Лечение артериальной гипертонии у пациентов пожилого возраста: проблемы и возможности

Артериальная гипертония (АГ) в силу ее широкой распространенности в популяции и хорошо известной связи с увеличением частоты сердечно-сосудистых осложнений относится к наиболее значимым факторам риска (ФР) сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). С возрастом распространенность АГ увеличивается, достигая 60% у лиц старше 60 лет и 75% у лиц старше 75 лет [1]. Кроме того, у пациентов пожилого возраста АГ чаще сочетается с другими ФР ССЗ, уже сформировавшимися симптомным и бессимптомным атеросклеротическим поражением сосудистого русла, дисфункцией левого желудочка, патологией других органов и систем, что существенно увеличивает вероятность развития и степень тяжести сердечно-сосудистых осложнений. В то же время связанные с пожилым возрастом изменения сердечно-сосудистой системы, особенности патофизиологии АГ, фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных препаратов, наличие упомянутой выше сопутствующей патологии усложняют лечение АГ и требуют особых подходов.

Патофизиология артериальной гипертонии в пожилом возрасте

Патофизиологические особенности АГ в пожилом возрасте прежде всего связаны с возрастными изменениями сосудистой стенки. Уменьшение количества эластических волокон, увеличение содержания коллагена и гликозаминогликанов в стенках артерий приводят к повышению их жесткости и целому ряду гемодинамических нарушений [2]. Снижение демпфирующей способности аорты и крупных артерий обусловливает повышение систолического артериального давления (САД) наряду с нормальными показателями или даже снижением диастолического АД (ДАД), что приводит к повышению пульсового давления (ПД).

Крупные эпидемиологические исследования подтверждают наличие возрастного феномена повышения САД со снижением ДАД и ростом пульсового давления после 60 лет как у пациентов с АГ, так и у лиц с нормальными значениями АД [3, 4]. Эти изменения объясняют преобладание у пожилых пациентов изолированной систолической АГ (ИСАГ) с повышением уровня САД ≥ 140 мм рт. ст. и уровнем ДАД < 90 мм рт. ст. Согласно данным Фремингемского исследования, частота выявления ИСАГ у пациентов с АГ старше 60 лет составляет 65%, у больных старше 70 лет достигает 90% и более [3]. Такая форма АГ обусловливает существенное (в 2–4 раза) увеличение риска поражения органов-мишеней, например гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) и возникновения сердечно-сосудистых осложнений (инфаркта миокарда, инсульта, смерти от ССЗ) [5]. Следует отметить, что у пациентов 60 лет и старше прогностическое значение ПД в отношении риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) сопоставимо или более выражено по сравнению с прогностическим значением САД. При этом зависимость риска ИБС от уровня ДАД становится обратной [6].

Другим следствием повышенной жесткости сосудистой стенки является увеличение скорости распространения пульсовой волны и ее более раннее возвращение, приходящееся не на диастолу, как при нормальных значениях эластичности сосудистой стенки, а на период систолы [7, 8]. Это приводит к повышению центрального САД и усилению перегрузки ЛЖ.

Возрастное снижение эластичности сосудистой стенки обусловлено не только изменениями ее структуры. В пожилом возрасте отмечается нарушение эндотелиальной функции с уменьшением образования оксида азота и снижением эндотелий-зависимой вазодилатации [9]. Это также снижает способность артерий эластического типа к «сглаживанию» ситуации с повышением САД [10].

Для пациентов пожилого возраста характерно изменение вегетативных механизмов регуляции работы сердечно-сосудистой системы, которые также отвечают за уровень АД. Уменьшение чувствительности барорефлекса и венозного тонуса обусловливает высокую распространенность ортостатической гипотонии в пожилом возрасте, увеличивающей риск синкопальных и пресинкопальных состояний на фоне антигипертензивной терапии, что может ассоциироваться с ухудшением прогноза [11, 12]. В то же время может наблюдаться ортостатическая гипертензия, связанная с повышением альфа-адренергической стимуляции [13]. Чувствительность бета-адренорецепторов, напротив, с возрастом снижается [14].

