количество статей
5071
Загрузка...
Клинические случаи

Клинико-иммунологическое обоснование эмпирической антибактериальной терапии острого сальпингоофорита

Е.В. Елисеева
И.П. Торговицкая
М.Б. Хамошина
Владивостокский государственный медицинский университет,
Женская консультация родильного дом № 4 г. Владивостока,
Российский университет дружбы народов, Москва
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Акушерство и Гинекология" №3. 2010
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
В настоящее время воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) занимают первое место в структуре гинекологических заболеваний и являются одной из ведущих причин нарушений репродуктивной функции у женщин. Доля ВЗОМТ от общего числа обращений в женскую консультацию составляет 60-65%, при этом каждая вторая пациентка нуждается в госпитализации (1, 2). Медико-социальную остроту проблеме придает тот факт, что острые воспалительные заболевания придатков матки чаще возникают в молодом возрасте, являясь причиной утраты трудоспособности женщин и снижения их репродуктивного потенциала. 
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сальпингоофорит, терапия, тракт, воспаления, возбудители, си­филис, гонорея, Амоксиклав
В настоящее время воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) занимают первое место в структуре гинекологических заболеваний и являются одной из ведущих причин нарушений репродуктивной функции у женщин. Доля ВЗОМТ от общего числа обращений в женскую консультацию составляет 60-65%, при этом каждая вторая пациентка нуждается в госпитализации (1, 2). Медико-социальную остроту проблеме придает тот факт, что острые воспалительные заболевания придатков матки чаще возникают в молодом возрасте, являясь причиной утраты трудоспособности женщин и снижения их репродуктивного потенциала. 
Таблица 1. Факторы риска ВЗОМТ у пациенток сравниваемых групп
Таблица 1. Факторы риска ВЗОМТ у пациенток сравниваемых групп
Таблица 2. Распределение пациенток по нозологическим формам
Таблица 2. Распределение пациенток по нозологическим формам
Таблица 3. Результаты бактериологического исследования
Таблица 3. Результаты бактериологического исследования
Таблица 4. Средняя продолжительность регресса клинической симптоматики через 4 суток наблюдения (сутки, М ± m)
Таблица 4. Средняя продолжительность регресса клинической симптоматики через 4 суток наблюдения (сутки, М ± m)
Таблица 5. Динамика гематологических и лабораторных показателей пациенток сравниваемых групп
Таблица 5. Динамика гематологических и лабораторных показателей пациенток сравниваемых групп
Таблица 6. Динамика бактериальной контаминации влагалища (%)
Таблица 6. Динамика бактериальной контаминации влагалища (%)
Таблица 7. Динамика уровня секреторного иммуноглобулина А у пациенток сравниваемых групп (%)
Таблица 7. Динамика уровня секреторного иммуноглобулина А у пациенток сравниваемых групп (%)
Таблица 8. Оценка клинико-иммунологической эффективности сравниваемых схем антибактериальной терапии
Таблица 8. Оценка клинико-иммунологической эффективности сравниваемых схем антибактериальной терапии
Таблица 9. Эффективность различных схем эмпирической антибактериальной терапии и состояние локального иммунитета через 4 недели после лечения
Таблица 9. Эффективность различных схем эмпирической антибактериальной терапии и состояние локального иммунитета через 4 недели после лечения

В современных условиях ВЗОМТ нередко принимают затяжное или тяжелое течение, чему в значительной мере способствует полимикробный характер инфекции. По данным различных исследований, у каждой десятой пациентки с ВЗОМТ выявляется до трех различных возбудителей, у 5,6% женщин – до 4-5 различных возбудителей. При этом микробный пейзаж влагалища и цервикального канала, как правило, не совпадает по составу с ассоциацией возбудителей в очаге воспаления, локализованном в верхних отделах полового тракта (3, 4). Практика показывает, что установить истинный этиологический механизм ВЗОМТ у женщин на амбулаторном этапе оказания помощи зачастую не представляется возможным, так как получить материал для исследования из маточных труб и полости малого таза можно только интраоперационно. Культуральное исследование требует времени и не подходит для выявления анаэробов и хламидий, а коммерческие серологические или молекулярные тесты часто дают ложно-положительные реакции (5, 6, 7). Именно поэтому особенно важна адекватность эмпирической терапии, назначаемой при первом эпизоде ВЗОМТ, что позволит избежать хронизации процесса и развития в дальнейшем трубного бесплодия (4, 8).

