Изучение эффективности индапамида (ИОНИК®) и эналаприла при мягкой и умеренной артериальной гипертонии

Схема исследования

Таблица 1. Факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов (n=30)

Таблица 2. Сравнительная характеристика больных (до лечения). Результаты рандомизации (М±σ)

Таблица 3. Показатели АД и ЧСС в начале и на фоне монотерапии Иоником 2,5 мг/сут. или Эналаприлом 10-20 мг/сут., в начале и на фоне комбинированного лечения (М±σ)

Таблица 4. Частота побочных эффектов

Рисунок 1. Изменение показателей сАД на фоне терапии (Δ сАД)

Рисунок 2. Изменение показателей дАД на фоне терапии (Δ дАД)

Рисунок 3.

Рисунок 4. Оценка качества жизни (баллы) до лечения, на фоне монотерапии и комбинированной терапии, ***** - р<0,00001

Рисунок 5. Эффективность монотерапии и комбинированного лечения по достижению целевого уровня АД.

Комбинированная терапия позволяет не только добиться усиления антигипертензивного эффекта, но и избежать развития побочных реакций, появление которых не исключается при монотерапии средними и максимальными дозами препарата. Комбинация диуретика (Д) и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ингибитора АПФ) является одной из возможных рациональных комбинаций для проведения длительной антигипертензивной терапии. В настоящее время предпочтение отдается тиазидоподобным Д, которые помимо своего натрийуретического действия обладают дополнительными положительными свойствами, такими как относительная метаболическая нейтральность, расслабление гладкомышечного слоя сосудистой стенки, улучшение функции эндотелия и т. д.  Современным тиазидоподобным Д является  индапамид. Оригинальный препарат индапамида – Арифон® (Les Laboratories  Servier, France) известен в России сравнительно давно и хорошо зарекомендовал себя в качестве антигипертензивного средства. Однако более широкое использование препарата в клинической практике сдерживает его высокая стоимость. В последнее время на российском фармацевтическом рынке появилось несколько препаратов-дженериков Арифона® (оригинального препарата индапамида производства Les Laboratories  Servier, France), выпускаемых как отечественными, так и зарубежными фармацевтическими компаниями. При этом для большинства дженериков отсутствуют убедительные данные об их клинической эквивалентности оригинальному препарату (1, 2). В 2004 году в России был зарегистрирован отечественный дженерик Арифона® – Ионик, ФПО «Оболенское».

Поэтому целью проведенного исследования явилась оценка клинической эффективности и безопасности данного препарата, назначаемого как в виде монотерапии, так и в наиболее часто используемой комбинации –  с ингибитором АПФ эналаприлом у больных мягкой и умеренной АГ.

Материалы и методы

Исследование было открытым, рандомизированным с использованием моно- и комбинированной терапии.  Протокол исследования был одобрен Локальным этическим комитетом ГНИЦ ПМ Росздрава. Каждый больной давал письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Для исследования были отобраны пациенты с мягкой и умеренной АГ: 140<сАД<180 мм рт. ст.  и/или 90<дАД<110 мм рт. ст. (сАД – систолическое АД, дАД – диастолическое АД). В исследование не включали больных с симптоматической гипертонией; с  тяжелой хронической сердечной недостаточностью (NYHA III-IV класс); с пороками сердца, артериальной гипотонией; острым инфарктом миокарда, тяжелым поражением печени, почек, нестабильной стенокардией, с серьезными сопутствующими заболеваниями, требующими постоянного приема препаратов, оказывающих влияние на АД, выраженными нарушениями периферического кровообращения; с повышенной чувствительностью к любому из компонентов применяемых препаратов, при существующей вероятности несоблюдения расписания визитов по любой причине; при высокой вероятности угрозы здоровью (заранее известная невозможность ведения пациента на монотерапии, невозможность проведения периодов «отмывания» и т. д.).

Всего в исследование было включено  30 больных: 9 мужчин и 21 женщина в возрасте от 37 до 81 года, средний возраст составил 60 лет. Длительность диагностированной АГ колебалась от 2 до 45 лет и составила в среднем 15,2 года.

Последовательность назначения препаратов для каждого больного определялась путем рандомизации. Лечению каждым препаратом предшествовал контрольный период продолжительностью 10-14 дней, в течение которого больные не принимали никаких антигипертензивных средств. В первые 6 недель пациент, согласно таблице рандомизации, лечился либо Иоником в дозе 2,5 мг в сутки либо Эналаприлом в дозе 10-20 мг/сут. Коррекция дозы эналаприла осуществлялась через 2 недели после начала лечения. При недостаточной эффективности препарата в течение первых двух недель лечения, дозы удваивались. Через 6 недель монотерапии все пациенты переводились на комбинированную терапию: Ионик 2,5 мг/сут. и Эналаприл 10 мг/сут. При недостижении целевого уровня АД через 2 недели лечения комбинацией исследуемых препаратов доза Эналаприла увеличивалась до 20 мг/сут. В дальнейшем комбинированная терапия продолжалась еще в течение 4-х недель.

