Интерстициальные заболевания легких и прогрессирующий фиброз: на каком этапе поставить знак равенства

Классификация интерстициальных заболеваний легких по ERS/ATS

Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ) – гетерогенная группа заболеваний, характеризующихся поражением легочного интерстиция и дистальных отделов дыхательных путей. ИЗЛ охватывают множество разнообразных паренхиматозных болезней легких, включая заболевания неустановленной этиологии, известные как идиопатические интерстициальные пневмонии, а также заболевания, связанные с другими состояниями или воздействием окружающей среды (рисунок) [1].

В настоящее время среди всего многообразия ИЗЛ особое место занимает идиопатический легочный фиброз (ИЛФ), который встречается в основном у пациентов в возрасте старше 60 лет и характеризуется прогрессирующим фиброзированием, снижением функции легких и высокой смертностью [2]. Средняя продолжительность жизни пациента с ИЛФ составляет 3–5 лет. Другие варианты ИЗЛ также могут иметь фенотип прогрессирующего фиброзирования. К ним относятся ИЗЛ, ассоциированные с заболеваниями соединительной ткани, хронический гиперчувствительный пневмонит, неклассифицируемые ИЗЛ, идиопатическая неспецифическая интерстициальная пневмония и в редких случаях саркоидоз и ИЗЛ, связанные с профессиональной деятельностью [3, 4]. Для описания ИЗЛ, которое независимо от нозологической формы в определенный момент начинает проявлять признаки неуклонного прогрессирования фиброзирования, был предложен термин «прогрессирующий фиброз легких»». Это очень важно в аспекте тактики ведения пациента, поскольку данный фенотип в отсутствие антифибротической терапии может быть очень близок к ИЛФ по прогнозу, темпам снижения легочной функции, риску летального исхода и обострений [5–8].

Принято считать, что прогрессирование фиброзирующих ИЗЛ выражается в нарастании фиброза легких, выявляемого при проведении компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки, снижении форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) и газообмена (диффузионной способности легких по монооксиду углерода (DLCO)), усилении респираторных симптомов, снижении толерантности к физической нагрузке, а также ухудшении качества жизни. В большинстве клинических и обсервационных исследований с участием пациентов с ИЗЛ определяли прогрессирование заболевания с точки зрения снижения ФЖЕЛ, измеряемой как изменение исходного уровня в миллилитрах или как процент от должного значения (обычно ≥ 10% от исходного) [10, 11]. Так, на основании результатов исследования INBUILD были сформулированы критерии прогрессирования фиброзирующих ИЗЛ, оцениваемых за 24 месяца:

• относительное снижение ФЖЕЛ на ≥ 10%долж;
• относительное снижение ФЖЕЛ на ≥ 5 < 10%долж и ухудшение респираторных симптомов;
• относительное снижение ФЖЕЛ на ≥ 5 < 10%долж и увеличение распространенности фиброза по данным КТ высокого разрешения;
• ухудшение респираторных симптомов и увеличение распространенности фиброза по данным КТ высокого разрешения [7, 11].

Прогрессирующий фиброз (ПФ) легких может формироваться на различных этапах естественного течения многих ИЗЛ. Так, по данным исследования PROGRESS, 27% неИЛФ-ИЗЛ соответствует критериям прогрессирования. В недавно опубликованных обновленных рекомендациях ATS/ERS/JRS/ALAT по ИЛФ и ПФ-ИЗЛ экспертами были предложены следующие критерии прогрессирующего легочного фиброза [9].

У пациентов с ИЗЛ независимо от известной или неизвестной этиологии, отличной от ИЛФ, у которых имеются рентгенологические признаки легочного фиброза, ПФ легких диагностируется при наличии по крайней мере двух из трех критериев, возникших в течение последнего года:

• ухудшение респираторных симптомов;
• физиологические признаки прогрессирования заболевания (любое из следующего): а) абсолютное снижение ФЖЕЛ ≥ 5% от прогнозируемого в течение года наблюдения; б) абсолютное снижение DlCO (с поправкой на Hb) ≥ 10% от прогнозируемого в течение  года наблюдения);
• рентгенологические признаки прогрессирования заболевания (один или несколько из следующих признаков): а) увеличенная степень или тяжесть тракционных бронхоэктазов; б) появление новых участков повышенной плотности легочной ткани по типу «матового стекла» с тракционными бронхоэктазами; в) появление тонких ретикулярных изменений; г) увеличение степени или повышение грубости ретикулярных изменений; д) появление или увеличение «сотовых» структур; ж) прогрессирующее уменьшение объема доли легкого.