Исследования последнего десятилетия свидетельствуют о необходимости стандартизации антимикробной терапии, основанной на данных доказательной медицины, региональных особенностях этиологической структуры воспалительных заболеваний (9, 10). С развитием стационарно-замещающих технологий (дневных стационаров), появилась необходимость в разработке протоколов эффективной эмпирической антибактериальной терапии, которые могли бы использоваться при амбулаторном лечении больных с острым сальпингоофоритом (11, 12). Вместе с тем всегда существуют индивидуальные особенности, формирующие характер ответа на терапию, которые следует учитывать при выборе ее схемы и режима. К ним относятся факторы риска развития и рецидива ВЗОМТ (11, 13).

Цель исследования заключа­лась в изучении клинико-иммуно­логической эффективности различных режимов эмпирической антибактериальной терапии у больных острым сальпингоофоритом на амбулаторном этапе, с учетом влияния факторов риска ВЗОМТ.

Материалы и методы исследования

Исследуемая группа (n = 106) была сформирована методом сплошной выборки из числа пациенток, обратившихся в женскую консультацию родильного дома № 4 г. Владивостока, с верифицированным диагнозом острого сальпингоофорита или обострения хронического сальпингоофорита. Критериями включения в исследование служили: возраст 18-42 лет; диагноз – острый сальпингоофорит, обострение хронического сальпингоофорита; длительность заболевания 4-10 суток, отсутствие показаний к госпитализации, наличие поведенческих, социальных, экстрагенитальных и генитальных факторов риска ВЗОМТ. Наличие факторов риска ВЗОМТ выявляли путем анонимного анкетирования по специально разработанной анкете-опроснику (3, 5, 11, 13). Критериями исключения явились: острые воспалительные заболевания матки и придатков, требующие госпитализации пациентки (тубоовариальный абсцесс, пельвиоперитонит), наличие сочетанной герпесвирусной инфекции, папилломавирусной инфекции, си­филиса, гонореи, ВИЧ-инфекции; прием глюкоротикостероидов, прием антацидов. Всем пациенткам обследование и лечение проводили амбулаторно, в условиях дневного стационара. Степень тяжести заболевания оценивали на основании клинических критериев, с определением лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) (5).

Пациентки, включенные в исследование, были стратифицированы на две группы сравнения, статистически сопоставимые (р > 0,05) по возрасту (средний возраст в обеих группах 25,4 ± 0,08 лет и 25,3 ± 0,4 лет соответственно), факторам риска ВЗОМТ (таблица 1), нозологическим формам сальпингоофорита (таблица 2) и степени тяжести заболевания.

На первом этапе исследования пациенткам первой группы (n = 54) в течение 10 дней проводилась ступенчатая антибактериальная терапия по следующей схеме: офлоксацин в дозе 0,8 г в сутки внутривенно в течение 4 дней с последующим переходом на пероральный прием в указанной дозировке в течение 6 дней и метронидазол 1,5 г в сутки перорально в течение 10 дней (1, 11, 12).

Больные второй группы (n = 52) в течение 10 дней получали ступенчатую антибактериальную терапию по схеме: амоксициллин / клавуланат в дозе 1,2 г внутривенно 3 раза в сутки в течение 4 дней с последующим переходом на прием внутрь в дозе 1,0 г 2 раза в день в течение 6 дней, в сочетании с доксициклина моногидратом внутрь в дозе 0,2 г в сутки в течение 10 дней (4, 11, 12).

Изучение менструального и репродуктивного анамнеза, общеклиническое обследование (клинический анализ крови, общий анализ мочи, определение уровня общего белка крови, исследование С-реактивного белка), специальное гинекологическое исследование, кольпоскопическое, цитологическое, бактериоскопическое и бактериологическое исследования, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза проводили в соответствии с рекомендациями Национального руководства по гинекологии (14).

