Оценка сердечно-сосудистого риска у больных саркоидозом легких и артериальной гипертензией

Таблица 1. Характеристика больных саркоидозом при наличии и отсутствии АГ

Таблица 2. Результаты обследования больных саркоидозом и АГ

Таблица 3. Коэффициенты корреляции между уровнем SCORE и результатами обследования у больных саркоидозом и АГ

Введение

По данным эпидемиологических исследований, в Российской Федерации свыше 47% мужчин и 43% женщин страдают артериальной гипертензией (АГ) [1]. АГ является ведущим фактором развития сердечно-сосудистых заболеваний: ишемической болезни сердца (ИБС), инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, транзиторной ишемической атаки и ассоциируется с повышением риска смертности у 70% больных [2]. Более чем в трети случаев АГ протекает латентно и обнаруживается только в ходе объективного обследования пациента [3]. Распространенность саркоидоза в РФ составляет 8,2–51,4 на 100 тыс. населения [4]. Его клинические признаки неспецифичны, у 35% больных он выявляется случайно при плановом рентгенологическом обследовании [5]. АГ обнаруживается у 15,6–28,8% пациентов с саркоидозом легких и внутригрудных лимфатических узлов [6].

Длительное бессимптомное течение саркоидоза и АГ, высокий риск жизнеугрожающих событий при их сочетании подтверждают необходимость изучения взаимосвязи этих заболеваний [7].

Кроме общих патогенетических механизмов (гипоксическая вазоконстрикция, ремоделирование сосудов, эндотелиальная дисфункция, системное воспаление), задействованных в прогрессировании АГ, у больных саркоидозом к процессу присоединяются механизмы, характерные только для этого интерстициального заболевания. Имеются в виду облитерация микроциркуляторного русла вследствие паренхиматозного фиброза, внешняя компрессия легочных сосудов увеличенными лимфатическими узлами, сосудистая васкулопатия из-за поражения сосудистой стеки саркоидными гранулемами [8, 9].

По данным аутопсийных исследований, саркоидоз миокарда выявляется в 25,2% всех случаев сарко­идоза [10, 11]. Гранулематозное воспаление и фиброз миокарда осложняются дилатационной кардиопатией и гипертрофией левого желудочка (ЛЖ) [12].

Ремодемирование ЛЖ сопровождается развитием нарушений сердечного ритма и хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [13, 14]. На фоне эксцентрической или концентрической гипертрофии ЛЖ и ХСН возрастает вероятность фатальных сердечно-сосудистых событий [1–3].

У 22,1% больных саркоидозом регистрируются обструктивные изменения на дистальном участке бронхиального дерева и снижение диффузионной способности легких [15]. Функциональные нарушения часто сочетаются с гипоксемией и наблюдаются при рецидивирующем течении саркоидоза органов дыхания [16]. В условиях гипоксемии возрастает активность симпатоадреналовой системы. Гиперкатехоланемия, периферическая симпатическая вазоконстрикция усиливают проявления легочной и системной гипертензии, замыкая порочный круг патологических гемодинамических изменений [17].

Нежелательные явления стероидной терапии (гипергликемия, дислипидемия, морбидное ожирение) ограничивают физическую нагрузку и рассматриваются как факторы, утяжеляющие АГ у больных саркоидозом [18].

Модификация образа жизни (изменение режима питания, повышение двигательной активности, отказ от вредных привычек), а также своевременное обследование с выявлением субклинических ассоци­ированных состояний могут существенно замедлить прогрессирование этих заболеваний, улучшить эффект проводимых терапевтических вмешательств.

Цель – оценить сердечно-сосудистый риск у больных саркоидозом легких на фоне АГ.

Материал и методы

Проведен ретроспективный анализ историй болезни больных, находившихся на лечении в терапевтическом и кардиологическом отделениях Городской клинической больницы (ГКБ) № 24 (Москва) и пульмонологических отделениях Центрального научно-исследовательского института туберкулеза (ЦНИИТ) (Москва) с установленным диагнозом саркоидоза органов дыхания.

