IX Московский городской съезд эндокринологов «Эндокринология столицы – 2013»: Практические аспекты терапии сахарного диабета 2 типа

В 2000 г. эксперты ВОЗ сделали прогноз, согласно которому к 2011 г. число больных СД в мире должно было составить 285 млн человек. Объявленные в 2012 г. статистические данные – 371 млн человек с СД, 90% из них больны СД 2 типа – стали для общественности «холодным душем». Все эти больные остро нуждаются в адекватной терапии, поскольку у 80% имеется риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

У пациентов с СД 2 типа риск развития сердечно-сосудистых заболеваний повышен в 3–4 раза. Согласно европейским данным, 20% всех лиц, проходящих операцию по поводу реваскуляризации коронарных сосудов, страдают СД 2 типа. В действительности эта цифра может быть существенно выше, так как сосудистые осложнения могут развиваться уже при нарушенной толерантности к глюкозе, что, в частности, было убедительно показано в ходе Парижского проспективного исследования (Paris Prospective Study).

Снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений – одна из основных задач лечащего врача. Подход к ее решению должен быть комплексным, включающим коррекцию гипергликемии, лечение артериальной гипертонии, коррекцию дислипидемии, анти­тромбоцитарную терапию, а также немедикаментозные и инвазивные методы лечения. Роль гипергликемии в развитии сердечно-сосудистых осложнений СД 2 типа хорошо изучена (рис. 1)(1). 

Сегодня гипогликемия при СД 2 типа представляет собой более актуальную проблему, чем гипергликемия. С гипергликемией медицина училась бороться на протяжении тысячелетий – первые опыты по использованию растений, обладающих сахароснижающими свойствами, были проведены задолго до появления фармакотерапии в ее современном виде. А на проблему гипо­гликемии стали обращать внимание сравнительно недавно, причем в связи с появлением препаратов, эффективно снижающих уровень глюкозы в крови. В последние годы появились и научные доказательства связи между гипогликемией и повышением риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. 

Например, в исследовании VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial – Исследование сахарного диабета у ветеранов войн США) у пациентов с СД 2 типа отмечено повышение риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний на фоне гипо­гликемии в 4,04 раза. Для сравнения, такой серьезный фактор, как возраст, увеличивал риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в 2,09 раза, а наличие сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе – в 3,11 раза(2). Особенно опасно, что эпизод гипогликемии нередко остается незамеченным, и ни пациент, ни врач не прикладывают никаких усилий по нейтрализации нанесенного им вреда.

Проблема предотвращения развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД 2 типа стоит настолько остро, что Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (US Food and Drug Administration, FDA) стало использовать показатель сердечно-сосудистой безопасности пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) в качестве одного из критериев одобрения новых ПССП.

Выбор терапии СД 2 типа у пожилых пациентов, как правило, сопряжен с рядом сложностей. Эти пациенты страдают большим количеством сопутствующих заболеваний, в частности – нарушением функции почек. Кроме того, у них часто наблюдается изолированная постпрандиальная гипергликемия и высокий риск гипогликемии. Наконец, такие больные, как правило, уже получают большое количество лекарственных средств, и добавление новых препаратов приводит к полипрагмазии и снижению приверженности лечению.

Общая стратегия ведения больных СД 2 типа, направленная на снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний, предполагает контроль основных негликемических факторов риска, для чего могут использоваться гипотензивные препараты, статины, аспирин, при обязательном изменении образа жизни.

Выбор индивидуальной терапевтической тактики следует осуществлять с учетом особенностей конкретного пациента. Так, больные молодого возраста, с высокой ожидаемой продолжительностью жизни и находящиеся на ранних стадиях заболевания, нуждаются в более жестком контроле уровня HbA1c. Пациентам старшего возраста, с эпизодами тяжелой гипогликемии в анамнезе, сопутствующими заболеваниями, ограниченной ожидаемой продолжительностью жизни и длительно текущим СД, интенсификация мер по достижению целевого значения HbA1c не показана.