Для идентификации возбудителей использовали морфологические, культуральные, иммунологические и молекулярно-биологические методы. Материал для бактериологического исследования и определения чувствительности к антибиотикам получали из цервикального канала и уретры. Использовали сухие диагностические среды, жидкую питательную среду производства ООО «Диагност», питательные среды ООО «Диагност-мед», мясопептонный агар и агар Эндо-ГРМ (г. Омск). Бактерио­логические исследования проводились на базе клинико-диагностической лаборатории ООО «САНАС» в соответствии с приказом №535 МЗ СССР от 22.04.85 «Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений».

Оценка эффективности проводимой антибактериальной терапии проводилась на основании динамики клинических и лабораторных показателей до лечения, через 4 и 10 суток от начала лечебных мероприятий; далее осуществляли клинико-динамическое наблюдение пациенток через 1 и 6 месяцев после проведенного лечения в условиях женской консультации. Критериями эффективности служили: отсутствие клинических проявлений; нормализация лабораторных показателей; лабораторное подтверждение элиминации возбудителей инфекции; отсутствие признаков инфекции при бактериоскопии и цитологическом исследовании мазка, наличие при бактериологическом исследовании микробной контаминации менее 104 КОЕ/мл; исчезновение эхо-признаков воспаления при УЗИ; нормализация уровня sIgA в вагинальном секрете.

Клинико-иммунологическая   оценка эффективности назначаемой антибактериальной терапии проводилась на основании динамики уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) до лечения, через 4 и 10 суток от начала лечебных мероприятий; далее осуществляли клинико-динамическое наблюдение пациенток с оценкой микробиоценоза влагалища и определением уровня sIgA в вагинальном секрете через 1 и 6 месяцев после проведенного лечения в условиях женской консультации.

Контрольная группа для определения клинико-иммунологической эффективности сравниваемых схем антибактериальной терапии была сформирована случайным методом из числа женщин, обследованных при проведении углубленных профилактических осмотров организованных коллективов (n = 52). Критериями включения явились: возраст 18-42 лет (средний возраст 25,3 ± 0,8 лет, р > 0,05); отсутствие поведенческих, социальных, экстрагенитальных и генитальных факторов риска ВЗОМТ; отсутствие жалоб и клинических проявлений дисбиоза влагалища; 1-2 степень чистоты влагалищного мазка, наличие при бактериологическом исследовании микробной контаминации менее 104 КОЕ/мл; нормальная кольпоскопическая картина, нормальный уровень sIgA в вагинальном секрете.

На втором этапе исследования с целью определения клинико-иммунологической эффективности сравниваемых схем антибактериальной терапии и обоснования целесообразности иммунокоррекции через 4 недели после окончания антибактериальной терапии повторно изучали микробиоценоз влагалища и уровень sIgA влагалища. Пациенткам со снижением уровня sIgA в вагинальном секрете в течение 5 дней назначали интерферон альфа-2b по 1 свече ректально 2 раза в день. Контроль показателя осуществляли по окончании лечения и через 6 месяцев.

Статистическую обработку массива полученных данных проводили с помощью пакета прикладных программ STATISTICA 6,0 фирмы StatSoft Inc. (США), SPSS 14. Первичный статистический анализ для каждого из параметров предусматривал вид распределения признака, проверку нулевой гипотезы о виде распределения с использованием критерия Шапиро–Уилка. Для признаков, флуктуирующих в соответствии с законом нормального распределения, определяли среднюю арифметическую величину (М), среднее квадратическое отклонение (σ), ошибку средней арифметической величины (m), относительные величины и их ошибки. Для признаков, распределение которых отличалось от нормального, указывалась медиана.

При проверке статистической значимости различий относительных величин применяли критерий χ². Значимость того или иного прогностического фактора (факторы риска ВЗОМТ) определяли, используя значение р статистики χ² по Wald и отношение шансов OR. Оценивался процент корректности прогноза. Достигнутые уровни значимости теста Хосмера-Лемешова в итоговом уравнении составили более 0,05. Для оценки связи бинарного признака с несколькими прогностическими признаками использовали логистический регрессионный анализ. Анализировалась доля дисперсии, объясняемая данным методом (RІ Нэйджелкерка – аналог коэффициента детерминации), критерий χ² для модели в целом (15).

