Интравитреальное введение бролуцизумаба при диабетическом макулярном отеке

Данные осмотра и исследований пациентки перед проведением пяти инъекций бролуцизумаба в правый глаз

Рис. 1. Глазное дно пациентки до проведения пяти интравитреальных инъекций препарата бролуцизумаб (А) и через месяц после инъекций (Б): значительное уменьшение количества твердых экссудатов

Рис. 2. ОКТ-исследование пациентки С. перед проведением первой интравитреальной инъекции препарата бролуцизумаб

Рис. 3. ОКТ-исследование пациентки С. через месяц после проведения пяти интравитреальных инъекций препарата бролуцизумаб

Актуальность

Сахарный диабет (СД) и его грозные осложнения – диабетическая ретинопатия (ДР) и диабетический макулярный отек (ДМО) представляют серьезные проблемы в современной мировой офтальмологии.

Частота ДР на 1 января 2023 г. при СД 1-го и 2-го типов составляла 28,9 и 12,3% соответственно [1]. ДР опасна прежде всего тем, что ранние стадии протекают бессимптомно, и крайне важна своевременная диагностика данной патологии. Пациенты с СД должны регулярно посещать врача-офтальмолога. В зависимости от стадии ДР и наличия/отсутствия ДМО кратность посещения пациентами офтальмолога различна [2]. Достоверного гендерного различия в отношении частоты выявляемости ДР нет. Абсолютное число женщин с диагнозом ДР несколько превышает аналогичный показатель у мужчин, что обусловлено большей заботой женщин о собственном здоровье и соответственно более высокой обращаемостью к врачам [3].

Согласно данным ряда исследований, распространенность ДМО у пациентов с СД 1-го типа составляет 7,9%, у пациентов с СД 2-го типа – 12,8% [4]. В 2009 г. было проведено одно из самых крупных исследований Wisconsin Epidemiological Study of Diabetic Retinopathy (WESDR, 2009), результаты которого показали, что при длительности СД 1-го типа более 25 лет ДМО развивается у 29% пациентов, а клинически значимое ДМО – у 17% [5].

Сегодня вопросы ранней диагностики и своевременного лечения ДР и ДМО остаются актуальными для системы здравоохранения в аспекте профилактики развития слепоты у пациентов с СД [6].

К основным факторам риска развития и прогрессирования ДР и ДМО относят:

• немодифицируемые факторы: длительность СД, генетические факторы;
• модифицируемые факторы: гипергликемия (HbA1c), артериальная гипертензия, дислипидемия [7–9].

В настоящее время терапией первого выбора ДМО являются антиангиогенные препараты (анти-VEGF-препараты). Загрузочная доза анти-VEGF-терапии предполагает проведение 3–6 последовательных интравитреальных инъекций определенного антиангиогенного препарата с фиксированными интервалами (кратность и интервал проведения инъекций учитываются исходя из выбора препарата в соответствии с инструкцией к применению при ДМО) [10]. При выполнении инъекций оценивают эффективность терапии на основании данных оптической когерентной томографии (ОКТ) и максимальную корригированную остроту зрения (МКОЗ).

Критерии эффективности антиангиогенной терапии ДМО определены в исследовании Protocol T DRCR.net: хорошим стабильным ответом на терапию являются увеличение МКОЗ на ≥ 5 букв и уменьшение толщины центральной зоны сетчатки ≥ 10% от изначального состояния без динамических изменений на протяжении двух последовательных интравитреальных инъекций [11]. Врач-офтальмолог должен проинформировать пациента о том, сколько инъекций будет проведено и с каким интервалом, а также об алгоритме наблюдения и лечения после выполнения загрузочной дозы. Значение имеет выбор режима терапии. В настоящее время в офтальмологии применяются два режима:

• режим «по потребности» – pro re nata (PRN) предусматривает проведение начальной фазы (загрузочной), предусматривающей последовательные инъекции с интервалом согласно инструкции к применению препарата, и фазы мониторинга, предполагающей контрольные визиты пациента к врачу с периодичностью один раз в месяц для выявления рецидивов заболевания, которые служат показанием к проведению однократных дополнительных инъекций;
• режим «лечить и продлевать интервал» – T&E (англ. treat and extend). При таком режиме после выполнения загрузочной дозы препарата интервал между последующими интравитреальными инъекциями увеличивается в отсутствие признаков активности заболевания [12].

