Клинические, эндоскопические и морфологические признаки хронического аутоиммунного гастрита с учетом статуса инфицирования Helicobacter pylori

Рис. 1. Распространенность возраста пациентов, включенных в исследование, в дебюте заболевания в группах сравнения, %

Рис. 2. Градация степени и стадии гастрита, согласно системе OLGA, в теле и антральном отделе желудка в группах сравнения (%): А – основная группа; Б – группа сравнения 1; В – группа сравнения 2

Введение

Аутоиммунное воспаление слизистой оболочки желудка (СОЖ) наряду с инфекцией Helicobacter pylori (H. pylori) относится к одним из наиболее часто встречающихся этиологических факторов хронического гастрита (ХГ).

Диагностика на наличие инфицирования бактерией H. pylori является обязательной при обращении пациента с синдромом диспепсии, а также при обследовании по поводу ХГ. Тогда как выявление аутоиммунного воспаления, особенно у лиц с сопутствующей инфекцией H. pylori, запаздывает, что связано с преимущественным вниманием клиницистов в отношении выявления инфекта с одной стороны, а с другой – отсутствием четких диагностических критериев, позволяющих установить аутоиммунный гастрит (АИГ) на этапе первичного контакта.

Для улучшения диагностики АИГ у лиц с различным статусом инфицирования H. pylori было проведено открытое когортное исследование методом поперечного среза с целью выявления наиболее информативных клинических, эндоскопических и морфологических признаков заболевания.

Материал и методы

Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом Омского государственного медицинского университета. Исследовательская выборка включала 124 пациента. После получения исчерпывающей информации о планируемом исследовании всеми участниками было подписано информированное согласие на участие.

Критерии включения:  

• возраст (от 18 до 75 лет);
• установленный диагноз ХГ (для пациентов основной группы – АИГ; для группы сравнения 1 – H. рylori-ассоциированный + аутоиммунный гастрит; для группы сравнения 2 – H. рylori-ассоциированный гастрит);
• наличие подписанного информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии исключения:

• язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки;
• перенесенные оперативные вмешательства на желудке или объемные операции на желудочно-кишечном тракте;
• противопоказания к эндоскопическому исследованию;
• беременность, период грудного вскармливания;
• низкая комплаентность;
• онкологические заболевания;
• тяжелые сопутствующие заболевания (артериальная гипертензия III степени некорригированная, сахарный диабет декомпенсированный, хроническая сердечная недостаточность, функциональный класс III–IV, наличие в анамнезе инфарктов, инсультов);
• прием препаратов/биологически активных добавок, способных индуцировать лекарственную гастропатию.

Всем пациентам выполняли эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) аппаратом экспертного класса с функцией близкого фокуса NBI с использованием видеогастроскопа Olympus CF – HQ 190, с проведением быстрого уреазного теста на H. pylori с использованием тест-системы Biohit и забором гастробиоптатов по системе OLGA [1], в заключение фиксировали степень и стадию гастрита (от 0 до IV) согласно Российскому пересмотру Международной классификации ХГ.

Диагноз ХГ устанавливали в соответствии с утвержденными Министерством здравоохранения Российской Федерации клиническими рекомендациями по ведению пациентов с гастритом и дуоденитом [2].

При включении в исследование всем больным проводили оценку наличия и выраженности гастроинтестинальных симптомов в дебюте заболевания и непосредственно на момент включения с использованием опросника GSRS, который валидирован Российским межнациональным центром исследования качества жизни (Санкт-Петербург). Данный опросник включает 15 пунктов, дополнительно разделенных на пять шкал: абдоминальная боль (вопросы 1, 4), гастроэзофагеальный рефлюкс (вопросы 2, 3, 5), диарейный синдром (вопросы 11, 12, 14), вздутие, переполнение и распирание живота (вопросы 6, 7, 8, 9), синдром запора (вопросы 10, 13, 15) [3]. Ответы на каждый вопрос представлены в семи вариантах, отражающих степень выраженности жалоб в виде балльной системы, где 7 баллов – очень сильно беспокоящие симптомы. Дополнительно оценивали интенсивность и встречаемость проявлений анемического и сидеропенического синдромов в дебюте заболевания и на момент включения, в том числе анализ признаков дефицита витамина В₁₂, с использованием четырехбалльной шкалы выраженности, где 0 баллов – отсутствие проявлений, а 3 балла – сильно беспокоящие жалобы.