Кроме того, с возрастом уменьшается активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Плазменные уровни ренина, ангиотензина II, альдостерона у пожилых пациентов с АГ ниже, чем у более молодых. Это связано как с возрастными изменениями, так и ускоренным развитием индуцированного гиперфильтрацией гломерулосклероза со снижением количества нефронов и количества клеток юкстагломерулярного аппарата [1]. В результате таких изменений в пожилом возрасте начинает преобладать низкорениновый объем-натрийзависимый тип АГ, что объясняется изменением эффектов антигипертензивных препаратов и снижением в целом эффективности антигипертензивной терапии. Помимо этого уменьшение уровня альдостерона в сочетании с возрастным снижением функции почек увеличивает риск развития гиперкалиемии.

Баланс эффективности и безопасности при снижении АД в пожилом возрасте

В настоящее время необходимость лечения пожилых пациентов с АГ в целях снижения риска сердечно-сосудистых осложнений не вызывает сомнений [15–17]. В то же время в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ), продемонстрировавших эффективность и безопасность антигипертензивной терапии у пожилых больных АГ, исходные и достигнутые на фоне терапии уровни АД, особенно САД, были достаточно высокими. Так, в исследовании SHEP они составили 170/77 и 143/68 мм рт. ст. [18], в исследовании Syst-Eur – 174/86 и 151/79 мм рт. ст. [19], в исследовании HYVET – 173/91 и 143/78 мм рт. ст. соответственно [20]. Кроме того, снижение АД в пожилом возрасте помимо ожидаемой пользы способно усугубить такие нарушения, как почечная дисфункция, ортостатическая гипотония (в том числе с падениями и травмами), привести к нарушению перфузии в сосудистых бассейнах, где присутствуют выраженные атеросклеротические изменения. Сохраняется неясность в отношении эффективности и безопасности антигипертензивной терапии у больных с плохим общим состоянием здоровья («хрупкие» пациенты), поскольку эта категория больных недостаточно представлена в более ранних РКИ. При этом вероятность развития нежелательных побочных эффектов на фоне лечения у таких пациентов повышена, а возможность получения пользы от снижения АД ограничена из-за выраженной сопутствующей патологии и уменьшения ожидаемой продолжительности жизни [16]. В связи с этим в большинстве действующих клинических руководств по диагностике и лечению АГ у пожилых пациентов предусмотрены более осторожный, чем у лиц молодого и среднего возраста, подход к снижению АД и более высокие целевые уровни АД. В частности, в руководстве Европейского общества кардиологов 2018 г. [16] и Российских клинических рекомендациях 2020 г. [17] рекомендованный целевой уровень САД для пациентов 65 лет и старше составляет 130–139 мм рт. ст. (для пациентов моложе 65 лет – 120–129 мм рт. ст.), у пациентов в возрасте 80 лет и старше мероприятия по снижению АД начинают лишь при уровне САД ≥ 160 мм рт. ст. Британское руководство по АГ у взрослых 2019 г. рекомендует начинать антигипертензивную терапию у пациентов 80 лет и старше при исходном уровне САД ≥ 150 мм рт. ст. [21]. Руководство Американской коллегии врачей/Американской академии семейных врачей 2017 г. определяет аналогичный уровень САД для старта терапии у пациентов начиная с возраста 60 лет [22].

В то же время руководство Американской коллегии кардиологов/Американской ассоциации сердца 2017 г. не предусматривает возрастных различий и определяет целевое АД при проведении терапии на универсальном для всех возрастных групп уровне < 130/80 мм рт. ст. [15]. Доказательной базой для подобных рекомендаций служат в первую очередь результаты исследования SPRINT. В исследовании у 9361 пациента с АГ и повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений (средний возраст – 67,9 года) более интенсивное снижение САД до ≤ 120 мм рт. ст. в сравнении со стандартной терапией и снижением до целевого уровня САД < 140 мм рт. ст. привело к статистически значимому уменьшению риска сердечно-сосудистых осложнений на 25% (p < 0,001), смерти от всех причин на 27% (p = 0,003) [23]. В подгруппе пациентов 75 лет и старше преимущество интенсивного снижения САД сохранялось и было более выраженным с уменьшением риска основных сердечно-сосудистых осложнений на 34% (p = 0,001) и смерти от всех причин на 33% (p = 0,009). При этом различий в эффективности более интенсивного снижения САД у «хрупких» и «сохранных» пожилых пациентов не зафиксировано [24].