Успех лечения СД 2 типа и приверженность больного терапии во многом зависят от качества жизни, которого удается достичь при помощи лечения. Сахарный диабет – заболевание, требующее непрерывной пожизненной терапии, а значит, при подборе терапии следует учитывать все факторы – от способности выбранных препаратов предупреждать развитие осложнений СД до удобства схемы и режима лечения для пациента (рис. 2). Вне зависимости от возраста пациента и особенностей течения заболевания при подборе терапии следует отдавать предпочтение современным препаратам, не провоцирующим развитие гипогликемии и обеспечивающим длительный гликемический контроль. 

В терапии СД 2 типа сегодня используются лекарственные средства разных групп, однако шире всего применяются препараты сульфонилмочевины. Эффективность этих средств была доказана достаточно давно. А препарат сульфонилмочевины второго поколения глибенкламид благодаря высокой сахароснижающей активности был объявлен «золотым стандартом». Однако практика показала, что его применение ассоциировалось с высоким риском развития гипо­гликемии. Сегодня в нашем распоряжении есть препарат нового поколения – глимепирид (Амарил®). Особое положение глимепирида среди других препаратов сульфонилмочевины обусловлено особенностями строения его молекулы.

Молекула глимепирида быстро связывается с высокоаффинным рецептором сульфонилмочевины бета-клеток поджелудочной железы (SUR1) и так же быстро диссоциирует. Так, ассоциация глимепирида с SUR-рецепторами в 2,5–3 раза быстрее, чем у глибенкламида, а диссоциация из связи с рецепторами – в 8–9 раз. Благодаря этому свойству глимепирида, во-первых, происходит быстрый выброс инсулина в ответ на изменение уровня глюкозы крови, а во-вторых, снижается риск развития гипогликемии(3).

Еще одним важнейшим свойством глимепирида является его способность снижать инсулинорезистент­ность периферических тканей и, соответственно, улучшать утилизацию глюкозы(4). У здорового человека поступление глюкозы в мышечные и жировые клетки осуществляется при помощи белков-транспортеров ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4. При инсулинорезистентности концентрация этих белков в плазматической мембране снижается, что и является причиной уменьшения поступления глюкозы в клетки. Молекулы глимепирида способствуют экспрессии белков-транспортеров и перерас­пределению их в стенках инсулинорезистентных клеток, что приводит к восстановлению нормальных процессов транспорта глюкозы сквозь плазматическую мембрану.

Глимепирид обладает оптимальным инсулиностимулирующим эффектом. По сравнению с глибенкламидом при применении глимепирида замедляется процесс истощения бета-клеток, а значит – и прогрессирование СД 2 типа. Весьма умеренно стимулируя выработку инсулина, глимепирид эффективно снижает уровень гликемии (рис. 3).  Немаловажно, что применение глимепирида способствует уменьшению показателей как гликемии натощак, так и постпрандиальной гликемии. Сахароснижающая активность глимепирида, оцененная по уровню гликированного гемоглобина, довольно высокая – по сравнению с плацебо на фоне монотерапии глимепиридом уровень HbA1c снизился на 2,4% (с 9,1% до 6,7%, p < 0,001). Эффективность глимепирида в отношении гликемического контроля сочетается с благоприятным профилем гипогликемической без­опасности. Так, эпизоды гипогликемии на фоне его приема возникают в 6,5 раз реже, чем на фоне приема глибенкламида(5). 

Еще одним важным аспектом безопасности сахароснижающих препаратов является их влияние на вес пациента. На фоне терапии глимепиридом наблюдается устойчивая тенденция к нормализации веса, тем более выраженная, чем больше избыточный вес: у пациентов с ожирением (индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м²) вес снижается на 2,2 кг, а у больных с избыточной массой тела (ИМТ 25–30 кг/м²) – на 1,4 кг(6). Способность глимепирида уменьшать массу тела связана с его свойством оптимизировать секрецию инсулина: этот гормон обладает выраженным антилиполитическим действием, и его высокие концентрации в крови препятствуют снижению массы тела.

Экскреция глимепирида осуществляется как через печень (35%), так и через почки (65%). Доказано, что фармакокинетика препарата у пациентов с СД в сочетании с поражением печени и у здоровых лиц не различается. Глимепирид обладает предсказуемой фармакокинетикой у пациентов с почечной недостаточностью. Таким образом, препарат может применяться у пациентов с нарушениями функций этих органов.

