Клинический опыт применения препарата афлиберцепт во второй линии терапии метастатического колоректального рака

Введение

В настоящее время лечение пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР) является одним из приоритетных направлений современной онкологии. Актуальность проблемы обусловлена высокими показателями заболеваемости и смертности. В структуре онкологической заболеваемости пациентов обоего пола в России КРР занимает третье место. На его долю приходится 11,5%. В 2015 г. в России зарегистрировано 16 395 новых случаев рака ободочной кишки и 23 287 летальных исходов от данного заболевания. Показатели заболеваемости КРР в нашей стране ежегодно увеличиваются. С 2005 по 2016 г. прирост показателей заболеваемости раком ободочной кишки составил 26,09%, раком прямой кишки – 8,95%. По данным за 2015 г., в Иркутской области показатель заболеваемости раком ободочной кишки составил 17,65 на 100 тыс. населения, показатель смертности – 8,37 на 100 тыс. населения [1].

Сегодня можно говорить об определенных успехах в лечении мКРР. В частности, с развитием молекулярно-генетического направления расширились возможности лекарственной терапии. Последние годы активно развивалась таргетная терапия злокачественных опухолей толстой кишки. Наиболее изученными мишенями представляются рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR) и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), которые часто гиперэкспрессируются в опухолях [2]. На эти мишени направлены две группы препаратов – моноклональные анитела к EGFR (цетуксимаб, панитумумаб), ингибиторы неоангиогенеза (бевацизумаб, афлиберцепт, регорафениб) [3]. С учетом центральной роли семейства VEGF в ангиогенезе, а также повышенной экспрессии VEGF во многих типах опухолей это семейство факторов роста стало важной терапевтической мишенью. Доступные в настоящее время анти-VEGF-препараты для лечения мКРР включают моноклональное антитело бевацизумаб, которое связывает VEGF-А, а также моноклональные антитела цетуксимаб и панитумумаб, которые опосредованно ингибируют ангиогенез, направленно взаимодействуя с рецептором эпителиального фактора роста (VEGFR). Несмотря на это, ответ пациентов на анти-VEGF-терапию недостаточен, клиническая польза непродолжительна. Нередко после начального ответа возобновляются рост опухоли и прогрессирование заболевания, что свидетельствует о способности опухолевых клеток функционально ускользать от терапевтического ингибирования ангио­генеза [4].

Развитие резистентности некоторых типов опухолей к долгосрочной антиангиогенной терапии способствовало поиску и разработке вариантов лечения, предназначенных для преодоления предполагаемых механизмов резистентности к антиангиогенной терапии.

Афлиберцепт, растворимый рекомбинантный гибридный белок, служит ловушкой для многочисленных ангиогенных факторов, блокирует проангиогенную сеть за счет связывания не только VEGF-А, но также VEGF-В и PlGF. Афлиберцепт создан путем соединения частей второго иммуноглобулинового (Ig) домена VEGFR-1 и третьего Ig-домена VEGFR-2 с F_c-фрагментом IgG1 человека [5].

Афлиберцепт зарегистрирован в России в 2014 г. Препарат предназначен для лечения мКРР, резистентного к оксалиплатин-содержащей химиотерапии или при прогрессировании опухоли после применения такой терапии в сочетании с режимом, включающим иринотекан, фторурацил и калия фолинат (FOLFIRI) [6].

Клинический случай

Женщина 47 лет. Злокачественное новообразование сигмовидной кишки выявлено по месту жительства в ходе обследования по поводу боли в поясничной области. Пациентка с целью дообследования и лечения самостоятельно обратилась в ЦКБ г. Москвы. 2 октября 2013 г. выполнена передняя резекция прямой кишки. Гистологическое заключение: аденокарцинома G3 дистального отдела сигмовидной кишки с инвазией ее брыжейки и прорастанием за пределы серозной оболочки, метастазы в семи регионарных лимфоузлах. На основании гистологического заключения, данных проведенного дооб­следования поставлен диагноз «рак сигмовидной кишки рT3N2M0, стадия III, третья клиническая группа». Согласно практическим рекомендациям пациентке в плане комплексного лечения назначена адъювантная полихимиотерапия (ПХТ) по схеме XELOX (оксалиплатин 130 мг/м² в 1-й день, капецитабин 2000 мг/м²/сут в 1–14-й дни) до шести курсов. Проведение одного курса ПХТ осложнилось возникновением боли в грудной клетке с затруднением дыхания на фоне приема капецитабина. Данных об острой коронарной патологии не получено. Пациентка самостоятельно прекратила прием препарата. Схему ПХТ заменили на LF-режим (клиника Мейо) (20 мг/м² внутривенно струйно с последующим болюсом 5-ФУ 425 мг/м² в 1–5-й дни). По данной схеме проведено три курса (последний от 23 декабря 2013 г.), которые сопровождались гастроэнтеротоксичностью 1–2-й степени по критериям СТС. Пациентка от дальнейшего лечения отказалась.