Среди всех ИЗЛ с высоким риском прогрессирующего фиброза, возможностью формирования фибротического фенотипа на втором месте по частоте встречаемости после ИЛФ находится неспецифическая интерстициальная пневмония (НсИП).

НсИП – это интерстициальная пневмония, генез которой может существенно различаться. КТ-паттерн НсИП может наблюдаться как в рамках первичного процесса – идиопатическая НсИП, так и в рамках других патологических состояний, по отношению к которым ИЗЛ является вторичным, что требует исключения других возможных причин, главным образом системных заболеваний соединительной ткани (СЗСТ) [13].

Распространенность идиопатической НсИП, по данным нескольких ретроспективных когортных исследований, оценивается от одного до девяти случаев на 100 тыс. человек [14], а заболеваемость – примерно три случая на 1 млн человек в год [15].

Согласно общенациональному исследованию, проведенному Корейской академией туберкулеза и респираторных заболеваний в 2008 г., НсИП – второе по распространенности ИЗЛ после идиопатического легочного фиброза – 11,9% из 2186 пациентов с идиопатическими ИЗЛ [16].

Между тем в разных странах показатели распространенности НсИП отличаются. Так, в когорте университетской больницы в Дании был проанализирован 431 случай интерстициального заболевания легких с 2003 по 2009 г. Из всех ИЗЛ на НсИП приходилось 7%, что ставило НсИП на четвертое место по распространенности после ИЛФ, ИЗЛ, ассоциированных с СЗСТ, и гиперчувствительного пневмонита.

НСИП чаще встречается у женщин, некурящих и возникает в более раннем возрасте, чем ИЛФ [17, 18]. Клинические проявления включают подострую или хроническую одышку и кашель, длящиеся в среднем шесть месяцев. При аускультации у пациентов с НсИП выслушиваются двусторонние трескучие хрипы в конце вдоха в базальных отделах грудной клетки, но большинство физикальных признаков неспецифичны.

Функциональные тесты демонстрируют рестриктивный тип нарушений вентиляционной способности легких [19].

НсИП является наиболее распространенной морфологической картиной поражения легких при различных СЗСТ. Поэтому для исключения системных иммуновоспа­лительных заболеваний критически важно обращать внимание на экстрапульмональные проявления: феномен Рейно, артралгию или артрит, кожную сыпь, сухость во рту и сухость глаз, а также результаты лабораторных маркеров. Если не удалось подтвердить конкретное СЗСТ или некоторые клинические признаки сходны с таковыми при ЗСТ, может быть поставлен диагноз идиопатической НСИП [20].

Третий по частоте встречаемости среди ИЗЛ – гиперчувствительный пневмонит (ГП). ГП – это иммуноопосредованное заболевание, развивающееся при ингаляционном воздействии разнообразных органических и неорганических антигенов (индукторов) у восприимчивых людей.

По данным Y. Lacasse и соавт., доля ГП среди пациентов с ИЗЛ составляет около 29% [13, 21]. Распространенность ГП наиболее высока среди людей старшего возраста (65 лет и старше). При этом чаще диагноз пациенту с ГП устанавливается на пятом или шестом десятилетии жизни. Тем не менее заболеванию подвержены и другие возрастные группы. Распространенность ГП зависит от региональных различий в климате, профессиональных воздействий и влияния окружающей среды. Согласно имеющимся данным, заболеваемость ГП составляет от 0,3 до 0,9 на 100 тыс. человек, но может быть и выше. Показано, что пациенты с фиброзирующим фенотипом ГП имеют более низкую жизненную емкость легких, диффузионную способность и процент лимфоцитов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, чем пациенты с нефиброзирующим вариантом [8].

Фиброз развивается у многих пациентов с хроническим ГП. Из-за сходства ИЛФ и хронического фиброзирующего ГП их порой трудно дифференцировать [21–25]. При фиброзирующем фенотипе ГП нередко определяется картина обычной интерстициальной пневмонии (ОИП) на КТ органов грудной клетки (ОГК) [26]. Потенциальные рентгенологические симптомы, по которым можно отличить фибротический вариант ГП от ИЛФ, включают один или несколько из следующих признаков: участки повышения плотности легочной ткани по типу «матового стекла», бронхоцентрический характер выявленных изменений, мозаичная плотность (при нативном исследовании) и «воздушные ловушки» (при экспираторном исследовании), картина трех плотностей – так называемый синдром «головки сыра» и иногда наличие центрилобулярных очагов мягкотканной плотности (то есть КТ-признаков поражения малых бронхов) [9, 27].

