Синдром перекреста ГЭРБ, функциональной диспепсии и СРК: патогенетические связи и подходы к терапии

Рис. 1. Динамика снижения диспепсических проявлений после четырехнедельного курса терапии препаратом Пепсан-Р®

Структура диеты со сниженным содержанием FODMAP

Рис. 2. Сравнительная эффективность Метеоспазмила и плацебо в регрессии абдоминальной боли у пациентов с СРК

Рис. 3. Эффективность Метеоспазмила в регрессии абдоминальной боли (А) и интенсивности вздутия живота (Б) у пациентов с СРК (оценка по ВАШ: 0 – отсутствие, 10 – выражено). Анализ с использованием критерия Краскела – Уоллиса показывает статистически значим

Рис. 4. Эффективность препарата Пробиолог СРК в нормализации качества жизни пациентов с СРК в сравнении с плацебо

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), функциональная диспепсия (ФД) и синдром раздраженного кишечника (СРК) относятся к наиболее распространенным нозологиям в рутинной гастроэнтерологической практике. Сочетание этих заболеваний у одного пациента принято называть синдромом перекреста [1]. Наиболее частыми вариантами таких сочетаний являются перекрест ГЭРБ и ФД, а также СРК и ФД [2–4]. Подобный перекрест симптоматики с трудно дифференцируемыми доминирующими симптомами усложняет клиницисту верификацию диагноза и выбор алгоритма лечения [1, 5].

Высокая клиническая и социальная значимость ГЭРБ, ФД и СРК обусловлена тем, что заболевания, нередко протекающие в хронической форме и склонные к частому рецидивированию, существенно снижают качество жизни пациентов, преимущественно молодого возраста [1, 6].

В Римских критериях – IV (2016 г.) впервые описана проблема синдрома перекреста, которая, по мнению исследователей и практикующих интернистов, на протяжении последних лет оставалась чрезвычайно актуальной [7]. Это подтверждают и результаты эпидемиологических исследований, свидетельствующие о высокой частоте перекрестных синдромов у пациентов с функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Синдром перекреста характеризуется рецидивирующим характером течения.

Согласно данным исследований, в которых применялись устаревшие критерии диагностики, частота синдрома перекреста ФД и ГЭРБ варьировалась от 7 до 20% [8, 9]. В более поздних исследованиях такой перекрест выявлялся чаще чем в 20% случаев. Так, в бельгийском исследовании симптоматика ГЭРБ зарегистрирована у 33,8% пациентов с ФД, в турецком исследовании – у 29,4%, южно-корейском – у 24,1% [10–12]. Однако эти исследования имеют ряд ограничений, обусловленных тем, что диагноз ГЭРБ устанавливали с помощью опросников, без использования эндоскопии и методик суточной рН-метрии или рН-импедансометрии. При постановке диагноза ФД современные критерии диагноза не принимались во внимание. Валидированные опросники высокочувствительны, но исключительно на их основании в отсутствие эндоскопии добиться объективной оценки у всей выборки включенных в исследование пациентов не представляется возможным.

В хорошо спланированном японском исследовании для диагностирования ГЭРБ и ФД использовали Монреальские и Римские критерии соответственно. У 1076 пациентов с жалобами на беспокойство со стороны верхних отделов ЖКТ симптомы ГЭРБ и ФД выявлены в 15,6 и 10,3% случаев, частота перекреста ГЭРБ и ФД не превысила 10%-ный барьер. При этом только клиническая оценка при менее строгом подходе (без применения диагностических критериев) предполагала существенно более высокую частоту перекреста ФД и ГЭРБ – в пределах 40% [13].

В ряде исследований зарегистрирована также высокая частота синдрома перекреста СРК и ФД. В недавнем метаанализе распространенность СРК у пациентов с ФД достигла 37% (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 30–45) (7% (95% ДИ 5–10) у лиц без проявлений диспепсии). Суммарное отношение шансов (ОШ) для СРК у пациентов с диспепсией составило 8 (95% ДИ 5,74–11,16) [14]. В бельгийском исследовании у 46% пациентов, преимущественно лиц женского пола, ФД сочеталась с СРК. В китайском исследовании перекрест ФД и СРК отмечался в 16,9–24,8% случаев, в южнокорейском – в 20,8% [15–17]. В педиатрической практике перекрест ФД и СРК зафиксирован у 33% пациентов [18].

Согласно данным наших наблюдений, синдром перекреста выявляется у 40–58% пациентов. Частота его выявления возрастает по мере увеличения длительности анамнеза функционального заболевания, возникшего первым. Чаще дебютирует СРК, затем присоединяется ФД (постпрандиальный дистресс-синдром), впоследствии ГЭРБ.