Были сформированы две группы пациентов. Основную составили 46 пациентов с саркоидозом легких и внутригрудных лимфатических узлов, а также АГ. В группу сравнения вошли 48 больных саркоидозом без АГ. Диагностика саркоидоза осуществлялась в соответствии с Национальными клиническими рекомендациями Российского респираторного общества [19]. Наличие АГ подтверждали на основании алгоритма обследования и лечения взрослых пациентов АГ, утвержденного профессиональной ассоциацией кардиологов РФ [12]. Диагностика ИБС, ХСН, хронического легочного сердца (ХЛС) проводилась по критериям диагностики этих заболеваний [20–22].

В исследование не включались пациенты с сердечной недостаточностью третьего и четвертого функционального класса NYHA, злокачественными ново­образованиями, диффузными поражениями легких и внутригрудной лимфаденопатией, генез которых на момент скрининга не уточнен.

Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ГКБ № 24 и ФГБУ ЦНИИТ. От каждого пациента получено письменное информированное согласие на участие в исследовании. Проведен анализ длительности легочного заболевания, болезней сердечно-сосудистой системы, ассоциированных клинических состояний. У больных оценивали индекс курения, рассчитывали индекс массы тела (ИМТ).

Каждый из обследованных был опрошен по стандартному вопроснику, разработанному на основании адаптированных международных методик и национального исследования ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации) [23, 24]. Вопросник построен по модульному типу и содержит сведения о демографических характеристиках, поведенческих привычках, анамнестических данных (наличие/отсутствие ассоци­ированных клинических состояний).

Поведенческие привычки включали приверженность избыточному потреблению поваренной соли: менее одной чайной ложки (5 г NaCl ) в сутки и более 5 г/сут, а также статус употребления алкоголя: высокое потребление этанола – более 168 г/нед для мужчин и более 84 г/нед для женщин и умеренное – 84–168 и 42–84 г/нед соответственно. Анамнестические данные составляли сведения о ранее перенесенных жизнеугрожающих событиях: в частности, инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака, геморрагический инсульт; наличие ранее диагностированных сосудистых заболеваний – облитерирующего атеросклероза сосудов нижних конечностей, ретинопатии, сахарного диабета и др.

Всем больным выполнено лабораторное исследование: клинический и биохимический анализы крови (общий холестерин, холестерин липопротеинов высокой и низкой плотности, глюкоза, креатинин, мочевина, уровень газового состава крови). Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывали по модифицированной формуле MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) [25]. С целью выявления субклинического атеросклероза проведено дуплексное сканирование сонных артерий с измерением толщины комплекса «интима – медиа» (ТКИМ). Суточный мониторинг артериального давления (АД) с измерением жесткости сосудистой стенки и центрального давления в аорте проводили с использованием диагностической системы BPLab МнСДП-2 Vasotens «Петр Телегин» (Россия). С целью исследования параметров центральной гемодинамики выполнена эхокардиография (ЭхоКГ).

При анализе изменений компьютерной томографии применяли полуколичественную шкалу оценки по E.A. Kazerooni. Фиброзирование очаговых образований, уплотнение стенок сегментарных бронхов и их ветвей, утолщение междолевых перегородок, участки консолидации, ретикулярные изменения, зоны паренхиматозно-интерстициального фиброза, деформация и фиброз корней легких трактовались как фиброзные изменения. Инфильтрация вокруг очагов, инфильтрация междольковых и внутридольковых перегородок; периваскулярная, перилимфатическая инфильтрация, участки «матового стекла» расценивали как инфильтративные изменения. Выраженность фиброзных и интерстициальных изменений оценивали по пятибалльной шкале [26].

Статистический анализ полученных результатов выполняли с помощью статистической программы SPSS, версия 22. Вид распределения данных определяли на основании критерия Колмогорова – Смирнова. Для описания выборки использовали медиану, первый и третий квартили. Две независимые выборки сравнивали с помощью критерия Манна – Уитни, две зависимые выборки – с помощью двустороннего Т-критерия Вилкоксона. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05.

Демографические данные, поведенческие характеристики, а также анамнез заболеваний исследуемых больных представлены в табл. 1.

