Интерфероны в комплексной терапии и профилактике гриппа и респираторных инфекций

Введение

В последнее время отмечается повсеместный рост заболеваемости вирусными инфекциями, наблюдается тенденция к более тяжелому клиническому течению обусловленных ими заболеваний и устойчивость к проводимой этиотропной терапии. Неутешительны и прогнозы: ожидается бурный рост так называемых возвращающихся, классических и вновь возникающих инфекций. Речь идет о туберкулезе, сифилисе, дифтерии, полиомиелите, легионеллезе («болезни легионеров»), геморрагических лихорадках, СПИДе, вирусных гепатитах и др. Однако наиболее распространенными и социально значимыми среди вирусных инфекций считаются грипп, вирусные гепатиты, герпес­вирусная инфекция, острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ). ОРВИ и грипп в структуре вирусных инфекций занимают более 90%. Среди этиологически значимых вирусов при ОРВИ следует выделить респираторно-синцитиальный вирус, аденовирусы, вирусы парагриппа, вирусы гриппа А и В, эхо-, рино- и коронавирусы. 

Иммунная система (ИС) уникальна и динамична. Она обладает свойствами саморегуляции и самоуправления, многочисленными анатомо-функциональными связями с другими системами и органами. ИС одна из первых реагирует на изменения в организме посредством регуляции в системе прямых и обратных связей набора факторов, механизмов, процессов. Под воздействием патогенных факторов изменяется функциональная активность ИС: происходит либо активация всей системы или ее отдельных звеньев, либо супрессия [1]. 

Чрезмерное (длительное и/или мощное) воздействие угнетающих и стимулирующих ИС факторов способно привести к развитию вторичной иммунной недостаточности (ВИН). Это проявляется в цитокиновой дисрегуляции, нарушении функций клеточной и/или гуморальной систем иммунитета и факторов естественной резистентности организма. 

ВИН формируется у лиц с исходно нормальной функцией ИС, не связана с генетическими дефектами и сопровождается снижением защитных функций и дисрегуляторными нарушениями иммунитета [2]. 

Дисфункцию ИС могут вызвать рецидивирующие ОРВИ, грипп и другие инфекционно-воспалительные заболевания (ИВЗ), способствующие формированию клинических проявлений ВИН. Имеются в виду хроническое рецидивирующее и более тяжелое течение болезни, торпидность к проводимой этиотропной терапии, развитие осложнений, серьезность прогноза и др. В лечении больных помимо этиотропной терапии применяется комплекс методов иммунотерапии, которые условно подразделяют на специфические и неспецифические. 

Специфические методы направлены на регуляцию иммунного ответа в отношении конкретного антигена и групп антигенов. К таким методам относят вакцинацию, применение специфических иммуноглобулинов и сывороток, специфическую адаптивную клеточную иммунотерапию. 

Сегодня в широкую клиническую практику внедряются новые комплексные подходы к лечению и профилактике вирусных инфекций, протекающих с клиническими признаками ВИН. Это неспецифические методы регуляции иммунных реакций – иммуномодулирующая терапия. 

Одной из актуальных задач иммунофармакологии является разработка новых лекарственных средств, сочетающих в себе клиническую эффективность и безопасность. 

Переоценивая роль бактериальной инфекции при вирусных заболеваниях, врачи в 70–80% случаев назначают больным ОРВИ антибиотики. Необоснованное назначение противомикробных препаратов при респираторных заболеваниях вирусной этиологии способствует формированию лекарственной аллергии к медикаментам, развитию устойчивых штаммов пневмотропных бактерий, повышению затрат на лечение. Кроме того, необоснованное назначение антибиотиков стало одной из причин развития резистентности и панрезистентности к препаратам этой группы. Адаптационная способность микроорганизмов настолько велика, что до сих пор не удалось создать ни одного антибиотика, к которому патогенные микроорганизмы не смогли бы выработать устойчивость. 

Успехи в изучении вопросов функционирования ИС при ВИН послужили предпосылкой к созданию новых эффективных и безопасных препаратов – иммуномодуляторов [2]. Это лекарственные средства, которые в терапевтических дозах восстанавливают нарушенные функции ИС. Иммуномодуляторы назначают, когда необходимо повысить эффективность этиотропной противоинфекционной терапии, увеличить длительность ремиссии и снизить частоту обострений ИВЗ у лиц, относящихся к группам риска по ВИН. 