Препарат бролуцизумаб при ДМО вводится пять раз с интервалом каждые шесть недель. Последующий режим зависит от активности заболевания. Пациентам без признаков активности заболевания бролуцизумаб вводят каждые 12 недель (три месяца), при наличии признаков активности заболевания – каждые восемь недель (два месяца) [2].

Клинический случай

Пациентка С., 41 год, впервые обратилась в офтальмологическое отделение Московского областного научно-исследовательского клинического института (МОНИКИ) им. М.Ф. Владимирского в мае 2022 г. с жалобами на снижение зрения обоих глаз. Пациентке выполнены комплексное офтальмологическое обследование, включавшее определение остроты зрения по таблице Головина – Сивцева, авторефрактометрия (Topcon СТ-800), биомикроскопия, офтальмоскопия, тонометрия с помощью пневмотонометра (Topcon СТ-800), ОКТ сетчатки (Heidelberg Engineering Spectralis Tracking Laser Tomography), фундусскопия (ZEISS VisuCam 500, DRI OCT Triton РЗН), ОКТ-ангиография сетчатки (DRI OCT Triton РЗН) и лечение, предполагавшее интравитреальные инъекции бролуцизумаба (Визкью, «Новартис», Швейцария) в правый глаз в дозе, рекомендованной производителем для однократного введения. В августе 2021 г. пациентка получила интравитреальные инъекции препарата ранибизумаб (Луцентис, «Новартис», Швейцария) в оба глаза в другом медицинском учреждении Москвы. Проведена полная загрузочная доза препарата. В период с сентября 2021 г. по май 2022 г. нерегулярно наблюдалась у офтальмолога по месту жительства. Повторных инъекций не выполнялось.

В августе 2022 г. пациентка С. обратилась в офтальмологическое отделение МОНИКИ с жалобами на снижение зрения обоих глаз. Выполнено полное офтальмологическое обследование, установлен диагноз: пролиферативная ДР, диабетический диффузно-кистозный макулярный отек обоих глаз. Из анамнеза заболевания известно, что в августе 2021 г. пациентка получила загрузочную дозу препарата ранибизумаб в другом медицинском учреждении Москвы. Пациентка с 2006 г. страдает СД 1-го типа, по поводу чего получает инсулин короткого действия утром – 5 ЕД, днем – 11 ЕД, вечером – 7 ЕД, инсулин пролонгированного действия утром – 10 ЕД, вечером – 10 ЕД. Уровень глюкозы крови (со слов пациентки) контролировала, гипогликемические состояния возникали примерно один-два раза в месяц, уровень гликированного гемоглобина до начала проведения интравитреальных инъекций составлял 10%. Кроме того, в анамнезе пациентки имеет место диагноз артериальной гипертензии 2-й степени, риск сердечно-сосудистых осложнений – 3, дислипидемия, хронический пиелонефрит (вне обострения). На момент проведения инъекций гипотензивную терапию регулярно не получала. Другие лекарственные препараты, кроме инсулина, не принимала. МКОЗ на момент госпитализации: Visus OD = 0,6 н/к, Visus OS = 0,6 н/к, OU: передний отрезок глазных яблок без патологии, начальные помутнения хрусталиков обоих глаз.

OD: диск зрительного нерва (ДЗН) бледно-розовый, границы четкие, экскавация 0,4. В макулярной области макулярный отек, множественные твердые экссудаты, сливающиеся в парафовеолярной области, множественные интраретинальные кровоизлияния по типу «точка – пятно», по нижней назальной аркаде видны множественные твердые экссудаты с локальной фиброзной пролиферацией, на средней периферии множественные макроаневризмы, не более десяти интраретинальных кровоизлияний по типу «точка – пятно», в каждом квадранте интраретинальные микрососудистые аномалии (ИРМА). Сосуды: артерии сужены, вены полнокровны, калибр 1/3.