Группы не различались по возрасту, полу, в обеих группах преобладали женщины. При наличии АГ больные были старше, чем при ее отсутствии. Не зафиксировано различий по продолжительности легочного и сосудистого заболевания: у пациентов основной группы длительность саркоидоза легких практически совпадала с длительностью АГ. Проведена оценка факторов риска развития АГ и их влияния на стратификацию общего сосудистого риска: Systematic COronary Risk Evaluation (SCORE). Семейный анамнез АГ, пожилой возраст, мужской пол, длительный стаж табакокурения, ожирение, алкоголизм, избыточное потребление натрия являются предрасполагающими факторами развития АГ, независимо связанными с повышением АД. Старшую возрастную группу (более 55 лет для мужчин и 65 лет для женщин) составили десять больных саркоидозом с АГ и десять больных «изолированным» саркоидозом; то есть число пациентов в группах, соответствовавших критериям, было приблизительно одинаковым – 19,5 и 20,83% соответственно.

Семейный анамнез (наличие АГ у обоих родителей) достоверно чаще встречался у пациентов основной группы (р < 0,05). Индекс курения у больных АГ был выше, чем у больных «изолированным» саркоидозом; статистических различий между группами не зарегистрировано. Более трети больных основной группы (36,95%) злоупотребляли приемом поваренной соли. У пациентов группы сравнения злоупотребление поваренной солью регистрировалось реже – 29,16% случаев.

При анализе нутритивного статуса ИМТ был повышен у больных основной группы, статистических различий между группами не отмечено. Сахарный диабет у больных основной группы встречался достоверно чаще, чем у пациентов группы сравнения, – 8,69 и 4,16% соответственно (р < 0,05). Сахарный диабет, длительный стаж табакокурения, избыточная солевая нагрузка у больных АГ являются модифицируемыми факторами развития хронической болезни почек. Анамнестические сведения об этом заболевании имелись у 4,34% больных АГ и 2,07% пациентов с саркоидозом без АГ (р < 0,05).

Наблюдалась еще одна негативная поведенческая привычка, повышающая суммарный сердечно-сосудистый риск, – частый неконтролируемый прием крепких спиртных напитков. Не отрицал употребления высоких доз алкоголя каждый третий больной основной группы и каждый девятый – группы сравнения. Превышение дозы потребления алкоголя нередко приводит к недостаточному контролю АГ, поскольку употребляющие алкоголь недооценивают опасность осложнений и важность лечения. Лишь 77,08% больных саркоидозом и АГ систематически измеряли АД и регулярно использовали гипотензивные средства. Треть больных (22,9%) не выполняли назначения лечащего врача. Подобная тенденция отмечалась и при анализе терапии основного заболевания: 30,44% больных ассоциативной группы и 10,4% больных группы сравнения признались в нерегулярном приеме рекомендованных препаратов.

Анамнестические и демографические данные больных саркоидозом свидетельствуют о наличии состояний, ассоциированных с высоким сердечно-сосудистым риском. Повышение массы тела, табакокурение, негативные поведенческие привычки повышают чувствительность миокарда и артериальной стенки к ишемии. ИБС, ишемический инсульт, инфаркт мио­карда в анамнезе статистически чаще регистрировались у пациентов основной группы. Изучение причин развития жизнеугрожающих событий у больных саркоидозом органов дыхания требовало проведения специализированного обследования. Результаты этого обследования отражены в табл. 2.

Проведена оценка факторов риска сердечно-сосудистой патологии у больных саркоидозом. Дислипидемия с повышением уровня общего холестерина > 4,9 ммоль/л и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) > 3,0 ммоль/л, нарушение гликемии натощак, тахикардия > 80 уд/мин являются доказанными факторами сердечно-сосудистого риска у больных АГ.

У пациентов основной группы отмечалось повышение значений общего холестерина, ЛПНП, уровня глюкозы крови, поскольку эти пациенты чаще страдали сахарным диабетом и ИБС. У больных «изолированным» саркоидозом влияние указанных факторов минимально, анализируемые показатели входили в диапазон нормы. Снижение СКФ можно рассматривать как независимый маркер сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, а усугубление нарушений функционального состояния почек часто сопровождается увеличением сердечно-сосудистого риска [25]. При анализе этого показателя у пациентов обеих групп выявлены статистически значимые различия по абсолютным значениям СКФ (р < 0,05).