Результаты исследования и их обсуждение

Основными клиническими проявлениями ВЗОМТ в первой и второй группах были боли различной интенсивности, локализованные в нижних отделах живота (92,5% и 94,2% соответственно), субфебрилитет (96,2% и 96,1%), дисменорея (38,8% и 44,2%), дизурические расстройства (35,1% и 34,6%). Жалобы на умеренные гнойные выделения из половых путей в первой и второй группах предъявляли соответственно 57,4% и 57,7% женщин, скудные – 42,5% и 42,3%. Выделения из половых путей с неприятным запахом отмечали 40,7% и 42,3% больных, диспареунию – 33,3% и 32,7% пациенток.

Признаки воспалительного процесса в придатках матки при специальном гинекологическом исследовании и при УЗИ органов малого таза были выявлены у всех больных. При изучении морфологии крови у всех женщин выявлены изменения острофазовых показателей: нейтрофильный лейкоцитоз, ускорение СОЭ. При этом ЛИИ у большинства пациенток сравниваемых групп находился в пределах нормы (74,1% и 76,9% соответственно), его умеренное повышение (от 1 до 1,1) было выявлено у 25,9% женщин первой группы и у 23,1% больных второй группы. Среднее значение (медиана) ЛИИ у пациенток с острым воспалением органов малого таза составило 0,9±0,02 в обеих группах, что свидетельствовало об отсутствии показаний к проведению дезинтоксикационной терапии. Уровень бактериальной контаминации влагалища в исследуемых группах был равнозначным, достоверных различий в видовом составе микрофлоры между группами сравнения выявлено не было (р > 0,05). Комплексное исследование отделяемого из влагалища, шеечного канала и уретры, направленное на идентификацию возбудителей, обнаружило преобладание в обеих группах ассоциаций – 77,7% и 78,8% соответственно (таблица 3).

При сравнении динамики клинической симптоматики у больных с острым сальпингоофоритом на фоне проводимой в течение 4 дней антибактериальной терапии было установлено, что в группе больных, получавших схему офлоксацин + метронидазол, боли внизу живота и диспареуния наблюдались чаще, чем в группе пациенток, получавших схему амоксициллин/клавуланат + доксициклин (таблица 4).

Через 10 дней терапии полное отсутствие клинических проявлений заболевания было установлено у 96,2% и 96,3% пациенток сравниваемых групп соответственно.

Как видно из данных, представленных в таблице 5, практически все гематологические маркеры воспаления нормализовались через 10 дней от начала лечения. Вместе с тем полная нормализация показателя СОЭ и уровня СРБ зарегистрирована только через месяц наблюдения.

Анализ динамики бактериальной контаминации влагалища позволил установить, что к 4 суткам от начала антибиотикотерапии (таблица 6) в первой группе больных (терапия офлоксацин + метронидазол) средняя степень бактериальной контаминации влагалища сохранялась у 9,3% пациентов, в то время как во второй группе (терапия амоксициллин / клавуланат + доксициклин), средняя степень  контаминации установлена у 5,7% женщин (р < 0,05).

При анализе динамики уровня sIgA в вагинальном секрете на фоне проводимой терапии установлено, что его средний показатель до начала лечения отличался от такового в группе здоровых женщин (87,38 ± 1,7 мг/л, р < 0,05) и не различался между сравниваемыми группами (таблица 7). Достоверное различие показателей sIgA по сравнению с исходными данными зафиксировано в обеих группах к 10 дню наблюдения, однако нормализации sIgA не было достигнуто даже через месяц – различие между показателями в обеих группах пациенток и контрольной группой сохранялось (р < 0,05).

В ходе кольпоскопического и УЗИ-мониторирования установлено, что у пациенток второй группы на 4 день терапии имел место более выраженный регресс признаков воспаления (р < 0,05). Через 10 дней «остаточные» кольпоскопические признаки воспаления у женщин сравниваемых групп сохранялись в 5,5% и 1,9% наблюдений соответственно, эхографические признаки воспалительного процесса – соответственно в 5,5% и 3,8% наблюдений (р > 0,05).

Как видно из данных, представленных в таблице 8, суммарная промежуточная оценка клинико-иммунологической эффективности сравниваемых схем антибактериальной терапии к 10 дню лечения позволяет говорить о достигаемом равнозначном конечном результате. Вместе с тем полученные данные свидетельствуют об отсутствии нормализации sIgA – маркера локального иммунитета влагалища соответственно у 37,1% и 25,0% женщин сравниваемых групп.