При расспросе пациентов важное внимание уделялось сбору анамнеза заболевания, а именно: данным дебюта симптомов синдрома диспепсии, а также наличию проявлений анемического, сидеропенического синдромов и дефицита витамина В₁₂. У пациентов при уточнении анамнеза жизни акцент был сделан на наличие сопутствующих аутоиммунных заболеваний и отягощенной наследственности по раку желудка. В отношении лекарственного анамнеза обследуемые были опрошены о проводимой ранее эрадикационной терапии и ее эффективности, а также о принимаемых в течение последних шести месяцев препаратах, способствующих развитию лекарственной гастропатии: нестероидных противовоспалительных средств, ацетилсалициловой кислоты, антикоагулянтов, цитостатиков, глюкокортикостероидов, противоопухолевых препаратов и др. [4].

Всем пациентам, включенным в исследование, проводили физикальный осмотр с оценкой кожных покровов и видимых слизистых, а также осмотр и пальпацию живота.

Лабораторное исследование состояло из общего анализа крови (ОАК) с обязательной оценкой эритроцитарных индексов, определения уровня ферритина, сывороточного железа, трансферрина, общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС), витамина В₁₂ и фолиевой кислоты. Серологическое исследование включало определение антител к париетальным клеткам желудка, Ig G и внутреннему фактору Касла.

В зависимости от статуса инфекции H. рylori и наличия аутоиммунного воспаления пациенты были распределены на три группы: основная группа включала больных АИГ, группа сравнения 1 – пациентов с H. рylori-ассоциированным гастритом + АИГ, группа сравнения 2 – с H. рylori-ассоциированным гастритом.

Анализ полученных данных статистики проводили с использованием пакета StatSoft Statistica 8 (StatSoft Inc, США) и программы Microsoft Excel (Microsoft, США). Ввиду распределения в выборках, отличного от нормального, при проверке с использованием критериев Шапиро – Уилка и Колмогорова – Смирнова для сравнения двух независимых друг от друга групп внутри выборки по количественным признакам использовали критерий Манна – Уитни (Mann – Withney U-test), трех и более групп – критерий Краскела – Уоллиса (Kruskal – Wallis Н-test). Для сравнения качественных признаков в группах применяли информационную статистику Кульбака (2I) и критерий сопряженности χ² Пирсона, при объеме наблюдений в выборке менее 30 использовали критерий Фишера. На всех этапах статистического расчета уровень значимости p принимали равным 0,05. Количественные данные представлены как медиана (Ме) и межквартильный интервал в виде Me [Р25; Р75].

Результаты

Возраст участников исследования составил 56 [47,5; 65] лет, из них 107 (86,3%) женщин с медианой возраста 56 [46; 65] лет и 17 (13,7%) мужчин с медианой возраста 57 [55; 64] лет.

В основную группу входили 35 человек (Ме 54 [43; 61] года), в группу сравнения 1 – 38 человек (Ме 56 [49; 63] лет), в группу сравнения 2 – 51 человек (Ме 58 [48; 64] лет).

При анализе возраста дебюта заболевания у пациентов, включенных в исследование, было установлено, что синдромы диспепсии, анемический, дефицита витамина В₁₂ у больных АИГ чаще встречались в возрасте 30–39 лет (37,1%), при смешанном генезе гастрита (АИГ + H. рylori) – 40–49 (36,9%) и 50–59 (31,6%) лет, у пациентов с H. рylori-ассоциированным гастритом – в возрасте 40–49 (43,2%) и 50–59 (37,3%) лет (рис. 1).

Длительность заболевания до установления диагноза АИГ в основной группе составила Ме 7,3 [3,3; 12,4] года, а в группе сравнения 1 – Ме 6,9 [4,8; 14,3] года.