Исследование функции внешнего дыхания регистрирует умеренные рестриктивные изменения (уменьшение жизненной емкости легких (ЖЕЛ)) и незначительные обструктивные нарушения (снижение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и мгновенной скорости выдоха (МСВ25)) без достоверного различия между группами. У больных основной группы снижение ЖЕЛ объяснялось ретикулярными и фиброзными изменениями: уменьшение МСВ25 могло быть вызвано компрессией бронхов увеличенными медиастинальными лимфатическими узлами, саркоидным эндобронхиальным поражением, отеком слизистой оболочки мелких бронхов с нарушением их проходимости. Диффузионная способность легких (DLCO) была снижена у пациентов обеих групп с тенденцией большего снижения у больных АГ. Допустимо предположение, что уменьшение DLCO обусловлено гиперплазией гладкомышечных клеток и уплотнением субэндокардиального слоя сосудов.

О структурных изменениях артериол эластического типа свидетельствует увеличение ТКИМ. При сравнении ТКИМ отмечалось его небольшое превышение в группе сочетанной патологии, однако данные различия не были статистически значимыми. Не выявлено достоверных различий выраженности фиброзного и интерстициального компонентов по данным компьютерной томографии.

При исследовании параметров ЭхоКГ у больных саркоидозом обнаружены признаки легочной гипертензии и гипертрофии правых отделов сердца. Более выраженные изменения наблюдались у больных основной группы. Глобальная сократительная способность миокарда сохранена: фракция выброса у пациентов обеих групп в пределах нормальных значений. Гипертрофия левых отделов выявлена у 7 (15,2%) больных АГ: у них регистрировались утолщение межжелудочковой перегородки (1,12 ± 0,19 см) и задней стенки ЛЖ (1,13 ± 0,17 см). Увеличение индекса миокарда ЛЖ более 115 г/м² и повышение индекса относительной толщины ЛЖ более 0,42 свидетельствовали об эксцентрической гипертрофии ЛЖ. Нарушения геометрии левых отделов сердца у пациентов группы сравнения не зафиксировано.

При анализе показателей суточного мониторирования АД уровень систолического АД (САД24) и диастолического АД (ДАД24) достоверно выше при наличии АГ. В то же время наблюдались более высокие среднесуточные показатели частоты сердечных сокращений. У пациентов этой группы зарегистрировано снижение проходимости мелких бронхов (уменьшение МСВ25). На фоне нарушений бронхиальной проходимости у больных АГ отмечается высокая вариабельность электрической активности сердца с повышением частоты сердечных сокращений и развитием аритмии [27]. Высказано предположение, что более высокие значения ЧСС в группе пациентов с АГ вызваны активацией симпатоадреналовой системы, обусловленной нарушением бронхиальной проходимости.

При оценке параметров жесткости сосудистой стенки оценочная скорость пульсовой волны в аорте (срPWao) превышала норму в обеих группах, но оказалась выше в группе АГ. Время распространения отраженной волны (RWTT) также было выше в группе с сочетанной патологией, без достоверного различия показателей между группами. Повышение срPWao и RWTT отражало снижение эластичности сосудистой стенки. О нарастании артериальной ригидности свидетельствовал анализ других показателей. У больных саркоидозом и АГ в отличие от пациентов группы сравнения достоверно выше индекс артериальной жесткости – 143,8 ± 4,8 и 126,5 ± 2,6 и амбулаторный индекс ригидности – 0,36 ± 0,04 и 0,24 ± 0,02 соответственно. Возможно, нарушение микроциркуляции альвеолярно-капиллярной мембраны и снижение диффузии газов через нее обусловлены изменением эластических свойств сосудистой стенки, что объясняет уменьшение показателя DLCO у исследуемых больных. Проведена суммация всех факторов риска пациентов обеих групп. Один фактор риска имели 6 (13,04%) больных основной и 10 (20,8%) пациентов группы сравнения, два фактора – 7 (15,31%) и 8 (17,39%) пациентов соответственно. Сочетание трех и четырех факторов отмечалось у 9 (19,56%) больных саркоидозом и АГ и 3 (6,25%) пациентов группы сравнения. Ни у одного из больных «изолированным» саркоидозом не наблюдалось сочетание трех или четырех факторов риска. Большая сумма факторов риска объясняет большую вероятность фатальных осложнений в ближайшие десять лет: индекс SCORE у больных саркоидозом и АГ – 6,9 ± 1,4, у пациентов с «изолированным» саркоидозом – 3,4 ± 0,8.