Выбирая иммуномодулятор, надо учитывать, чтобы он активировал именно те звенья иммунитета, которые нарушаются при внедрении в организм возбудителя инфекции. 

При наличии инфекции в организме возникают иммунные реакции со сложными межклеточными взаимодействиями. Регуляторами взаимодействий являются специальные белковые молекулы – цитокины. На данный момент изучено свыше 200 различных сигнальных молекул. Эти молекулы, не оказывая прямого воздействия на чужеродные антигены (вирусы), передают информацию от одной клетки другим. Без участия цитокинов развитие нормального иммунного ответа невозможно.  

Цитокины – белки, обеспечивающие межклеточные взаимодействия, как правило, активированных клеток ИС. К цитокинам относятся интерфероны, интерлейкины (ИЛ), хемокины, фактор некроза опухоли, факторы роста, колониестимулирующие факторы. Цитокины действуют по эстафетному принципу: клетка при воздействии на нее цитокина образует другие цитокины, воздействующие на другие клетки (цитокиновый каскад). 

При рецидивирующих вирусных инфекциях, протекающих в сочетании с клиническими проявлениями ВИН, патогенетически обосновано назначение иммуномодуляторов из группы интерферонов (ИФН). 

ИФН являются одними из ключевых цитокинов. Это низкомолекулярные белки (протеины и гликопротеины), вырабатываемые клетками организма в ответ на проникновение в них вирусов и других микроорганизмов, а также на введение в организм ряда препаратов (индукторов ИФН). Основной биологический смысл ИФН – участие в процессах распознавания и удаления чужеродной информации. 

ИФН обладают противовирусным, противоопухолевым, антибактериальным и иммуномодулирующим эффектом и являются важнейшим фактором активации неспецифической резистентности [2–4]. 

ИФН подразделяются на природные и рекомбинантные. Природные ИФН получают из культуры клеток лейкоцитов человека, стимулированных вирусами. 

В середине 1970-х гг. в целях укрупнения масштабов производства и исключения использования в качестве сырья донорской крови были разработаны способы получения рекомбинантного ИФН генно-инженерным путем. Такой метод позволяет получать в чистом виде различные типы ИФН. В результате совместной работы институтов АН и АМН СССР под руководством Ю.А. Овчинникова во ВНИИ генетики и селекции промышленных микроорганизмов Главмикробиопрома СССР был создан штамм-продуцент рекомбинантного ИФН-альфа-2. 

Рекомбинантные ИФН продуцируются бактериями, в геном которых встроен ген ИФН. Рекомбинантные ИФН получают вне организма человека. В этом их особенность. Например, ИФН продуцируются бактерией Escherichia coli, в ДНК которой встроен ген человеческого ИФН. Это не только значительно удешевляет производство ИФН, но и исключает вероятность передачи какой-либо инфекции от донора [5]. 

По антигенному признаку выделяют ИФН I и II типа. К ИФН I типа относятся ИФН-альфа – лейкоцитарный (продуцируется лейкоцитами) и ИФН-бета – фибробластный (продуцируется фибробластами, активно экспрессируется в ответ на вирусную инфекцию и является мощным ингибитором регуляторных Т-клеток). 

ИФН-альфа угнетает различные РНК- и ДНК-содержащие вирусы, тормозит синтез вирусных белков, повышает фагоцитарную активность макрофагов, спонтанную цитотоксичность натуральных киллеров, усиливает противоопухолевый эффект. Взаимодействуя со специфическими рецепторами на поверхности клетки, ИФН-альфа инициирует сложную цепь изменений, в частности предотвращает репликацию вирусов в клетке, тормозит пролиферацию клеток, оказывает иммуномодулирующее действие. Этими свойствами и обусловлен терапевтический эффект ИФН. 

К ИФН II типа относится ИФН-гамма – лимфоцитарный или иммунный (продуцируется Т-лимфоцитами (Th1, NK-клетки)).
ИФН-гамма активирует макрофаги, включая презентацию антигенов, а также выработку ИЛ-1 и ИЛ-12, обеспечивающих дифференцировку в сторону Th1-ответа. 

