Клинико-иммунологическое обоснование эмпирической антибактериальной терапии острого сальпингоофорита

Таблица 1. Факторы риска ВЗОМТ у пациенток сравниваемых групп

Таблица 2. Распределение пациенток по нозологическим формам

Таблица 3. Результаты бактериологического исследования

Таблица 4. Средняя продолжительность регресса клинической симптоматики через 4 суток наблюдения (сутки, М ± m)

Таблица 5. Динамика гематологических и лабораторных показателей пациенток сравниваемых групп

Таблица 6. Динамика бактериальной контаминации влагалища (%)

Таблица 7. Динамика уровня секреторного иммуноглобулина А у пациенток сравниваемых групп (%)

Таблица 8. Оценка клинико-иммунологической эффективности сравниваемых схем антибактериальной терапии

Таблица 9. Эффективность различных схем эмпирической антибактериальной терапии и состояние локального иммунитета через 4 недели после лечения

В современных условиях ВЗОМТ нередко принимают затяжное или тяжелое течение, чему в значительной мере способствует полимикробный характер инфекции. По данным различных исследований, у каждой десятой пациентки с ВЗОМТ выявляется до трех различных возбудителей, у 5,6% женщин – до 4-5 различных возбудителей. При этом микробный пейзаж влагалища и цервикального канала, как правило, не совпадает по составу с ассоциацией возбудителей в очаге воспаления, локализованном в верхних отделах полового тракта (3, 4). Практика показывает, что установить истинный этиологический механизм ВЗОМТ у женщин на амбулаторном этапе оказания помощи зачастую не представляется возможным, так как получить материал для исследования из маточных труб и полости малого таза можно только интраоперационно. Культуральное исследование требует времени и не подходит для выявления анаэробов и хламидий, а коммерческие серологические или молекулярные тесты часто дают ложно-положительные реакции (5, 6, 7). Именно поэтому особенно важна адекватность эмпирической терапии, назначаемой при первом эпизоде ВЗОМТ, что позволит избежать хронизации процесса и развития в дальнейшем трубного бесплодия (4, 8).

Исследования последнего десятилетия свидетельствуют о необходимости стандартизации антимикробной терапии, основанной на данных доказательной медицины, региональных особенностях этиологической структуры воспалительных заболеваний (9, 10). С развитием стационарно-замещающих технологий (дневных стационаров), появилась необходимость в разработке протоколов эффективной эмпирической антибактериальной терапии, которые могли бы использоваться при амбулаторном лечении больных с острым сальпингоофоритом (11, 12). Вместе с тем всегда существуют индивидуальные особенности, формирующие характер ответа на терапию, которые следует учитывать при выборе ее схемы и режима. К ним относятся факторы риска развития и рецидива ВЗОМТ (11, 13).

Цель исследования заключа­лась в изучении клинико-иммуно­логической эффективности различных режимов эмпирической антибактериальной терапии у больных острым сальпингоофоритом на амбулаторном этапе, с учетом влияния факторов риска ВЗОМТ.

Материалы и методы исследования

Исследуемая группа (n = 106) была сформирована методом сплошной выборки из числа пациенток, обратившихся в женскую консультацию родильного дома № 4 г. Владивостока, с верифицированным диагнозом острого сальпингоофорита или обострения хронического сальпингоофорита. Критериями включения в исследование служили: возраст 18-42 лет; диагноз – острый сальпингоофорит, обострение хронического сальпингоофорита; длительность заболевания 4-10 суток, отсутствие показаний к госпитализации, наличие поведенческих, социальных, экстрагенитальных и генитальных факторов риска ВЗОМТ. Наличие факторов риска ВЗОМТ выявляли путем анонимного анкетирования по специально разработанной анкете-опроснику (3, 5, 11, 13). Критериями исключения явились: острые воспалительные заболевания матки и придатков, требующие госпитализации пациентки (тубоовариальный абсцесс, пельвиоперитонит), наличие сочетанной герпесвирусной инфекции, папилломавирусной инфекции, си­филиса, гонореи, ВИЧ-инфекции; прием глюкоротикостероидов, прием антацидов. Всем пациенткам обследование и лечение проводили амбулаторно, в условиях дневного стационара. Степень тяжести заболевания оценивали на основании клинических критериев, с определением лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) (5).

Пациентки, включенные в исследование, были стратифицированы на две группы сравнения, статистически сопоставимые (р > 0,05) по возрасту (средний возраст в обеих группах 25,4 ± 0,08 лет и 25,3 ± 0,4 лет соответственно), факторам риска ВЗОМТ (таблица 1), нозологическим формам сальпингоофорита (таблица 2) и степени тяжести заболевания.

На первом этапе исследования пациенткам первой группы (n = 54) в течение 10 дней проводилась ступенчатая антибактериальная терапия по следующей схеме: офлоксацин в дозе 0,8 г в сутки внутривенно в течение 4 дней с последующим переходом на пероральный прием в указанной дозировке в течение 6 дней и метронидазол 1,5 г в сутки перорально в течение 10 дней (1, 11, 12).

Больные второй группы (n = 52) в течение 10 дней получали ступенчатую антибактериальную терапию по схеме: амоксициллин / клавуланат в дозе 1,2 г внутривенно 3 раза в сутки в течение 4 дней с последующим переходом на прием внутрь в дозе 1,0 г 2 раза в день в течение 6 дней, в сочетании с доксициклина моногидратом внутрь в дозе 0,2 г в сутки в течение 10 дней (4, 11, 12).