Хронический фиброзирующий ГП развивается в течение периода от нескольких месяцев до нескольких лет и обычно является следствием продолжительного воздействия ингаляционного антигена. При этом в значительном числе случаев этиологический агент остается невыясненым. У пациентов с хроническим ГП качество жизни может быть даже значительно хуже, чем у пациентов с ИЛФ [31]. Выраженность фиброза на КТ ОГК у пациентов с хроническим ГП служит  прогностическим фактором смертности [24]. ГП как с картиной ОИП, по данным КТ ОГК, так и с картиной НСИП может ассоциироваться с показателями выживаемости, аналогичными показателям при ИЛФ [28]. Медиана выживаемости после постановки диагноза хронического фиброзирующего ГП составляет около пяти лет [29].

В современную классификацию ИЗЛ, приводящих к фиброзу, также входит саркоидоз [5]. Саркоидоз – системное воспалительное заболевание, характеризующееся образованием неказеифицирующихся гранулем и активацией Т-клеток в месте гранулематозного воспаления с высвобождением различных хемокинов и цитокинов [30]. Примерно в 70% случаев заболевание протекает благоприятно. Однако в последние годы возрос интерес к фибротическому фенотипу саркоидоза, который сопровождается развитием фиброзно-кистозных изменений в легких, а также нарушением их вентиляционной функции. Существует мнение, что развитие фиброза при саркоидозе не всегда является признаком хронического заболевания. С одной стороны, фиброз может возникать и на ранней стадии заболевания, с другой – наличие фиброза не обязательно означает, что воспаление хронически активное. И хронический активный фиброзирующий процесс, и остаточное фиброзное повреждение приводит к долгосрочным нарушениям и попадает под категорию хронического саркоидоза [28]. Среди всех пациентов с саркоидозом поражение легких выявляется приблизительно у 90%. Признаки и симптомы саркоидоза легких неспецифичны и включают непродуктивный кашель, одышку при физической нагрузке, стеснение в груди, гипоксемию и снижение функции легких [32, 33].

Приблизительно у 20% пациентов с саркоидозом легких развивается фиброз (IV стадия саркоидоза), который ассоциируется со значительной заболеваемостью и смертностью [34]. Легочный фиброз поражает преимущественно верхние доли (задние сегменты) и локализуется в дыхательных путях без образования воздушных ловушек [45]. Степень и тип фиброза в популяции заметно варьируются. На КТ ОГК определяются ретикулярные изменения – от слабых и еле заметных до плотных линейных полос, кистозная трансформация, тракционные бронхоэктазы и деформация бронхов [33]. Можно также наблюдать обширную паренхиматозную деструкцию. У пациентов с фиброзирующим саркоидозом легких редко имеет место картина ОИП, хотя иногда в верхних отделах легких можно увидеть сотовую структуру [34].

Не до конца изучены темпы снижения функции легких у пациентов с фибротическим фенотипом саркоидоза [34]. В некоторых публикациях сообщается о 16%-ной смертности в течение десяти лет среди пациентов с фиброзирующим саркоидозом легких [36]. С учетом сопутствующих заболеваний и других потенциальных причин смерти это может свидетельствовать о том, что лишь небольшая часть пациентов имеет прогрессирующий фиброзирующий фенотип, несмотря на проводимую терапию.

По данным рандомизированных плацебо-контролируемых исследований INBUILD и INPULSIS, пациенты в исследовании INBUILD, у которых был диагностирован фиброзирующий фенотип ИЗЛ, отличный от ИЛФ, и которые соответствовали критериям прогрессирования ИЗЛ в течение предыдущих 24 месяцев, имели течение заболевания, сходное с таковым у пациентов с ИЛФ. Темпы снижения ФЖЕЛ и смертности в течение 52 недель были сопоставимы в исследованиях INBUILD и INPULSIS.

Другие исследования показали, что у пациентов с фиброзирующими ИЗЛ наличие ОИП-подобной картины на КТ ОГК ассоциируется с более быстрым прогрессированием заболевания [3, 6, 37–40]. Исходя из этого, скорость снижения ФЖЕЛ и смертность в течение 52 недель в исследовании INBUILD были выше у пациентов с паттерном ОИП на КТ ОГК, чем у пациентов с другими фиброзными паттернами. Тем не менее скорость снижения ФЖЕЛ у субъектов с признаками фиброза на КТ высокого разрешения была значительной (160 мл/год), причем почти у 50% этих пациентов наблюдалось относительное снижение ФЖЕЛ > 10% от прогнозируемого в течение 52 недель, аналогично пациентам с ИЛФ.