Динамическая оценка клинико-иммунологической эффективности через 4 недели после окончания антибиотикотерапии также свидетельствует о некотором преимуществе схемы, включающей амоксициллин / клавуланат (таблица 9). Однако достоверного различия не получено (р = 0,059).

Как видно из данных, представленных в таблице 9, отсутствие нормализации микробиоценоза влагалища и снижение уровня sIgA в вагинальном секрете после проведения антибактериальной терапии выявлено у 37,0% женщин первой группы и 25,0% пациенток второй группы, что явилось основанием для назначения им иммунокорригирующей терапии интерфероном альфа 2b. В первой группе на фоне лечения отмечено восстановление уровня секреторного иммуноглобулина А до 84,61 ± 1,70 мг/л, во второй – до 86,36 ± 2,36 мг/л, что соответствовало среднему уровню показателя в контрольной группе. Эффективность лечения с применением интерферона альфа 2b составила 94,4% и 94,2% соответственно.

В ходе клинико-динамического наблюдения в условиях женской консультации на протяжении 6 месяцев рецидив заболевания был зарегистрирован только у одной пациентки в каждой группе, что было связано с нарушением рекомендаций, полученных после окончания терапии (отсутствие барьерной контрацепции).

Это еще раз акцентировало внимание на значимости факторов риска ВЗОМТ для достижения конечного результата – излечения заболевания и профилактики его рецидива, угрожающего хронизацией процесса. Проведенный многофакторный анализ позволил выделить из 28 анализируемых 3 фактора риска ВЗОМТ, оказывающих значимое влияние на конечный результат – эффективность терапии ВЗОМТ: практика оральных сексуальных контактов, хронический сальпингоофорит и дисменорея. Установлено, что при наличии у пациентки этих признаков следует отдавать предпочтение схеме антибактериальной терапии, включающей амоксициллин / клавуланат (практика оральных сексуальных контактов – р = 0,0007; хронический сальпингоофорит – р = 0,003; дисменорея – р = 0,02).

Заключение

Таким образом, лечение ВЗОМТ подчинено общим принципам терапии инфекционной патологии и подразумевает проведение адекватной антибактериальной терапии. В современных условиях у больных, не требующих госпитализации, рациональным вариантом оказания помощи на амбулаторном этапе является эмпирическая ступенчатая антибактериальная терапия в условиях дневного стационара.

Выбор схемы эмпирической терапии с доказанной клинической эффективностью в рамках рекомендуемых клинических протоколов ведения пациенток с острым сальпингоофоритом может быть индивидуализирован с учетом имеющихся у пациентки факторов риска ВЗОМТ.

Применение антибактериальных препаратов может приводить к элиминации нормальной микрофлоры, что в свою очередь, приводит к нарушению “экосистемы“ влагалища. Поскольку восстановление иммунного статуса протекает недостаточно быстро, на этапе реабилитации через 4 недели после окончания антибактериальной терапии целесообразным является выделение контингента риска нарушения состояния локального иммунитета, а при его выявлении – включение в комплекс лечебно-профилактических мероприятий интерферона альфа 2b.

