с осторожностью.

При использовании андрогенов для лечения пожилых пациентов может повышаться риск развития гиперплазии предстательной железы. Несмотря на отсутствие данных о том, что андрогены могут вызывать карциному предстательной железы, они могут способствовать росту уже имеющейся карциномы. Поэтому перед началом лечения препаратами, содержащими тестостерон, следует исключить рак предстательной железы.
В качестве профилактики рекомендуется проводить регулярные обследования предстательной железы у мужчин.