Обсуждение

Уровень АД – важный, но не единственный фактор, определяющий тяжесть АГ у больного саркоидозом, прогноз пациента и тактику лечения. Значение имеет также оценка общего сердечно-сосудистого риска, степень которого зависит как от величины АД, так и от наличия/отсутствия других факторов риска, ассоциированных клинических состояний. Повышенный уровень АД, факторы риска взаимно усиливают влияние друг друга, что приводит к увеличению степени сердечно-сосудистого риска, превышающего сумму отдельных его компонентов. Чтобы выявить взаимосвязь между индексом SCORE и результатами обследования, был проведен корреляционный анализ (табл. 3). У пациентов обеих групп были выявлены статистически значимые корреляционные связи между значениями индекса SCORE и показателями уровня САД и ДАД, частоты сердечных сокращений, среднего давления в легочной артерии, ТКИМ, а также с функциональными показателями: DLCO и МСВ25.

Результаты многоцентровых клинических исследований доказали ассоциацию этих параметров с высоким сердечно-сосудистым риском. Вариабельность АД с эпизодами повышения САД и ДАД, развитием пароксизмальных нарушений ритма увеличивает риск развития фатального инсульта на 41%, сердечно-сосудистой смерти – на 27%, кардиальной смерти – на 13% [28]. Развитие легочной гипертензии негативно влияет на течение саркоидоза органов дыхания. При повышении среднего давления в легочной артерии выше 31,7 мм рт. ст. выживаемость в течение пяти лет составляет только 58% [9, 19]. Бронхообструктивный синдром характерен для саркоидоза, не имеет строгой корреляции со стадией заболевания [29]. Проводя корреляцию уровня DLCO с показателями спирометрии, отечественные исследователи высказали мнение, что снижение диффузионной способности легких у пациентов с саркоидозом является следствием обструктивных изменений мелких бронхов и рестриктивных нарушений, вызванных фиброзом [30, 31]. Развитие значительных обструктивных и рестриктивных изменений может свидетельствовать о прогностически неблагоприятном течении саркоидоза [4, 29, 31]. Изменения ТКИМ у больного АГ проявляются гипертрофией и гиперплазией эндотелия и субэндотелиальных слоев, коррелируют с тяжестью АГ. Увеличение ТКИМ служит предиктором субклинического атеросклероза. Наличие атеросклероза повышает сердечно-сосудистый риск [32].

Средней силы корреляционная связь выявлена между SCORE и демографическими показателями (возраст, семейный анамнез АГ), модифицируемыми факторами (индекс курения, ИМТ), поведенческими характеристиками (солевая диета, злоупотребление алкоголем), а также с показателями ригидности сосудистой стенки и данными ЭхоКГ: толщиной межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ. У больных саркоидозом и АГ старшей возрастной группы (более 55 лет для мужчин и 65 лет для женщин) выявленная взаимосвязь имела высокую статистическую значимость и более высокий коэффициент корреляции, чем у больных младшего возраста. Аналогичная тенденция прослеживалась у пациентов с «изолированным» саркоидозом [28]. С возрастом изменяются гемодинамические показатели, определяющие уровень системного АД: уменьшается сердечный выброс из-за снижения сократимости миокарда ЛЖ и возрастает общее периферическое сопротивление из-за увеличения жесткости артерий эластического типа.