В целом данные об ассоциации ГЭРБ, ФД и СРК могут указывать на общие патофизиологические механизмы их формирования. Подтверждение тому – результаты многолетних наблюдений за пациентами с ФД или СРК, у которых имело место переключение симптоматики указанных заболеваний с одного на другое [19, 20]. Обращает на себя внимание общий патофизиологический механизм ФД и СРК – феномен висцеральной гиперчувствительности. При СРК этот механизм выявляется у 50–60% пациентов [21, 22]. Висцеральная гиперчувствительность играет одну из ключевых ролей в патогенезе ФД, особенно в аспекте повышенной чувствительности к растяжению проксимального отдела желудка, соляной кислоте и нутриентам. В рамках ГЭРБ висцеральная гиперчувствительность рассматривается как ведущий патогенетический компонент формирования симптоматики у пациентов с нормальным уровнем экспозиции соляной кислоты в просвете пищевода, но со строгой корреляцией между физиологическими рефлюксами и наличием симптоматики [3, 23].

Верификация синдрома перекреста ФД и ГЭРБ требует комплексного диагностического подхода к каждой нозологии. Для ГЭРБ в диагностическом плане основным методом признана клиническая оценка в комбинации с эзофагогастродуоденоскопией, позволяющей дифференцировать форму заболевания (неэрозивная или рефлюкс-эзофагит), а также степень поражения слизистой оболочки. При необходимости целесообразно проведение суточной внутрипищеводной рН-метрии (лучше рН-импедансометрии) для оценки продолжительности и длительности эпизодов рефлюкса (рН < 4) [24]. Верификация синдрома перекреста ФД и СРК также требует комплексного диагностического подхода к каждой нозологии отдельно. В целом диагностический алгоритм при СРК базируется на установлении соответствия пациента диагностическим критериям (дефинициям Римского консенсуса – IV) и исключения симптомов тревоги как ориентиров органической патологии, делающих диагноз СРК маловероятным [2]. К таковым относят:

• ректальные кровотечения, наличие макро- и микропримесей крови в кале;
• немотивированное снижение массы тела;
• постоянную и интенсивную боль в животе как единственный симптом заболевания;
• хроническую диарею;
• анемию и другие изменения в анализах крови;
• лихорадку;
• манифестацию заболевания в возрасте старше 50 лет;
• рак и воспалительные заболевания кишечника у родственников;
• ночную симптоматику.

Безусловно, у пациентов с синдромом перекреста ФД и ГЭРБ предпочтительна комбинированная терапия c применением ингибиторов протонной помпы (ИПП) и прокинетиков длительностью от четырех до восьми недель и более [3]. Самый высокий процент эффективного лечения обострений ГЭРБ и сохранения ремиссии достигается при комбинированном использовании ИПП, прокинетиков и антацидов [25]. Представителем современного поколения антацидов является комбинированный препарат с гастропротекторным действием Пепсан-Р® («Майоли Спиндлер», Франция), содержащий гвайазулен и пеногаситель диметикон [26]. Гвайазулен обладает выраженным противовоспалительным свойством, оказывает антиоксидантное действие, а также усиливает регенеративные процессы в слизистой оболочке. Важный момент: благодаря ингибирующему эффекту на высвобождение гистамина из тучных клеток слизистой оболочки желудка гвайазулен способен снижать секрецию соляной кислоты. Диметикон – гидрофобное полимерное вещество с низким поверхностным натяжением, уменьшающее газообразование на всем протяжении ЖКТ, включая желудок и кишечник. Пепсан-Р® выпускается в двух формах – капсулы и гель.

Эффективность Пепсана-Р при ГЭРБ продемонстрирована в исследовании Э.П. Яковенко и ее коллег [26]. Четырехнедельный курс Пепсана-Р в монорежиме способствовал достоверному снижению частоты развития классических симптомов ГЭРБ (изжога и отрыжка), а также регрессу диспепсических жалоб (чувство быстрого насыщения, тяжесть в эпигастрии и метео­ризм) (рис. 1) [26]. Эти результаты актуализируют использование Пепсана-Р в рамках комплексной терапии синдрома перекреста ГЭРБ и ФД.

Лечение синдрома перекреста ФД и СРК требует дифференцированного подхода к каждой нозологии и не регламентируется какими-либо утвержденными международными рекомендациями. К основным целям терапии пациентов с СРК относятся достижение клинической ремиссии, восстановление социальной активности, а также улучшение или нормализация качества жизни. Больным СРК рекомендуется диета со сниженным содержанием ферментируемых олиго-, ди-, моносахаридов и полиолов – FODMAP (Fermentable, Oligo, Di, Mono аnd Polyol) (таблица). Данные короткоцепочечные углеводы плохо всасываются и осмотически активны в просвете кишечника, где они быстро ферментируются, вызывая симптомы вздутия живота и боли [27, 28].