С октября 2014 г. появились жалобы на периодические боли в нижних отделах живота, примесь крови в кале при дефекации. В клинику обратилась в декабре 2014 г. При дообследовании выявлен рецидив опухоли с ростом в правый яичник. Признаки поражения забрюшинных лимфоузлов. От предложенного лечения в Иркутском областном онкологическом диспансере отказалась. Обратилась в клинику Германии, где 2 февраля 2015 г. были проведены гистерэктомия, удаление аппендикса, адгезиолизис. Гистологически недифференцированная инвазивная железистая аденокарцинома. Проведено генетическое исследование мутаций в генах RAS. Выявлена мутация KRAS во втором экзоне. Рекомендована ПХТ первой линии по схеме FOLFOX (оксалиплатин 85 мг/м², двухчасовая инфузия в 1-й день, лейковорин 400 мг/м² внутривенно в течение двух часов с последующим болюсом 5-ФУ 400 мг/м² внутривенно струйно и 46-часовой инфузией 5-ФУ 2400 мг/м², очередной курс на 15-й день) + таргетная терапия бевацизумабом (5 мг/кг каждые две недели) с оценкой эффективности после четырех курсов. Курсы ПХТ сопровождались гематологической, гастроэнтерологической токсичностью 1-й степени. По данным контрольного обследования, онкопатология не выявлена, полный регресс забрюшинных лимфоузлов. Количество курсов увеличили до восьми, последний – в июне 2015 г. При очередном контрольном обследовании в ноябре 2015 г. зафиксировано прогрессирование заболевания за счет метастатического поражения паравертебральных лимфоузлов, надпочечника, канцероматоза малого таза. Пациентке, согласно общепринятым рекомендациям, назначены ПХТ второй линии по схеме FOLFIRI (иринотекан 180 мг/м², 90-минутная инфузия в 1-й день, лейковорин 400 мг/м² внутривенно в течение двух часов с последующим болюсом 5-ФУ 400 мг/м² внутривенно струйно и 46-часовой инфузией 5-ФУ 2400 мг/м²) + таргетная терапия афлиберцептом (4 мг/кг). На момент проведения лечения состояние пациентки – 0–1 балла по шкале ECOG. Курсы лечения сопровождались гематологической токсичностью 1-й степени, гастроэнтероколитом 1-й степени. По данным контрольного обследования от 20 января 2016 г., после трех курсов лечения при оценке опухоли по критериям RECIST – стабилизация процесса. Лечение продолжено до восьми курсов, последний – 23 апреля 2016 г. По завершении лечения в мае 2016 г. проведена контрольная мультиспиральная томография органов грудной клетки, брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза. Состояние расценено как стабилизация процесса: новых очагов не обнаружено, забрюшинные лимфоузлы уменьшились. Состояние пациентки на момент завершения терапии по шкале ECOG – 1 балл. Жалоб по основному заболеванию нет. Поддерживающая терапия афлиберцептом не назначена из-за невозможности приобретения препарата. От предложенной поддерживающей терапии фторпиримидинами пациентка отказалась.

В декабре 2016 г. сохранялась стабилизация процесса: данные контрольной мультиспиральной томографии (август 2016 г.) не показали прогрессирования заболевания, раковый эмбриональный антиген – 1,7 нг/мл, статус по шкале ECOG – 0–1. Пациентка ведет активный образ жизни. Планируется продолжить наблюдение с оценкой состояния каждые три месяца.

Обсуждение

Внедрение в клиническую практику препаратов группы ингибиторов VEGF при проведении второй линии химиотерапии позволило значительно улучшить результаты лечения пациентов с мКРР.

В рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании III фазы VELOUR оценивали эффективность и безопасность афлиберцепта в сочетании с FOLFIRI во второй линии терапии мКРР. В исследовании приняли участие 1226 больных мКРР, ранее получавших химиотерапию с оксалиплатином. 30,4% пациентов в первой линии был назначен бевацизумаб. Первые результаты исследования были опубликованы при медиане наблюдения 22,28 месяца. Общий эффект в группе афлиберцепта составил 19,8%, в группе плацебо – 11,1% (р = 0,0001). Медиана времени до прогрессирования также оказалась достоверно выше в группе FOLFIRI и афлиберцепта – 6,9 против 4,67 месяца (относительный риск 0,758; р = 0,00007). Показатели медианы общей выживаемости составили 13,5 и 12,1 месяца соответственно [7]. Последующее наблюдение продемонстрировало достоверное преимущество афлиберцепта перед плацебо при оценке общей выживаемости. К 18 месяцам этот показатель достиг 38,5% в группе афлиберцепта и 30,9% в группе плацебо, к 24 – 28,0 и 18,7%, к 30 месяцам – 22,3 и 12,0% соответственно. Таким образом, 30-месячная выживаемость в группе FOLFIRI и афлиберцепта в два раза превысила таковую в группе FOLFIRI и плацебо.

Положительный клинический эффект комбинации афлиберцепта и FOLFIRI сопровождается ожидаемым ростом числа нежелательных явлений, обусловленных как химиотерапией, так и ингибированием VEGF. Ряд нежелательных явлений, характерных для FOLFIRI (диарея, стоматит, инфекции, нейтропения и связанные с ней осложнения), при добавлении афлиберцепта усиливается. Токсичность, связанная с ингибированием VEGF (например, артериальная гипертензия, кровотечение из слизистых и протеинурия), также чаще наблюдалась в группе афлиберцепта. Перфорация желудочно-кишечного тракта, геморрагические осложнения и артериальная тромбоэмболия были редкими, но два последних нежелательных явления чаще имели место в группе афлиберцепта. Токсичность 3–4-й степени на фоне применения как афлиберцепта, так и химиотерапии отмечалась относительно редко, не носила кумулятивный характер и была обратимой [8]. Представленный клинический случай подтверждает эффективность афлиберцепта во второй линии терапии FOLFIRI у пациентки с мКРР, получавшей ранее оксалиплатин-содержащую схему с включением бевацизумаба. На фоне лечения зафиксирована стабилизация процесса, качество жизни – без ухудшения. Нежелательные явления 1–2-й степени корректировались самостоятельно.

Заключение

Афлиберцепт – первый препарат, который достоверно увеличивает выживаемость у пациентов с оксалиплатин-содержащей химиотерапией в анамнезе, получавших FOLFIRI по поводу мКРР. Результаты клинических исследований демонстрируют эффективную противоопухолевую активность препарата и приемлемый профиль безопасности и переносимости.