Эффективность более интенсивного снижения САД до диапазона 110–129 мм рт. ст. в сравнении с диапазоном 130–149 мм рт. ст. у пожилых пациентов с АГ подтверждена в исследовании STEP, где в группе интенсивного лечения отмечалось статистически значимое снижение риска основных сердечно-сосудистых осложнений на 26% (p = 0,007) [25].

Тем не менее результаты крупного метаанализа РКИ антигипертензивной терапии (Blood Pressure Lowering Treatment Trialist’s Collaboration, BPLTTC) [26], проведенного в 2021 г., ставят под сомнение целесообразность наличия возрастных порогов для начала коррекции АД и возрастных целевых значений АД. При анализе эффективности снижения САД на 5 мм рт. ст. в зависимости от его уровня и ДАД на каждые 3 мм рт. ст. отмечалось сопоставимое снижение риска сердечно-сосудистых осложнений при разных исходных уровнях АД во всех возрастных группах.

При интерпретации результатов исследований интенсивного снижения АД, особенно у пожилых пациентов, необходимо внимательно анализировать и полученные в них данные по безопасности. В частности, в отсутствие статистически значимых различий в частоте развития серьезных нежелательных явлений между группами лечения в исследовании SPRINT на фоне интенсивного снижения САД наблюдалось значимо более частое развитие гипотонии, электролитных нарушений, в том числе гипокалиемии, острого почечного повреждения, а также пограничное по значимости увеличение частоты развития синкопальных состояний, хотя абсолютная частота этих событий была невысокой в обеих группах. Интересно, что частота развития ортостатической гипотонии при этом была значимо ниже у пациентов группы интенсивного снижения АД.

Уменьшение частоты развития ортостатической гипотонии на фоне более интенсивного снижения АД отмечалось и при проведении метаанализа пяти РКИ с достижением разных целевых уровней АД [27]. Этот на первый взгляд неожиданный результат можно объяснить улучшением механизмов регуляции АД, в том числе восстановлением чувствительности барорефлекса, снижением жесткости сосудистой стенки, улучшением диастолического наполнения ЛЖ на фоне длительной эффективной коррекции АД. При этом следует учитывать повышенный риск развития симптомной гипотонии и падений на раннем этапе лечения АГ у пациентов с ортостатической гипотонией.

Несмотря на наличие данных по снижению риска сердечно-сосудистых осложнений при уменьшении ДАД от исходного уровня < 70 мм рт. ст. [26], необходимо принимать во внимание результаты более ранних исследований, свидетельствующие о возможности увеличения риска коронарных событий при уменьшении уровня ДАД на фоне терапии до 60 мм рт. ст. и ниже [18, 28]. Однако подобная зависимость имеет место и в группах плацебо. Поэтому причинно-следственную связь между выраженным снижением ДАД и увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений нельзя считать доказанной.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что при определении подходов к началу и интенсивности снижения АД у пожилых пациентов следует учитывать не только календарный возраст, но и степень функциональной и когнитивной «сохранности», наличие и выраженность сопутствующих заболеваний. При начале и дальнейшем проведении антигипертензивной терапии необходима оценка наличия ортостатической гипотонии, функции почек и уровня электролитов (в том числе в динамике). На начальном этапе терапии предпочтительно применение комбинаций невысоких доз гипотензивных препаратов. У некоторых пациентов, особенно в возрасте 80 лет и старше, с признаками «хрупкости», выраженного атеросклеротического поражения коронарного, каротидного русла, периферических артерий возможно начало лечения с монотерапии. Необходимо обращать внимание на переносимость пациентом достигнутых уровней АД с соответствующей коррекцией целей лечения и сроков достижения целевого АД.