Амарил® (глимепирид) чрезвычайно удобен в назначении и использовании. Стартовая доза препарата составляет 1 мг, а прием – вне зависимости от выбранной суточной дозы – осуществляется 1 раз в сутки. Доза легко титруется, так как препарат выпускается в 4 дозировках (1, 2, 3 и 4 мг), причем таблетки с разным количеством действующего вещества (а также упаковки этих таблеток) различаются по цветам, что особенно удобно для пожилых пациентов. Если стартовая доза в 1 мг оказывается недостаточной, через 1–2 недели ее можно увеличить до 2 мг. Титрация дозы осуществляется 1 раз в неделю под контролем уровня гликемии натощак и через 2 часа после еды. Дальнейшее увеличение дозы, если это необходимо, осуществляется по той же схеме – с промежутком в 1–2 недели. Максимальная суточная доза Амарила составляет 6 мг и может быть принята в виде двух таблеток (3 + 3 мг или 4 + 2 мг).

Удобный режим приема Амарила положительно влияет на комплаент­ность пациентов: этот показатель на фоне терапии глимепиридом существенно выше, чем при лечении глибенкламидом (рис. 4)(7). В целом для терапии СД 2 типа характерна невысокая комплаентность: пациенты выполняют не более 60% врачебных предписаний. Амарил® в этом отношении демонстрирует хорошие результаты, что объясняется удобным режимом приема препарата – 1 раз в сутки. Доказано, что увеличение кратности приема препарата с 1 раза в день до 2 раз в день снижает комплаентность на 30%.

Повышению комплаентности способствует также сокращение общего числа таблетированных препаратов, назначаемых врачом. Именно в этом состоит одно из основных преимуществ использования фиксированных комбинаций (ФК) – лекарственных средств, в которых объединено несколько действующих веществ. Так, ретроспективный анализ приверженности пациентов, длительное время получающих ПССП, оцененной как отношение числа дней полученной терапии к числу дней назначенной терапии, показал: приверженность пациентов, получающих ПССП в форме свободной комбинации, составила 54%, а фиксированной – 77%(8). По сравнению со свободными комбинациями ФК характеризуются более высокой эффективностью и меньшим количеством побочных эффектов, а также более низкой стоимостью. 

Препарат Амарил® М представляет собой фиксированную комбинацию глимепирида и метформина. Важнейшим аргументом в пользу комбинации глимепирида и метформина является ее нейтральное влияние на выживаемость больных – среди других секретагогов Амарил® М характеризуется самым низким показателем смертности (рис. 5)(9).

Преимущества ФК глимепирида и метформина по сравнению с ФК глибенкламида и метформина изучались в рамках двойного слепого проспективного многоцентрового исследования с участием 152 пациентов с СД 2 типа, не достигших компенсации на монотерапии метформином (2000 мг) или глибенкламидом (20 мг). Через 12 месяцев терапии уровень HbA1c в группе ФК глимепирида и метформина составил 7,2% (исходный уровень HbA1c 9,4%), в группе ФК глибенкламида и метформина – 7,6% (исходно – 9,6%). В группе ФК глимепирида и метформина в 1,7 раза больше пациентов достигли целевого уровня HbA1c по сравнению с группой приема ФК глибенкламида и метформина, а доля пациентов с гипогликемическими эпизодами легкой и средней тяжести была на 40% меньше. Результаты исследования позволили сделать вывод о том, что ФК глимепирида и метформина превосходит ФК глибенкламида и метформина как в отношении эффективности, так и профиля безопасности(10).

В целом данные исследований убедительно демонстрируют преимущество комбинации глимепирида и метформина перед многими другими схемами назначения ПССП.

Заключение

Глимепирид (Амарил®), представляя собой препарат сульфонилмочевины третьего поколения, характеризуется высокой эффективностью в отношении снижения уровня гликемии и HbA1c и, что очень важно, поддержания гликемического контроля. При этом Амарил® обладает благоприятным профилем безопасности, что выражается в низком риске развития гипогликемии на фоне его приема, отсутствии увеличения массы тела и возможности назначения пациентам с заболеваниями печени и почек. Большое значение имеет способность глимепирида «экономно» стимулировать выработку инсулина и уменьшать инсулинорезистентность периферических тканей.

Фиксированная комбинация глимепирида и метформина, выпускаемая под торговым наименованием Амарил® М, представляется весьма перспективным средством для лечения СД 2 типа, поскольку позволит повысить комплаентность пациентов при снижении затрат на лечение.