В отличие от химиопрепаратов ИФН как факторы, определяющие невосприимчивость клетки к повторному заражению вирусом (феномен интерференции), обладают комбинированными свойствами – этиотропным и иммуномодулирующим. Именно поэтому ИФН включают в комплексную терапию больных с частыми ОРВИ, гриппом и другими ИВЗ. 

ИФН назначают, в частности, при вирусных инфекциях (герпесвирусной инфекции, гриппе, риновирусных и аденовирусных инфекциях, стоматите, опоясывающем лишае, энцефалитах и энцефаломиелитах, вирусных гепатитах, полиомиелите, цитомегаловирусных инфекциях и т.д.), онкологических заболеваниях, болезнях крови, некоторых иммунодефицитных состояниях. Схема действия ИФН следующая. При заражении клетки вирус начинает размножаться. Одновременно клетка-хозяин начинает продуцировать ИФН. ИФН секретируется зараженной клеткой и связывается с соседними клетками, делая их невосприимчивыми к вирусу. Связываясь с рецепторами на плазматической мембране зараженных клеток, ИФН подобно белковым гормонам стимулируют синтез ферментов, способных разрушать матричную рибонуклеиновую кислоту (мРНК) вирусов и препятствовать экспрессии вирусных генов в клетках эукариотов на уровне синтеза белков. Кроме того, ИФН индуцируют синтез протеинкиназы R (PKR, также известна как интерферон-индуцированная протеинкиназа, активированная двуспиральной РНК), которая фосфорилирует инициирующий фактор трансляции eIF-2α с подавлением белкового синтеза. Помимо этого активируется специфическая внутриклеточная рибонуклеаза, что приводит к быстрой деградации вирусных мРНК. Как следствие, прекращается репликация вирусов и тормозится размножение зараженных клеток [6, 7]. 

Важный момент: при парентеральном введении ИФН не исключено образование антиинтерфероновых антител, что требует прекращения терапии ИФН. 

Фундаментальные исследования, проведенные в отделе интерферонов НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи Минздрава России (Москва), позволили найти способ, как избежать побочных эффектов при парентеральном введении рекомбинантных ИФН, а также добиться высокого клинического эффекта при более низких дозах ИФН. 

В России зарегистрировано и применяется несколько лекарственных форм ИФН с иммуномодулирующим эффектом для перорального, местного, наружного и ректального использования: Виферон®, Реаферон-ЕС-Липинт, Кипферон, Инфагель, Гриппферон, Герпферон, Офтальмоферон и др. Эти ИФН производятся в виде таблеток, суппозиториев, мазей, гелей, капель и др. Применяются и зарубежные рекомбинантные ИФН: Реальдирон, Интрон А, Роферон А и новое поколение пегилированных ИФН. 

ИФН-альфа-2b рекомбинантный человеческий с комплексом антиоксидантов, включающих витамин Е и аскорбиновую кислоту (препарат Виферон®, ООО «Ферон»), отвечает всем перечисленным выше требованиям к иммуномодуляторам. Препарат успешно используется в клинической практике с 1998 г. За это время он продемонстрировал высокий профиль безопасности и высокую клиническую эффективность. Препарат применяется в любом возрасте, включая недоношенных детей, лиц пожилого и старческого возраста, разрешен к использованию у беременных с 14-й недели гестации. Отметим, что у детей до 3 лет, в частности новорожденных и недоношенных, при вирусных инфекциях применяется только Виферон®. 

Виферон® оказывает нормализующее действие на ИС у ослабленных больных, новорожденных и недоношенных детей с незрелыми и несовершенными механизмами противовирусной и противомикробной защиты, а также у беременных [8, 9]. Препарат характеризуется высоким профилем безопасности, что значительно расширяет показания к его применению по сравнению с другими ИФН. Его можно использовать практически при любом инфекционном заболевании в любой возрастной группе [2, 8–11]. Это особенно актуально при лечении вирусной, бактериальной и хламидийной инфекции у беременных и новорожденных, включая недоношенных детей, когда использование других ИФН противопоказано. 