Выводы

  1. Для пациенток репродуктивного возраста с острым сальпинго­офоритом, имеющих факторы риска ВЗОМТ, характерно преобладание в микробиологическом спектре возбудителей инфекции ассоциаций (78,3%), в формировании которых преимущественно участвуют U. urealyticum (39,6%), G. vaginalis (30,2%), E.coli (30,2%), M. genitalis (29,2%), C.  trachomatis (26,4%) и S. epidermi­dis (23,6%).
  2. При равнозначном конечном результате (р = 0,059) схема эмпирической антибактериальной терапии, включающая амоксициллин / клавуланат и доксициклина моногидрат, по сравнению со схемой офлоксацин + метронидазол, отличается более выраженной динамикой регресса воспалительного процесса (купирование болевого синдрома и диспареунии, регресс эхо-признаков воспаления), снижения бактериальной контаминации влагалища, нормализации микробиоценоза (92,3%) и уровня sIgA в вагинальном секрете (75,0%).
  3. Эффективность коррекции локального иммунитета влагалища c использованием интерферона альфа-2b после проведения антибактериальной терапии у больных острым сальпингоофоритом, имеющих факторы риска ВЗОМТ, составляет 94,2%-94,4%.
  4. У пациенток, практикующих оральные сексуальные контакты, страдающих хроническим сальпингоофоритом и дисменореей, для проведения эмпирической антибактериальной терапии острого сальпингоофорита следует предпочесть схему эмпирической антибактериальной терапии, включающую амоксициллин / клавуланат и доксициклина моногидрат.
  5. Эмпирическая ступенчатая антибактериальная терапия больных острым сальпингоофоритом, не требующих госпитализации, может проводиться в дневных стационарах лечебных учреждений амбулаторно–поликлинического звена без снижения клинической эффективности.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сальпингоофорит, терапия, тракт, воспаления, возбудители, си­филис, гонорея, Амоксиклав

1. Тихомиров А.Л. Современное лечение воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин с использованием офлоксацина / А.Л. Тихомиров // Гинекология. 2000. № 6. С.196-201.
2. Радзинский В.Е. Репродуктивное здоровье женщин после хирургического лечения гинекологических заболеваний / В.Е. Радзинский, А.О. Духин. М. Изд-во РУДН. 2004. 174с.
3. Donders G.G. Pathogenesis of Chlamydia Induced Pelvic Inflammatory Disease / G.G. Donders // Sex. Transm. Inf. 1999. Vol. 75, № 1. P.379-386.
4. Тихомиров А.Л. Амоксициллин / клавуланат – адекватный подход к лечению воспалительных заболеваний женских половых органов / А.Л. Тихомиров, С.И. Сарсания // Гинекология. 2005. Т. 8, № 1. С. 7-13.
5. Краснопольский, В.И. Гнойные воспалительные заболевания придатков матки / В.И. Краснопольский, С.Н. Буянова, Н.А. Щукина. М. МЕД пресс. 2001. 282 с.
6. Кисина В.И. Воспалительные заболевания органов малого таза у женщин и связь с инфекциями, передаваемыми половым путем. Ч. 1. Этиология, патогенез / В.И. Кисина, Е.Ю. Канищева // Вестник дерматологии и венерологии. 2002. № 3. С. 25-30.
7. Муконин А.А. Международные рекомендации по рациональной антимикробной терапии воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин: актуальность для России / А.А. Муконин // Фарматека. 2006. № 15. С. 53-58.
8. Bevan C.D. Efficacy and safery of azithromicin as monotherapy or combined with metronidazoli compated with two standard multidrug regimens the treatment ofacute pelvic inflammatory disease / C.D. Bevan, C.D. Rothermel, G .L Ridgway // J. Int. Med.Res. 2003. P.45-54.
9. Кузьмин В.Н. Воспалительные заболевания малого таза у женщин // Лечащий врач. 2002. № 2. С.18-23.
10. Яковлев С.В. Микробиологические и фармакодинамические факторы, определяющие клинический эффект антибиотикотерапии / С.В. Яковлев // Антибиотики и химиотерапия. 2003. № 5 (44). С. 3-5.
11. Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии : Рук. для практикующих врачей / В.И. Кулаков, В.Н. Серов, П.Р. Абакарова и др. ; Под общ. ред. В.И. Кулакова, В.Н. Серова. М. Литерра, 2005. С. 724-728.
12. Руководство по амбулаторно-поликли­нической помощи в акушерстве и гинекологии / Под ред. В.И. Кулакова, В.Н. Прилепской, В.Е. Радзинского. М. ГЭОТАР-Медиа, 2006. С. 613-618.
13. Елисеева, Е.В. Эмпирическая антибиотикотерапия острого сальпингоофорита / Е.В. Елисеева, И.П. Торговицкая, М.Б. Хамошина. Владивосток. Дальнаука, 2009. 150 с.
14. Гинекология: национальное руководство / под ред. В.И. Кулакова, И.Б. Манухина, Г.М. Савельевой. М. ГЭОТАР-Медиа. 2007.
15. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных / О.Ю. Реброва. М. Медиа Сфера. 2002. 30 с.