Выраженность и встречаемость гастроинтестинальных симптомов оценивали в соответствии с опросником GSRS в дебюте заболевания и на момент включения в исследование. В дебюте заболевания в основной группе и группе сравнения 1 отмечалось статистические значимое увеличение интенсивности постпрандиального дистресс-синдрома (в виде чувства распирания, переполнения в животе) (p = 0,014 и р = 0,044, U-критерий Манна – Уитни), а также жалоб на урчание в животе (p = 0,011 и р = 0,003, U-критерий Манна – Уитни), метеоризм (p = 0,035, U-критерий Манна – Уитни) и синдром диареи (p = 0,047 и р = 0,037, U-критерий Манна – Уитни). В группе пациентов с АИГ+ H. Рylori в дебюте заболевания было отмечено увеличение выраженности боли в верхних отделах живота по сравнению с основной группой и группой сравнения 2 (p = 0,047, U-критерий Манна – Уитни).

На момент включения в исследование статистически значимых различий интенсивности гастроинтестинальных симптомов в группах сравнения не получено.

При анализе встречаемости симптомов, согласно опроснику GSRS, в дебюте заболевания у пациентов основной группы и группы сравнения 1 статистически значимо чаще отмечались жалобы на урчание в животе (р = 0,031, p = 0,003, критерий Фишера), а также на проявления синдрома диареи в группе сравнения 1 (p = 0,018, критерий Фишера).

На момент включения в исследование выявлено статистически достоверное повышение распространенности урчания в животе в основной группе (p = 0,021, критерий Фишера), метеоризма в группе сравнения 1 (p = 0,045, критерий Фишера). При анализе частоты встречаемости жалоб на эпигастральную боль, чувство тяжести и раннего насыщения статистически значимых различий не получено.

При анализе распространенности проявлений анемического синдрома в дебюте заболевания было отмечено, что такие симптомы, как общая слабость, утомляемость, головокружение, шум в ушах, одышка при привычной физической нагрузке, учащенное сердцебиение, мелькание мушек перед глазами, статистически чаще встречались в основной группе и группе сравнения 1 (p = 0,001, критерий Фишера). При оценке данных симптомов на момент включения в исследование было выявлено статистически значимое увеличение встречаемости проявлений общей слабости, утомляемости, головокружения, одышки при привычной физической нагрузке в основной группе и группе сравнения 1 (p = 0,01 и p = 0,001, критерий Фишера), а также жалоб на учащенное сердцебиение и мелькание мушек перед глазами в основной группе (р = 0,011 и p = 0,005, критерий Фишера), шум в ушах в группе сравнения 1 (p = 0,025, критерий Фишера).

Анализ встречаемости симптомов сидеропенического синдрома у исследуемых пациентов выявил статистически значимое превалирование распространенности жалоб на сухость кожи, сухость и ломкость волос, истончение ногтей в основной группе и группе сравнения 1 как в дебюте заболевания (p = 0,001, критерий Фишера), так и на момент включения в исследование (p = 0,001, критерий Фишера).

При оценке встречаемости симптомов дефицита витамина В₁₂ отмечалось статистически значимое увеличение распространенности жалоб на онемение и парестезии конечностей, шаткость при ходьбе, жжение языка в группах пациентов с АИГ и различным статусом инфицирования H. рylori в дебюте заболевания (p = 0,001, критерий Фишера) и на момент включения в исследование (p = 0,001, критерий Фишера).

Сопоставление данных о частоте встречаемости сопутствующей аутоиммунной патологии в исследуемых группах выявило статистически значимое увеличение распространенности аутоиммунного тиреоидита (АИТ) у пациентов с АИГ по сравнению с H. рylori-ассоциированным гастритом без аутоиммунного поражения (основная группа (p = 0,009, критерий Фишера) и группа сравнения 1 (p = 0,001, критерий Фишера)). Распространенность других аутоиммунных заболеваний, таких как сахарный диабет 1-го типа, витилиго, первичный билиарный холангит, статистически не различалась по группам сравнения.

При анализе сопутствующей терапии у пациентов, включенных в исследование, было выявлено, что статистически достоверно чаще курсы приема препаратов железа и витамина В₁₂ в анамнезе по поводу их дефицита отмечены у пациентов основной группы (p = 0,001, критерий Фишера) и группы сравнения 1 (p = 0,001, критерий Фишера).