Фармакотерапия СРК должна быть дифференцированной в зависимости от подтипа заболевания [29–31]. В силу наибольшей значимости в клинической картине СРК болевого абдоминального синдрома ведущее место в фармакотерапии отводится селективным спазмолитикам. Эффективность препаратов данной группы по сравнению с плацебо (56 и 38% соответственно) подтверждена в метаанализе 23 рандомизированных контролируемых исследований (1888 пациентов) [32]. В другом метаанализе показано, что спазмолитики значительно эффективнее плацебо в разрешении абдоминальной боли (ОШ 1,52; 95% ДИ 1,28–1,80) [33].

В целях улучшения качества жизни целесообразно селективные спазмолитики назначать уже на первом приеме, поскольку основная жалоба пациента – абдоминальная боль. Согласно клиническим рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению больных с синдромом раздраженного кишечника 2017 г., одним из рекомендуемых селективных спазмолитиков является Метеоспазмил («Майоли Спиндлер», Франция). Это комбинированный препарат, включающий два активных компонента – спазмолитик алверина цитрат и пеногаситель симетикон [34]. Алверина цитрат блокирует серотониновые 5НТ1А- и 5НТ3-рецепторы, располагающиеся на энтерохромаффинных клетках, энтероцитах, гладкомышечных клетках и нейронах [35]. Данные рецепторные структуры в значительной степени связаны с висцеральной гиперчувствительностью и моторикой кишечника. Кроме того, алверина цитрат блокирует поступление ионов кальция из межклеточного пространства в гладкие миоциты через потенциал-зависимые и рецептор-зависимые каналы [36]. С учетом того что кальций является основным медиатором сократительной активности гладкой мускулатуры кишечника, в клиническом плане достигается эффект купирования спазма и ассоциированных с ним болевых ощущений. В свою очередь симетикон действует как поверхностно-активное соединение (сурфактант), способствуя регрессу симптомов, обусловленных повышенным газообразованием. Это особенно важно для пациентов с СРК, имеющих в генезе абдоминальной боли не только спазм гладкой мускулатуры, но и дистензию (боль при растяжении полого органа – кишечника за счет газов) [35, 36]. Уровень доказательности клинических исследований, подтверждающих эффективность Метеоспазмила в рамках терапии СРК, – I, уровень практических рекомендаций – А [34].

В крупномасштабном многоцентровом двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании (409 пациентов с СРК) Метеоспазмил оказался значительно эффективнее плацебо в уменьшении абдоминальной боли у пациентов с СРК (рис. 2) [37]. Отдельно следует отметить, что при использовании баллонно-дилатационного теста у лиц, принимавших Метео­спазмил, порог болевой чувствительности повышался в 95% случаев, а в 34% случаев достигал показателей здоровых обследованных лиц [38]. Эффективность комбинации алверина цитрата и симетикона продемонстрирована и в недавнем открытом многоцентровом несравнительном клиническом исследовании B.S. Manzano и соавт. (894 пациента с абдоминальной болью, вздутием живота и нарушением стула при СРК). На фоне лечения отмечалось значимое уменьшение выраженности основных симптомов. Боль оценивали по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) – от 1 до 10 баллов (по оценке пациента). Почти 75% пациентов отметили существенное облегчение симптомов к концу исследования (рис. 3А). Наблюдалось также уменьшение вздутия живота более чем на 80% (рис. 3Б). Изменения характеристик стула и ритма опорожнения кишечника нормализовались примерно у двух третей пациентов, достигнув 75,5% к концу курса терапии [39].

Через месяц после отмены терапии  наблюдалось прогрессивное улучшение симптоматики, что говорит о пролонгированном эффекте Метеоспазмила.

Данные, полученные отечественными исследователями при назначении Метеоспазмила пациентам с СРК, аналогичны мировым. В исследовании Н.А. Агафоновой и соавт. (2011 г.) двухнедельный прием Метеоспазмила приводил к купированию болевого абдоминального синдрома и диспепсических явлений у 95% пациентов с СРК [40]. Во всех зарубежных и отечественных исследованиях отмечался хороший профиль безопасности препарата, лишь в единичных случаях сообщалось о кожных реакциях, не требовавших его отмены [37, 39, 40]. Как показывает собственный опыт, даже при длительном применении препарата побочные явления отсутствуют.