Выбор медикаментозной терапии при лечении АГ в пожилом возрасте

При подборе медикаментозной терапии АГ для пациентов пожилого возраста помимо соблюдения общих правил, описанных в клинических руководствах, целесообразно принимать во внимание патофизиологические особенности развития АГ и имеющиеся доказательства в отношении эффективности и безопасности различных групп антигипертензивных средств и отдельных препаратов. В аспекте представленных выше данных о роли объем-зависимых механизмов развития АГ в пожилом возрасте оправданным представляется применение тиазидных и тиазидоподобных диуретиков и антагонистов кальциевых каналов, которые рассматриваются рядом исследователей и экспертов как препараты «антиобъемного» действия [29, 30]. Действительно, диуретики, которые доказали высокую эффективность в коррекции АД и снижении риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ разного возраста [31], на протяжении многих лет остаются основой антигипертензивной терапии [15–17, 21]. В то же время при использовании диуретиков необходимо учитывать возможность развития побочных эффектов, в частности гипокалиемии, гиперурикемии, нарушения толерантности к глюкозе, ухудшения показателей липидного обмена. Для лечения пожилых пациентов с АГ предпочтительны препараты с минимальной выраженностью указанных эффектов.

Тиазидоподобный диуретик индапамид характеризуется метаболической нейтральностью и незначительным влиянием на уровень калия [32]. Вместе с тем препарат обладает выраженным антигипертензивным эффектом при длительном приеме, превосходящим эффект гидрохлоротиазида [33]. Доказательства эффективности индапамида у пациентов с АГ 80 лет и старше получены в исследовании HYVET, в котором терапия, основанная на применении препарата Индапамид Ретард 1,5 мг в сутки с добавлением при необходимости ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), позволила статистически значимо снизить риск смерти от инсульта на 39% и смерти от ССЗ на 23% [20].

Эффективность антагонистов кальция в лечении АГ у пожилых пациентов доказана в ряде РКИ [19, 34, 35]. Обращает на себя внимание возможность выраженного снижения риска инсульта [36], замедления прогрессирования коронарного атеросклероза, уменьшения протеинурии [16] при использовании препаратов этой группы.

В настоящее время существует возможность применения при лечении АГ, в том числе у пожилых пациентов, фиксированной комбинации препарата Индапамид Ретард и антагониста кальция амлодипина.

Несмотря на возрастное снижение активности РААС, в ряде клинических исследований, таких как ADVANCE, HYVET, подтверждена эффективность препаратов, блокирующих активность этой нейрогуморальной системы. Результаты исследований свидетельствуют об эффективности применения ингибиторов АПФ при лечении пожилых пациентов с АГ [20, 37]. Вероятно, снижение риска сердечно-сосудистых осложнений при использовании ингибиторов АПФ определяется не только гипотензивным эффектом, но и дополнительным, выходящим за рамки снижения АД защитным действием препаратов названной группы. Об этом свидетельствуют результаты крупнейшего исследования HOPE с участием 9297 пациентов высокого сердечно-сосудистого риска, обусловленного наличием ИБС, заболеваний артерий нижних конечностей, сахарным диабетом 2-го типа. На фоне применения ингибитора АПФ рамиприла, несмотря на незначительное различие между группами лечения в уровне достигнутых САД и ДАД (4/2 мм рт. ст.), отмечалось выраженное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений, в том числе суммарного риска смерти от ССЗ, инфаркта миокарда и инсульта на 22% (p < 0,001), смерти от ССЗ на 26% (p < 0,001), смерти от всех причин на 16% (p = 0,005) [38]. Сопоставимая эффективность рамиприла и снижение риска основных сердечно-сосудистых осложнений на 25% (p < 0,001), смерти от ССЗ на 29% (p < 0,01) и смерти от всех причин на 18% (p < 0,05) наблюдались при анализе результатов исследования HOPE, проведенного в подгруппе пациентов 70 лет и старше [39]. Переносимость рамиприла была одинаково хорошей как у пациентов моложе 70 лет, так и у пациентов старшей возрастной группы. Таким образом, применение ингибиторов АПФ, таких как рамиприл, обладающих еще и выраженными защитными свойствами в отношении органов-мишеней, позволяет рассчитывать на определенные дополнительные эффекты. Помимо эффективного снижения АД можно добиться существенного уменьшения риска сердечно-сосудистых осложнений, в том числе в группе пациентов пожилого возраста, где наиболее широко распространены атеросклеротические изменения и факторы риска сердечно-сосудистых осложнений.