Пациента, соответствующего критериям отбора, перед включением в программу знакомили с целью исследования, получали в письменной форме его информированное согласие на участие в исследовании. На 10-14 дней  пациенту отменялась вся антигипертензивная терапия («период отмывания»).

Исследование состояло из следующих периодов (см. схему исследования):

• 10-14 дней вводного периода (отмена антигипертензивной терапии) (В_-1-В₀);
• Шести недель монотерапии либо индапамидом либо эналаприлом (В₀-В₂);
• Шести недель комбинированной терапии индапамидом и эналаприлом (В₂-В₄).

В соответствии со схемой исследования больным проводились следующие процедуры: полное физикальное обследование; измерение веса и роста; измерение АД (с точностью до 2 мм рт. ст.) в положении сидя после 5 минут отдыха. Измерение АД проводилось трехкратно с интервалом в 2 минуты; измерение ЧСС; регистрация ЭКГ в 12-ти отведениях на визите отбора.

При обработке результатов исследования использовался пакет статистических программ STATISTICA 6,0. Оценка результатов исследования проводилась с использованием параметрических и непараметрических статистических критериев. Применялись как стандартные методы описательной статистики (вычисление средних, средних квадратичных отклонений, таблицы частот), так и известные критерии значимости (парный t-критерий Стьюдента, χ² , критерий Кендалла и др.).

Результаты представлены в виде М+σ (М – среднее, σ – среднее квадратичное отклонение). Различия расценивались как статистически значимые при р<0,05.

Антигипертензивный эффект препаратов оценивали по результатам измерения АД (изменение от базового уровня после 6-недельной терапии монотерапии и через 6 недель комбинированного лечения). Лечение считали эффективным, если регистрировалось снижение АД ниже уровня 140/90 мм рт. ст.

Результаты исследования

Из 30 человек, включенных в исследование, 29 пациентов полностью  завершили терапию. Этап исследования с использованием монотерапии в течение 6 недель завершили все включенные в программу больные. Одна пациентка выбыла из исследования на этапе комбинированного лечения (за одну неделю до окончания последнего периода исследования) вследствие побочного действия эналаприла в дозе 10 мг/сут.

Наличие у пациентов, принимавших участие в исследовании, факторов риска сердечно-сосудистых осложнений отражено в таблице 1.

В результате рандомизации было сформировано две группы пациентов, в одной из которых первым получаемым препаратом на этапе монотерапии был Ионик, а в другой – Эналаприл. Статистически значимых отличий по возрастному критерию, антропометрическим и гемодинамическим параметрам между группами выявлено не было (таблица 2).

В таблице 3 представлены основные данные о динамике АД и ЧСС на фоне монотерапии каждым препаратом и при комбинированном лечении.

Оба исследуемых препарата оказывали выраженный гипотензивный эффект. Статистически значимых различий между препаратами по влиянию на уровень сАД и дАД выявлено не было.  На рисунках 1 и 2 показано, как  в среднем изменились сАД и дАД через 2 и 6 недель лечения каждым из препаратов по сравнению с исходными данными.

При комбинированной терапии препаратами индапамида и ингибитора АПФ отмечалось еще более выраженное, статистически значимое по сравнению с монотерапией снижение показателей сАД через 2 и 6 недель лечения и дАД через 2 недели терапии (см. рисунок 3).

Уже через 6 недель монотерапии отмечалось значительное повышение качества жизни, которое определялось пациентом самостоятельно по 100-балльной шкале. После окончания комбинированной терапии отмечалось дополнительное повышение среднего балла по шкале оценки качества жизни (см. рисунок 4). На обоих этапах различие между оценкой качества жизни в начале и на фоне терапии было высоко статистически значимым – р<0,00001.

По данным индивидуального анализа Ионик в дозе 2,5 мг/сут. позволил достичь целевого уровня АД у 9 пациентов. Эналаприл в дозе 10 мг/сут. был эффективен у 6 пациентов, еще у 3 удалось достичь АД<140/90 мм рт. ст. при применении эналаприла 20 мг/сут. Таким образом, монотерапия Иоником 2,5 мг/сут. или Эналаприлом 10-20 мг/сут. позволили достичь целевых цифр АД у 9 пациентов (60%) в группах рандомизации по 15 человек.