При сопоставлении данных о частоте встречаемости отягощенного наследственного анамнеза по раку желудка установлено, что статистически значимо чаще анамнез был отягощен в группе с АИГ, ассоциированным с H. рylori, по сравнению с основной группой (p = 0,021, критерий Фишера), статистически достоверных различий между группами с АИГ и H. рylori-ассоциированным гастритом не было получено (р = 0,089, критерий Фишера).

При объективном осмотре статистически значимо чаще встречались проявления анемического синдрома, такие как бледность кожных покровов, у пациентов основной группы (p = 0,001, критерий Фишера) и группы сравнения 1 (p = 0,019, критерий Фишера), а также снижение тургора кожи в группе пациентов с АИГ без H. рylori (p = 0,004, критерий Фишера).

При сравнении результатов ОАК пациентов, включенных в исследование, были выявлены статистически значимые изменения в основной группе и группе сравнения 1. В основной группе значения гемоглобина – 128 [115; 131] и средней концентрации гемоглобина в эритроците (MCHC) – 32,9 [30,9; 33,8] (p = 0,009 и p = 0,014, U-критерий Манна – Уитни), а также в группе сравнения 1 показатели гемоглобина – 127,5 [113; 136], MCHC – 32,85 [31,3; 33,6] и среднего содержания гемоглобина в эритроците (МСН) – 28 [25,6; 29,4] были статистически достоверно ниже при сопоставлении с группой сравнения 2 (p = 0,034, p = 0,001, р = 0,042, U-критерий Манна – Уитни).

Анализ количественных показателей обмена железа выявил статистически значимое снижение в группах пациентов с АИГ и АИГ + H. рylori уровня сывороточного железа – 13,6 [6,3; 17,4] и 12,7 [6,6; 18], ферритина – 18,2 [10,9; 34,9] и 16,1 [11,2; 31,7], а также повышение значений трансферрина – 3,1 [2,7; 3,5] и 3,1 [2,6; 3,2], увеличение ОЖСС – 70,2 [60,2; 84,3] и 71,5 [66,9; 81,6] (p = 0,001, U-критерий Манна – Уитни). Снижение содержания ферритина констатировали при его уровне менее 30 мг/дл [5].

В основной группе и группе сравнения 1 наблюдалось статистически значимое снижение уровня витамина В₁₂ – 156 [118; 177] и 245 [156; 412] (p = 0,005, U-критерий Манна – Уитни) соответственно. При сравнении групп пациентов с АИГ без H. рylori и с АИГ, ассоциированным с H. рylori, отмечено статистически достоверно более выраженное снижение уровня витамина В₁₂ у пациентов основной группы (р = 0,002, критерий Манна – Уитни).

Каждому пациенту было проведено эндоскопическое исследование аппаратом экспертного класса с функцией близкого фокуса NBI. У всех участников исследования с АИГ были выявлены эндоскопические признаки атрофических изменений в теле желудка, имеющие статистическую значимость (p = 0,001, критерий Фишера) по сравнению с пациентами группы H. рylori-ассоциированного гастрита.

У 18 (24,6%) пациентов с АИГ при эндоскопическом исследовании были выявлены белые сферические очаги, являющиеся патогномоничными для АИГ и представляющие собой белесоватые, круглые, выступающие очаги вследствие кистозного расширения фундальных желез желудка [6]. Среди пациентов группы сравнения 2 данный эндоскопический признак не был определен.

У 14 (40%) больных с АИГ без инфицирования H. рylori наблюдались эндоскопические признаки атрофии и в антральном отделе. В то же время при морфологическом исследовании гастробиоптатов лишь у 4 (11,4%) пациентов определялись слабая атрофия и очаговая полная кишечная метаплазия. В группе пациентов с АИГ, ассоциированным с H. рylori, распространенность эндоскопических признаков мультифокального атрофического гастрита статистически значимо была выше (p = 0,007, критерий Фишера) при сравнении с основной группой и без статистической значимости при сопоставлении с группой пациентов с H. рylori-ассоциированным гастритом (p = 0,064, критерий Фишера).