У пациентов основной группы линейный характер связи прослеживался между SCORE и семейным анамнезом АГ, что подтверждает зависимость сердечно-сосудистого риска от наследственной отягощенности. Изучение взаимосвязи индекса и модифицируемых факторов риска АГ выявило гендерные различия. При проведении статистического анализа установлена зависимость между интенсивностью курения, употреблением крепких спиртных напитков у мужчин и показателями массы тела, приверженности злоупотреблению солью у женщин.

Сигаретный дым оказывает цитотоксическое действие на эндотелий сосудов, активирует симпатоадреналовую систему и выработку вазоконстрикторных эндотелиальных факторов, способствующих стабилизации повышенного АД. Сведения о влиянии курения на течение саркоидоза противоречивы. По одним данным, саркоидоз среди курильщиков встречается не чаще, чем в общей популяции. В бронхоальвеолярном лаваже у курильщиков наблюдается меньшая выраженность лимфоцитоза и альвеолита, чем у некурящих [4]. По другим данным, курильщики, страдающие саркоидозом, имеют более низкие показатели функции внешнего дыхания, у них чаще регистрируются интерстициальные изменения и более высокий уровень нейтрофилов в бронхоальвеолярном лаваже [29]. Выявленная связь у пациентов основной группы имела большую статистическую значимость.

Злоупотребление алкоголем приводит к уменьшению чувствительности барорецепторов сосудов, нарушению центральной регуляции АД, повышает риск внезапной смерти [12, 33]. Значимость этой связи у больных АГ характеризовал больший коэффициент корреляции.

Вкусовые предпочтения пересаливать пищу чаще регистрировались у женщин основной группы, чем у мужчин. У больных «изолированным» саркоидозом это соотношение приблизительно одинаково. Бесконтрольное поступление натрия с пищей сопровождается увеличением объема внеклеточной жидкости, возрастанием сердечного выброса и повышением АД. Обнаруженная корреляционная взаимосвязь отражает повышение сердечно-сосудистого риска при избыточной солевой нагрузке.

Прибавка веса у больного АГ является самостоятельным фактором сердечно-сосудистого риска [28]. Повышение ИМТ чаще регистрировалось у женщин обеих групп, более выраженное увеличение ИМТ наблюдалось у пациенток с АГ. Выявление связи между сердечно-сосудистым риском и ИМТ подчеркивало значимость ожирения в увеличении сердечно-сосудистого риска у больных АГ.

Зафиксирована статистически достоверная связь между индексом SCORE и показателями жесткости сосудистой стенки (СрPWao, RWTT, АSI), а также показателями ЭхоКГ: индексом массы миокарда ЛЖ, толщиной межжелудочковой перегородки, толщиной задней стенки левого желудочка. Полученная связь отражает зависимость возрастания сердечно-сосудистого риска от увеличения показателей ригидности артерий и степени гипертрофии ЛЖ.

Значения индекса SCORE не имели корреляционных взаимосвязей с длительностью саркоидоза, показателями СКФ, глюкозы крови, липидного спектра, функциональными параметрами (ЖЕЛ, ОФВ1), фракцией выброса ЛЖ, результатами компьютерной томографии и показателями сосудистой жесткости (АASI, AIX).

Отсутствие статистически значимой корреляционной связи может быть обусловлено статистическими причинами, небольшой вариабельностью значения SCORE и показателей функциональных, инструментальных и лабораторных шкал. Возможно участие других факторов, связанных с субъективным восприятием количества употребляемой соли и выпитого алкоголя, нерегулярным мониторингом АД на амбулаторном этапе, что приводит к неверной трактовке данных показателей. Для исключения влияния этих факторов требуются разработка более сложной статистической модели и увеличение объема выборки.

Заключение

Пациенты с саркоидозом и АГ – контингент больных, с которым наиболее часто сталкивается практикующий врач. Нередко уровни САД и ДАД утрачивают свою главную роль и на первый план выходят другие факторы риска и ассоциированные клинические состояния. Градация сердечно-сосудистого риска у пациентов с саркоидозом в сочетании с АГ позволяет оценить прогноз легочного и сосудистого заболеваний, разработать индивидуальную программу их лечения.

Работа выполнена в рамках темы НИР № 0515-2019-00-14 «Совершенствование методов лечения гранулематозных, интерстициальных и неспецифических заболеваний легких».