Для достижения целевых уровней АД у большего числа пациентов, защиты органов-мишеней и достижения максимального снижения риска ССЗ действующие клинические руководства [16, 17] рекомендуют комбинированную антигипертензивную терапию с применением по меньшей мере двух антигипертензивных лекарственных препаратов из разных групп. В качестве наиболее обоснованных комбинаций предлагается использовать блокаторы РААС (ингибитор АПФ или блокатор рецепторов ангиотензина II) в сочетании с тиазидным/тиазидоподобным диуретиком или антагонистом кальция. С точки зрения приверженности пациентов лечению, а следовательно, повышения эффективности проводимой терапии эти препараты целесообразно применять в форме фиксированной комбинации. Препарат Консилар Д24 («Вертекс», Россия), содержащий фиксированную комбинацию индапамида и рамиприла в дозах 0,625/2,5 мг и 1,25/5 мг, позволяет реализовать вышеописанные преимущества индапамида и рамиприла для успешного лечения АГ с достижением высокой приверженности терапии, в том числе у пациентов пожилого возраста.

Эффективность и безопасность препарата Консилар Д24 изучены в условиях реальной клинической практики в крупном российском проспективном наблюдательном многоцентровом исследовании КОНСОНАНС. В исследование были включены 524 пациента с АГ 1–2-й степени, которые не принимали ранее антигипертензивную терапию или не достигли целевого уровня АД на фоне моно- или двухкомпонентной антигипертензивной терапии. В качестве первичных критериев эффективности оценивали динамику клинического АД и достижение целевого уровня АД < 140/90 мм рт. ст. При исходном среднем уровне САД 153 ± 8,2 мм рт. ст. и ДАД 91,3 ± 6,4 мм рт. ст. уже через две недели отмечалось статистически значимое снижение САД в среднем на 20,9 ± 10,1 мм рт. ст. и ДАД в среднем на 10,1 ± 6,7 мм рт. ст. К концу наблюдения – через шесть месяцев САД снизилось в среднем на 30,0 ± 9,5 мм рт. ст., ДАД в среднем на 14,8 ± 7,0 мм рт. ст. В результате предусмотренный протоколом исследования целевой уровень АД < 140/90 мм рт. ст. был достигнут через две недели у 74% пациентов, через три месяца у 97,5% пациентов, через шесть месяцев у 98% пациентов.

В исследование КОНСОНАНС включались и пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет), составившие 25,4% всей популяции исследования. В этой подгруппе также зафиксирован выраженный, сопоставимый с общим результатом гипотензивный эффект комбинации индапамида и рамиприла со снижением через шесть месяцев САД на 29,9 мм рт. ст. и ДАД на 14,4 мм рт. ст. Целевого уровня АД к концу наблюдения на фоне терапии достигли 89,8% пожилых пациентов. Таким образом, фиксированная комбинация индапамида и рамиприла оказалась высокоэффективной в снижении АД и достижении его целевых значений у пациентов пожилого возраста, что позволяет рассчитывать на снижение риска сердечно-сосудистых осложнений у этой группы пациентов в условиях реальной клинической практики.

Заключение

В связи с высоким уровнем глобального сердечно-сосудистого риска и высокой распространенностью АГ как одного из основных факторов, определяющих этот риск, в пожилом возрасте чрезвычайно важно обеспечить пациентам 65 лет и старше эффективное лечение данного заболевания. Особенности патофизиологии АГ, наличие сопутствующих заболеваний и состояний, высокий риск развития нежелательных явлений на фоне терапии, лекарственных взаимодействий, снижение приверженности терапии существенно усложняют эту задачу. В то же время возможность безопасного достижения контроля АД со снижением риска сердечно-сосудистых осложнений подтверждена в ряде РКИ. Фиксированные комбинации, включающие антигипертензивные препараты с подтвержденной эффективностью, в том числе в группе пожилых пациентов, позволяют реализовать эту возможность в реальной клинической практике.