Виферон® выпускается в трех лекарственных формах – суппозитории (с содержанием ИФН-альфа-2b 150 000 МЕ, 500 000 МЕ,
1 000 000 МЕ и 3 000 000 МЕ в 1 суп­позитории), мазь, гель. 

Ректальная форма препарата Виферон® обеспечивает безболезненное введение, что очень важно в педиатрии. Доказано, что фармакокинетика ИФН данной лекарственной формы при ректальном введении по профилю близка к парентеральному введению, способствует поддержанию в крови высоких концентраций ИФН более длительный период [12]. При ректальном введении высоких доз Виферона антиинтерфероновые антитела не образуются. 

Наличие разных дозировок ИФН в препарате Виферон® облегчает его назначение в различных возрастных группах и при различных заболеваниях. 

Локальное применение Виферона в виде геля способствует восстановлению нарушенного местного иммунитета, регрессу кожных проявлений у больных герпесвирусной инфекцией, вирусом папилломы человека. Основа геля обеспечивает проникновение действующего вещества в клетки базального слоя, где происходит репликация вируса. Это предотвращает контактное инфицирование и приводит к элиминации вируса из организма. 

Включение комплекса витамина Е и аскорбиновой кислоты в состав препарата имеет под собой научную основу. 

Аскорбиновая кислота обладает противовоспалительным и, что особенно ценно, противоаллергическим действием, оказывает высокий профилактический и лечебный эффект в высоких (по данным L.К. Pauling) и терапевтических (по данным
И.В. Сапожникова) дозах при гриппе и других ОРВИ. 

Кроме того, при участии витамина Е происходит восстановление мембран клеток при воспалительных процессах, что предупреждает разрушение как эндогенного, так и экзогенного ИФН клеточными протеазами. 

Входящие в состав препарата Виферон® антиоксиданты – токоферола ацетат и аскорбиновая кислота – повышают противовирусную активность ИФН-альфа-2b рекомбинантного человеческого в 10–14 раз. 

В открытом плацебоконтролируемом исследовании была показана высокая терапевтическая эффективность препарата Виферон® при гриппе, ОРВИ и других респираторных заболеваниях, осложненных ангиной [2, 10]. Клинический эффект, выразившийся в снижении симптомов интоксикации, осложнений, гнойных наложений на миндалинах, сокращения длительности заболевания и потребности в антибактериальных препаратах, коррелировал с нормализацией иммунологических показателей (увеличение содержания исходно сниженных концентраций СД3+- и СД4+-клеток, уменьшение числа циркулирующих иммунных комплексов). 

Взаимодействуя с клетками ИС, ИФН-альфа-2b стимулируют фагоцитоз, активность естественных киллеров, экспрессию главного комплекса гистосовместимости. Непосредственно воздействуя на В-клетки, препарат регулирует процесс антителообразования. 

Виферон® применяли у больных атопической бронхиальной астмой с частыми ОРВИ, затрудняющими своевременное проведение патогенетически обоснованной аллергенспецифической иммунотерапии (АСИТ). После терапии Вифероном у всех больных отмечался выраженный клинический эффект (снижение частоты ОРВИ), хорошая переносимость препарата, отсутствие аллергических реакций и возможность проведения АСИТ [13]. 

К настоящему времени получены многочисленные данные о физико-химических и биологических свойствах ИФН, изучена локализация интерфероновых и регуляторных генов в клетках, установлена роль ИФН при различных заболеваниях [14]. 

Менее изучена, хотя и доказана, эффективность ИФН при ВИЧ-инфекции, постнатально приобретенных хронических цитомегаловирусных инфекциях, папилломавирусных инфекциях, гнойно-септических заболеваниях новорожденных. Накоплена обширная информация об эффективности ИФН при различных онкологических заболеваниях. 

Сегодня десятки российских и зарубежных фармацевтических фирм производят около сотни лекарственных форм ИФН трех основных типов – альфа, бета, гамма. 

Наиболее изученными и широко применяемыми являются ИФН-альфа, которые по составу и механизму действия могут рассматриваться как единая группа, характеризующаяся выраженным антивирусным и иммуномодулирующим действием.