В результате оценки полученных данных морфологического исследования гастробиоптатов с применением системы OLGA согласно Российскому пересмотру Международной классификации ХГ, выявлено, что в группах пациентов с АИГ и АИГ в сочетании с H. рylori превалировала степень воспаления III (54,3 и 60,5%) в сравнении с группой больных H. рylori-ассоциированным гастритом, где преобладала степень II (56,8%), данные различия были статистически значимы (р = 0,011, критерий Фишера). При анализе стадии гастрита было отмечено, что в основной группе и группе сравнения 1 чаще определялась стадия атрофии III в сопоставлении с группой сравнения 2, что имело статистическую значимость (p = 0,001, критерий Фишера). При сопоставлении результатов градации стадии гастрита согласно системе OLGA в группах пациентов с АИГ не получено статистически значимых различий (р = 0,081, критерий Фишера). В то же время при анализе наличия и выраженности атрофии тела желудка в основной группе и группе сравнения 1 статистически достоверно превалировала выраженная атрофия (р = 0,001, критерий Фишера), по данным Российского пересмотра Международной классификации ХГ относящаяся к стадии атрофии III (рис. 2). В группе пациентов с H. рylori-ассоциированным гастритом в 51% случаев в теле желудка отмечено отсутствие морфологических данных по наличию атрофии. В группах пациентов с АИГ статистически достоверно чаще в теле желудка встречались такие изменения, как псевдопилорическая метаплазия (р = 0,001) и полная кишечная метаплазия (р = 0,001). Статистически значимых различий между пациентами основной группы и группы сравнения 1 по данным признакам не отмечено.

Дополнительно с вовлечением в патологический процесс тела желудка у пациентов с АИГ в сочетании с инфекцией H. рylori встречались изменения и в антральном отделе: в 44,7% случаев было отмечено наличие полной кишечной метаплазии, тип I, что имело статистическую достоверность (р = 0,001, критерий Фишера) по сравнению с основной группой и было ассоциировано с инфицированием бактерией H. рylori.

Обсуждение

Согласно представленным результатам проведенного клинического исследования, в группах пациентов с АИГ в дебюте заболевания отмечалось увеличение интенсивности симптомов постпрандиального дистресс-синдрома: чувства распирания, переполнения в животе после приема пищи, а также проявлений синдрома избыточного бактериального роста в виде метеоризма, диареи. У пациентов с АИГ+ H. рylori дополнительно было выявлено увеличение выраженности боли в верхних отделах живота. АИГ характеризуется неоднородностью клинических проявлений – от бессимптомного течения до выраженных гастроинтестинальных симптомов [7, 8]. В литературе выделяется ассоциация АИГ с такими клиническими симптомами, как боль, дискомфорт, вздутие в верхней части живота, тошнота, ощущение раннего насыщения и переполнения [9, 10].

В нашем исследовании у 33 (45,2%) пациентов с АИГ наряду с симптомами диспепсии дополнительно встречались жалобы на наличие изжоги, а у 44 (60,2%) – на отрыжку кислым и горьким. На фоне развития гипохлоргидрии, а следовательно, и гипергастринемии в результате потери части париетальных клеток на фоне иммуноопосредованного воспаления отмечается замедление поступательных движений желудка, вследствие чего увеличивается вероятность дуоденогастрального рефлюкса (ДГР). У пациентов с АИГ симптомы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни чаще связаны со слабокислыми и щелочными рефлюксами [11].

В дебюте заболевания у большинства больных АИГ определялись признаки дефицита железа, а также витамина В₁₂ со встречаемостью анемического синдрома в 88,6% случаев и сидеропенического синдрома в 77,1% случаев. Зачастую симптомы дефицита железа и витамина В₁₂ могут быть единственными проявлениями данного заболевания, что способствует задержке постановки диагноза, уводя диагностический поиск в неверном направлении. В действующих клинических рекомендациях по железодефицитной анемии отсутствуют указания о необходимости диагностики атрофических изменений, в том числе и аутоиммунного характера, во время проведения ЭГДС у молодых менструирующих женщин и в постменопаузе, а также у мужчин [12].

Значимым для ранней диагностики АИГ является выявление сопутствующих аутоиммунных заболеваний. В нашем исследовании у 45,7–55,3% пациентов с АИГ встречался АИТ. Среди пациентов с АИТ риск развития у них иммуноопосредованного воспаления в теле желудка повышен в 3–5 раз по сравнению с общей популяцией [13]. По данным литературы, также часто отмечается сочетание данного заболевания с сахарным диабетом 1-го типа, витилиго, аутоиммунным гепатитом, целиакией, ревматоидным артритом [14, 15]. У пациентов, включенных в исследование, не отмечено статистически значимой ассоциации с данными нозологиями.