Анализ данных исследований INBUILD и INPULSIS позволяет предположить, что прогрессирующие фиброзирующие ИЗЛ, отличные от ИЛФ, имеют клиническое течение, сходное с ИЛФ, независимо от основного диагноза ИЗЛ или признаков фиброза на КТ ОГК [10]. Прогрессирующие фиброзирующие ИЗЛ характеризуются патофизиологически схожими процессами с ИЛФ, что указывает на возможность применения общих подходов к лечению. Пациентам с ИЛФ рекомендуется использование антифибротических препаратов (пирфенидон или нинтеданиб). В большинстве случаев фиброзирующих ИЗЛ, отличных от ИЛФ, показана противовоспалительная терапия системными глюкокортикостероидами, цитостатическими препаратами либо их комбинацией. Обычно она используется в качестве терапии первой линии при подозрении на заболевание, вызванное воспалением.

Хотя в исследовании INBUILD не предполагалось оценивать эффекты нинтеданиба у пациентов с конкретными диагнозами ИЗЛ, по данным K. Kevin и соавт., у пациентов со степенью фиброза > 10%, по данным КТ ОГК, и клиническими признаками прогрессирования, несмотря на лечение, скорость снижения ФЖЕЛ была одинаковой в подгруппах с разными диагнозами. Это говорит о необходимости в кратчайшие сроки определить фенотип ИЗЛ для назначения оптимального лечения и замедления прогрессирования заболевания.

Снижение ФЖЕЛ > 10% от должного ассоциируется  с летальным исходом у пациентов с ИЛФ [41, 42] и другими хроническими фиброзирующими ИЗЛ [43–45]. Лица, включенные в исследование INBUILD, соответствовали определенным в протоколе критериям прогрессирования ИЗЛ за два года до скрининга. Пациенты с ИЛФ, включенные в исследование INPULSIS, не должны были соответствовать критериям прогрессирования заболевания для включения в исследование, поскольку ИЛФ по определению является прогрессирующим заболеванием [46]. В исследованиях INBUILD и INPULSIS приблизительно у половины пациентов группы плацебо наблюдалось относительное снижение ФЖЕЛ более чем на 10% от должного, а у 2/3 – относительное снижение > 5% от исходного в течение 52 недель. В исследовании INBUILD относительное снижение ФЖЕЛ более чем на 10% от должного было связано с более чем трехкратным увеличением риска смерти в течение 52 недель как в общей популяции, так и у субъектов с фиброзным паттерном, подобным ОИП, на КТ ОГК, который был сопоставим с тем, что наблюдалось в испытаниях INPULSIS. Эти данные свидетельствуют о том, что, как и в случае с ИЛФ, снижение ФЖЕЛ обусловлено повышенным риском ранней смерти у пациентов с фиброзирующим фенотипом ИЗЛ, не относящимися к ИЛФ, которые прогрессировали, несмотря на лечение.

■■■

ИЗЛ – обширная группа патологических состояний, проявляющихся воспалением и фибротическим ремоделированием легочного интерстиция, причем выраженность и взаимосвязь этих процессов могут существенно различаться при разных нозологических формах ИЗЛ. Так, воспаление играет ключевую роль в развитии гиперчувствительного пневмонита, аутоиммунных ИЗЛ и саркоидоза. Однако в патогенезе идиопатического легочного фиброза значение воспаления минимально.

Среди всех ИЗЛ наиболее прогностически неблагоприятным считается ИЛФ: медиана выживаемости едва превышает три года. Тем не менее, согласно данным post-hoc-анализа INBUILD, ИЗЛ с развитием прогрессирующего легочного фиброза могут быть прогностически неотличимыми от ИЛФ.

Таким образом, развитие фиброза легочного интерстиция не является облигатной характеристикой ИЗЛ, однако его развитие – важнейшая прогностическая детерминанта и определяющий фактор в выборе тактики лечения. Для замедления темпов фиброзообразования в терапевтическом арсенале существуют две молекулы – нинтеданиб и пирфенидон. Если для пирфенидона зарегистрировано одно единственное показание – ИЛФ, то для нинтеданиба – весь спектр ИЗЛ с прогрессирующим фиброзом легких. Собственно критерии INBUILD являются наиболее используемыми в клинической практике и научных исследованиях для определения ПФ-ИЗЛ.

В недавно опубликованных рекомендациях по ИЛФ и ПФ-ИЗЛ [9] предложены новые критерии. Но они требуют клинической валидации и проверки временем. Представляется критически необходимым поиск новых биологических маркеров, позволяющих выявлять пациентов с ИЗЛ, имеющих наибольший риск прогрессирования, для раннего назначения болезнь-модифицирующего лечения, а не констатации факта прогрессирования на запущенных стадиях заболевания, когда терапевтические интервенции едва ли способны нарушить неблагоприятное естественное течение болезни.