Комбинированная терапия обоими исследуемыми препаратами была эффективна у 19 из 30 пациентов через 2 недели лечения. Удвоение дозы эналаприла до 20 мг/сут. в составе комбинации способствовало достижению целевого уровня АД еще у 4 пациентов. У 7 больных артериальной гипертонией достичь АД<140/90 мм рт. ст. в Рамках протокола исследования так и не удалось (см. рисунок 5).

Во время исследования было зарегистрировано 4 случая побочных эффектов: 2 – на фоне монотерапии Эналаприлом и 2 – на фоне комбинированного лечения.

Зарегистрированные во время исследования побочные реакции перечислены в таблице 4.

Побочный эффект (слабость), возникший на фоне комбинированной терапии, был причиной выбывания одной пациентки за неделю до окончания исследования и был расценен, как побочный эффект эналаприла 10 мг/сут., так как на этапе монотерапии проводилось лечение Иоником и подобной реакции не наблюдалось. Судороги икроножных мышц, зарегистрированные у одной пациентки, вероятней всего, являются побочным эффектом Ионика.

Все побочные эффекты не носили серьезного характера, не требовали назначения сопутствующей терапии или изменения доз препаратов.

Основной целью лечения пациентов, страдающих АГ, является снижение риска смерти от сердечно-сосудистых осложнений (3, 4). Результаты ряда крупных многоцентровых исследований (HOT, ALLHAT, UKPDS),  подтверждают, что риск фатальных осложнений АГ значительно снижается при достижении так называемого целевого уровня АД: ниже 140/90 мм рт. ст. (у пациентов с заболеваниями почек или сахарным диабетом – ниже 130/80 мм рт. ст.). Кроме того, проведенные исследования показали, что для достижения целевого уровня АД в большинстве случаев требуется применение 2-х и более антигипертензивных препаратов, т. е. комбинированная терапия. Результаты этих исследований послужили основанием для внесения в современные международные и отечественные рекомендации положения об оправданности назначения комбинации антигипертензивных препаратов уже на первом этапе лечения АГ (3, 4). В эффективных комбинациях используют препараты различных классов для получения дополняющего друг друга эффекта путем сочетания препаратов с различными механизмами действия и с одновременным сведением до минимума побочных эффектов препаратов за счет уменьшения дозы каждого в  применяемой комбинации (5, 6).

Одной из наиболее часто применяемых комбинаций гипотензивных препаратов является сочетание ингибитора АПФ и диуретика (5). Хорошая переносимость и высокая безопасность таких комбинированных препаратов с пролонгированием гипотензивного эффекта используемых средств позволили рекомендовать прием фиксированных комбинаций ингибитора АПФ и диуретика Американской ассоциацией FDA (Food and Drug Administration), Европейским обществом по гипертонии в качестве начальной терапии больных неосложненной артериальной гипертонией (3, 7).

Однако исследования, на результатах которых базируются современные клинические рекомендации, проводятся с использованием оригинальных препаратов. Большим же преимуществом дженерических препаратов по сравнению с оригинальными является меньшая стоимость и, соответственно, большая доступность для пациентов. Ограниченные, но грамотно спланированные клинические исследования дженерических препаратов, помогают оценить эффективность и безопасность новых лекарственных средств (1).

Данное исследование было выполнено в соответствии с рекомендациями и правилами GCP: применение рандомизации, четкие критерии включения в исследование и исключения, отсутствие достоверных отличий по основным показателям между группами рандомизации, что позволяет доверять полученным данным в оценке эффективности и безопасности нового дженерического препарата индапамида – Ионика.

В представленном исследовании новый препарат индапамида – Ионик оказался эффективным и достаточно безопасным гипотензивным средством. При монотерапии препарат позволил достичь целевого уровня АД у 60% пациентов с мягкой и умеренной АГ, включенных в исследование. Удобство приема – 1 раз в день – и хорошая эффективность Ионика  в течение всего исследования обеспечивали высокую приверженность к лечению пациентов, страдающих АГ.

Комбинация «Ионик+Энала­прил» оказалась существенно эффективней монотерапии каждым из препаратов (p<0,05) и позволила достичь целевого уровня АД у 77% больных АГ без снижения показателей безопасности антигипертензивной терапии. Это подтверждает оптимальность комбинированного использования препаратов группы нетиазидных диуретиков – индапамида и ингибиторов АПФ – эналаприла малеата, а также целесообразность применения такой комбинированной терапии у больных мягкой и умеренной АГ.

Кроме того, постоянная, эффективная и удобная в приеме антигипертензивная терапия значительно улучшает качество жизни пациентов, что также является одной из важных задач при лечении больных АГ.