OS: ДЗН бледно-розовый, границы четкие, экскавация 0,7. От ДЗН в стекловидное тело врастает фиброваскулярный тяж. В макулярной области множественные твердые экссудаты, сливающиеся в парафовеолярной области, множественные кровоизлияния по типу «точка – пятно». Интраретинальные кровоизлияния по типу «точка – пятно» не более пяти в каждом квадранте. Сосуды: артерии сужены, вены полнокровны, калибр 1/3. Множественные микро- и макроаневризмы. Внутриглазное давление (ВГД) OD – 21 мм рт. ст. (пневмотонометрия), ВГД OS – 22 мм рт. ст. (пневмотонометрия). По данным ОКТ, OU: твердые экссудаты, диффузно-кистозный отек. Принято решение о проведении интравитреальных инъекций в правый глаз препарата бролуцизумаб. Пациентке было выполнено пять интравитреальных инъекций препарата бролуцизумаб с интервалом каждые шесть недель, то есть проведена полная загрузочная доза препарата (таблица, рис. 1–3).

После выполнения пяти интравитреальных инъекций бролуцизумаба на контрольном осмотре через четыре недели МКОЗ составила Visus OD = 0,8 sph (+0,5 D) = 0,9. Глазной статус OD: спокоен, отделяемого нет. Роговица прозрачная. Передняя камера средняя, влага прозрачная. Радужка структурная, пигментная кайма сохранена. Зрачок круглый, реакция зрачка на свет сохранена. Хрусталик – помутнения в кортикальных слоях. Рефлекс с глазного дна розовый. Стекловидное тело: плавающие помутнения. Глазное дно: ДЗН бледно-розовый, границы четкие, экскавация 0,4. В макулярной области макулярный отек, количество твердых экссудатов, сливающихся в парафовеолярной области, значительно уменьшилось, уменьшилось количество интраретинальных кровоизлияний по типу «точка – пятно», по нижней назальной аркаде видны единичные твердые экссудаты, на средней периферии макроаневризмы, не более десяти интраретинальных кровоизлияний по типу «точка – пятно», в каждом квадранте ИРМА. Сосуды: артерии сужены, вены полнокровны, калибр 1/3. ВГД – 22 мм рт. ст. Пациентка после курса лечения отмечала улучшение зрения и самочувствия. С ее слов, после последней инъекции проводила контроль уровня глюкозы крови. На основании полученных данных осмотра и исследований установлен диагноз: пролиферативная ДР с ДМО обоих глаз. Стадия ДР не изменилась в течение всего курса интравитреальных инъекций и после выполнения загрузочной дозы. Принято решение о проведении контрольных осмотров один раз в месяц в течение пяти месяцев, то есть на протяжении года с момента первого введения препарата бролуцизумаб. В периоде наблюдения активность заболевания и рецидив не выявлены. Пациентку перевели на режим «по потребности» – PRN. С ее слов, в течение всего периода лечения она контролировала уровень глюкозы крови, терапия СД не изменилась, уровень гликированного гемоглобина – 7,0%, наблюдалась у эндокринолога и терапевта. Артериальное давление контролировала, но периодически отмечала его повышение. Перед последней инъекцией начала принимать гипотензивный препарат бисопролол 2,5 мг два раза в день.

Обсуждение

Диабетическая ретинопатия и диабетический макулярный отек являются серьезными осложнениями сахарного диабета. Представленный клинический случай демонстрирует, что выбор лекарственной терапии при ДМО всегда строго индивидуален и специфичен. Наблюдение за пациентами с ДР и ДМО – важная составляющая диагностической работы врача-офтальмолога, сопряженной с совместным наблюдением врача-эндокринолога.

Выбор нового антиангиогенного препарата для пациента, которому ранее вводилась загрузочная доза другого анти-VEGF-препарата, можно рассматривать как один из вариантов терапии при ДМО. В данном клиническом случае интравитреальное введение бролуцизумаба пациентке, ранее получавшей курсовое лечение другим анти-VEGF-препаратом, оказалось эффективным: МКОЗ увеличилась, величина макулярного отека уменьшилась, ДР не прогрессировала.

Заключение

Бролуцизумаб можно рассматривать в качестве лечения ДМО у пациентов, ранее получавших другую антиангиогенную терапию. В представленном случае у пациентки с пролиферативной ДР и ДМО препарат бролуцизумаб показал хорошие результаты в отношении эффективности и безопасности, ДР не прогрессировала. Прослеживаются перспективы использования бролуцизумаба при ДМО. Выбор терапии при ДМО требует от врача-офтальмолога строго индивидуального подхода к каждой конкретной ситуации. 

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов: отсутствует.