Боль при СРК можно разделить на спастическую и дистензионную, возникающую при растяжении полого органа. Согласно данным Н.Б. Губергриц (2010 г.), у 63% пациентов наблюдается преимущественно спастическая боль, у 37% – дистензионная [41]. Известный метод, иллюстрирующий висцеральную гиперчувствительность, – появление боли в животе при нагнетании воздуха в баллончик, введенный в прямую кишку. Этот метод по сути воспроизводит механизм возникновения дистензионной боли, то есть боли, возникающей при растяжении полого органа. Избыток кишечных газов при метеоризме, так же как баллончик в кишке, воздействует на барорецепторы и вызывает спазм вышележащих отделов в попытке пропульсивно изгнать раздражающий фактор – кишечный газ. Клинической особенностью дистензионной боли является распирание, тяжесть, ощущение давления, невозможность носить обтягивающую одежду, сидеть, особенно в положении с наклоном туловища вперед. Активная флатуленция (отхождение кишечных газов) облегчает клинические проявления дистензионной боли, в то же время ограничивает социальную активность [1]. Таким образом, дистензионная боль – один из факторов, способствующих формированию синдрома перекреста СРК и ФД.

С учетом вышеизложенного преимущество препарата Метеоспазмил, в состав которого входят спазмолитик и адсорбент кишечных газов симетикон, очевидно. Однако в случае синдрома перекреста за счет выраженной желудочной и кишечной дистензии болеутоляющий эффект терапии можно значительно усилить при одновременном назначении Метео­спазмила и Пепсана-Р. Оптимальной терапевтической схемой считается назначение Метеоспазмила по одной капсуле три раза в сутки за 30 минут до еды. Прием пищи активирует желудочную и кишечную перистальтику, и на фоне ее изначальной дискоординации (вне приема препарата) могут возникать абдоминальная боль и/или ощущения распирания, тяжести, дискомфорта. По нашему мнению, Пепсан-Р® целесообразно применять в промежутках между приемами пищи (через два часа после еды и за час до следующего приема пищи) по одной капсуле/саше три раза в сутки. В этом случае лучше реализуются обволакивающие свойства препарата.

В случае СРК с запором помимо традиционных рекомендаций, касающихся модификации образа жизни и диеты, особую роль отводят препаратам водорастворимой клетчатки, в частности псиллиуму (одно саше 1–3 раза в сутки растворяют в стакане воды) [34]. Препараты данной группы позволяют уменьшить плотность каловых масс и мягко стимулируют пропульсивную активность толстой кишки. Псиллиум можно применять как натощак, так и после еды.

В одном из последних метаанализов продемонстрировано, что из всех пищевых волокон только псиллиум оказывает положительное действие при СРК с запором [42].

Кроме того, при СРК с запором эффективны осмотические слабительные лактулоза и лактитол [43, 44]. При использовании этих препаратов важен индивидуальный подбор дозы. Начинать следует с 10–15 г, постепенно увеличивая дозу на 5 г каждые два-три дня [45].

В рамках существующих отечественных и зарубежных рекомендаций по лечению СРК пробиотики, содержащие бифидо- и лактобактерии, назначают при СРК с диареей [46, 47]. Однако, по нашему мнению, пробиотики целесообразно назначать и больным СРК с запором, особенно с жалобами на выраженный метеоризм. Пепсан-Р® оказывает быстрый и продолжительный симптоматический эффект, уменьшая симптомы диспепсии. Применение пробиотиков работает на перспективу, поскольку нормализация кишечной микробиоты приводит к уменьшению метан-продуцирующих штаммов, а значит, постепенному купированию метеоризма.

Недавний метаанализ 21 рандомизированного контролируемого исследования показал, что терапия с применением пробиотиков значительно эффективнее плацебо в купировании симптомов СРК (ОШ 1,82; 95% ДИ 1,27–2,60) и улучшении качества жизни (стандартизированная разница средних 0,29; 95% ДИ 0,08–0,50) [48].

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании применяли комбинации трех пробиотических бактерий – двух штаммов Lactobacillus plantarum (CECT7484 и CECT7485) и одной Pediococcus acidilactici (CECT7483) в составе Пробиолога СРК («Майоли Спиндлер», Франция), зарегистрированного на территории Российской Федерации. На фоне шестинедельного курса терапии отмечалось положительное влияние на качество жизни больных СРК с диареей (рис. 4) [49]. Данная комбинация трех пробиотических бактерий включена в практические рекомендации «Пробиотики и пребиотики – 2017» Всемирной гастроэнтерологической организации для использования у пациентов с СРК [36].

■■■

Синдром перекреста – нередкое явление в практике интернистов. Разрешить проблему позволяет назначение мультитаргетной терапии, включающей в себя препараты с антацидным, регенеративным и спазмолитическим действием.