Среди лабораторных показателей диагностической ценностью в отношении АИГ обладают выявление микроцитарной, гипохромной анемии, сниженные показатели сывороточного железа, ферритина, повышенные показатели трансферрина и ОЖСС, а также сниженный уровень витамина В₁₂.

В комплексном подходе при подозрении на АИГ важное значение имеет проведение ЭГДС аппаратом экспертного класса с функцией близкого фокуса с забором гастробиоптатов по системе OLGA. При помощи эндоскопии высокого разрешения возможно визуализировать патогномоничные признаки АИГ: прогрессирующую атрофию тела и свода желудка с определением кровеносных сосудов подслизистого слоя, при этом складки чаще сглажены или вовсе не определяются [16], признаки кишечной метаплазии в виде светло-голубых гребней и белых непрозрачных полей [17]. У пациентов с АИГ без анамнеза по инфицированию бактерией H. pylori эндоскопические изменения в большинстве случаев ограничиваются телом желудка. В нашем исследовании у 4 (11,4%) пациентов с АИГ с отрицательным анамнезом инфицирования H. pylori в антральном отделе были выявлены слабая атрофия и признаки очаговой полной кишечной метаплазии. Одной из возможных причин вовлечения антрального отдела желудка у пациентов данной группы может быть наличие ДГР с последующим повреждением СОЖ на фоне желчного рефлюкса. К патогномоничным морфологическим признакам билиарного гастрита относят выраженные регенераторные изменения эпителия (фовеолярная гиперплазия с гиперхромными ядрами клеток), наличие в собственной пластинке СОЖ отека с полнокровием сосудов, увеличение числа митозов, уменьшение продукции муцина [18, 19]. У 11,4% обследованных нами пациентов с изменениями в антральном отделе достоверных данных о наличии билиарного гастрита не было получено.

Возможной причиной, объясняющей наличие атрофических изменений в СОЖ антрума у пациентов с негативным статусом инфицирования бактерией H. рylori, может быть изменение микробиоты желудка на фоне развившейся гипохлоргидрии. В исследовании B. Parsons и соавт. [20] с использованием 16S рРНК секвенирования у больных АИГ были определены наиболее часто встречающиеся микроорганизмы: Streptococcaceae (38%), Prevotellaceae (9%), Flavobacteriaceae (7%), Campylobacteraceae (7%), Enterobacteriaceae (5%) и Pasteurellaceae (5%). По данным нескольких исследований, было выявлено, что Streptococcaceae, а точнее Streptococcus anginosus, являются наиболее доминирующей группой у пациентов с АИГ, способной привести к развитию вторичного воспаления в СОЖ [21].

У пациентов с АИГ и H. pylori встречаются изменения как в теле желудка, так и в антральном отделе [22]. По данным морфологического исследования гастробиоптатов согласно системе OLGA, у пациентов с АИГ с различным статусом инфицирования H. pylori чаще в теле желудка отмечались умеренное воспаление (II степени) и выраженная атрофия с признаками псевдопилорической и полной кишечной метаплазии, в большинстве случаев III стадии согласно Российскому пересмотру Международной классификации ХГ.

Выявление мультифокального атрофического гастрита у пациентов с текущей или предшествующей инфекцией H. pylori в большинстве случаев ограничивает специалистов только в отношении данного клинического сценария как единственной причины атрофии СОЖ, без диагностического поиска наличия возможного иммуноопосредованного воспаления в теле желудка.

Заключение

Диагностика АИГ у пациентов с различным статусом инфицирования H. pylori нуждается в комплексном подходе. Важным является оценка клинических проявлений, анамнеза коморбидности с аутоиммунной патологией, результатов лабораторных исследований с акцентом на наличие признаков дефицита железа и витамина В₁₂, эндоскопических методов исследования, а также данных гистологии гастробиоптатов из тела и антрального отдела желудка с оценкой наличия и выраженности воспаления и атрофии СОЖ, преимущественно в теле.   

Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.