Изучение менструального и репродуктивного анамнеза, общеклиническое обследование (клинический анализ крови, общий анализ мочи, определение уровня общего белка крови, исследование С-реактивного белка), специальное гинекологическое исследование, кольпоскопическое, цитологическое, бактериоскопическое и бактериологическое исследования, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза проводили в соответствии с рекомендациями Национального руководства по гинекологии (14).

Для идентификации возбудителей использовали морфологические, культуральные, иммунологические и молекулярно-биологические методы. Материал для бактериологического исследования и определения чувствительности к антибиотикам получали из цервикального канала и уретры. Использовали сухие диагностические среды, жидкую питательную среду производства ООО «Диагност», питательные среды ООО «Диагност-мед», мясопептонный агар и агар Эндо-ГРМ (г. Омск). Бактерио­логические исследования проводились на базе клинико-диагностической лаборатории ООО «САНАС» в соответствии с приказом №535 МЗ СССР от 22.04.85 «Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений».

Оценка эффективности проводимой антибактериальной терапии проводилась на основании динамики клинических и лабораторных показателей до лечения, через 4 и 10 суток от начала лечебных мероприятий; далее осуществляли клинико-динамическое наблюдение пациенток через 1 и 6 месяцев после проведенного лечения в условиях женской консультации. Критериями эффективности служили: отсутствие клинических проявлений; нормализация лабораторных показателей; лабораторное подтверждение элиминации возбудителей инфекции; отсутствие признаков инфекции при бактериоскопии и цитологическом исследовании мазка, наличие при бактериологическом исследовании микробной контаминации менее 10⁴ КОЕ/мл; исчезновение эхо-признаков воспаления при УЗИ; нормализация уровня sIgA в вагинальном секрете.

Клинико-иммунологическая   оценка эффективности назначаемой антибактериальной терапии проводилась на основании динамики уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) до лечения, через 4 и 10 суток от начала лечебных мероприятий; далее осуществляли клинико-динамическое наблюдение пациенток с оценкой микробиоценоза влагалища и определением уровня sIgA в вагинальном секрете через 1 и 6 месяцев после проведенного лечения в условиях женской консультации.

Контрольная группа для определения клинико-иммунологической эффективности сравниваемых схем антибактериальной терапии была сформирована случайным методом из числа женщин, обследованных при проведении углубленных профилактических осмотров организованных коллективов (n = 52). Критериями включения явились: возраст 18-42 лет (средний возраст 25,3 ± 0,8 лет, р > 0,05); отсутствие поведенческих, социальных, экстрагенитальных и генитальных факторов риска ВЗОМТ; отсутствие жалоб и клинических проявлений дисбиоза влагалища; 1-2 степень чистоты влагалищного мазка, наличие при бактериологическом исследовании микробной контаминации менее 10⁴ КОЕ/мл; нормальная кольпоскопическая картина, нормальный уровень sIgA в вагинальном секрете.

На втором этапе исследования с целью определения клинико-иммунологической эффективности сравниваемых схем антибактериальной терапии и обоснования целесообразности иммунокоррекции через 4 недели после окончания антибактериальной терапии повторно изучали микробиоценоз влагалища и уровень sIgA влагалища. Пациенткам со снижением уровня sIgA в вагинальном секрете в течение 5 дней назначали интерферон альфа-2b по 1 свече ректально 2 раза в день. Контроль показателя осуществляли по окончании лечения и через 6 месяцев.

Статистическую обработку массива полученных данных проводили с помощью пакета прикладных программ STATISTICA 6,0 фирмы StatSoft Inc. (США), SPSS 14. Первичный статистический анализ для каждого из параметров предусматривал вид распределения признака, проверку нулевой гипотезы о виде распределения с использованием критерия Шапиро–Уилка. Для признаков, флуктуирующих в соответствии с законом нормального распределения, определяли среднюю арифметическую величину (М), среднее квадратическое отклонение (σ), ошибку средней арифметической величины (m), относительные величины и их ошибки. Для признаков, распределение которых отличалось от нормального, указывалась медиана.

При проверке статистической значимости различий относительных величин применяли критерий χ². Значимость того или иного прогностического фактора (факторы риска ВЗОМТ) определяли, используя значение р статистики χ² по Wald и отношение шансов OR. Оценивался процент корректности прогноза. Достигнутые уровни значимости теста Хосмера-Лемешова в итоговом уравнении составили более 0,05. Для оценки связи бинарного признака с несколькими прогностическими признаками использовали логистический регрессионный анализ. Анализировалась доля дисперсии, объясняемая данным методом (RІ Нэйджелкерка – аналог коэффициента детерминации), критерий χ² для модели в целом (15).

Результаты исследования и их обсуждение

Основными клиническими проявлениями ВЗОМТ в первой и второй группах были боли различной интенсивности, локализованные в нижних отделах живота (92,5% и 94,2% соответственно), субфебрилитет (96,2% и 96,1%), дисменорея (38,8% и 44,2%), дизурические расстройства (35,1% и 34,6%). Жалобы на умеренные гнойные выделения из половых путей в первой и второй группах предъявляли соответственно 57,4% и 57,7% женщин, скудные – 42,5% и 42,3%. Выделения из половых путей с неприятным запахом отмечали 40,7% и 42,3% больных, диспареунию – 33,3% и 32,7% пациенток.

Признаки воспалительного процесса в придатках матки при специальном гинекологическом исследовании и при УЗИ органов малого таза были выявлены у всех больных. При изучении морфологии крови у всех женщин выявлены изменения острофазовых показателей: нейтрофильный лейкоцитоз, ускорение СОЭ. При этом ЛИИ у большинства пациенток сравниваемых групп находился в пределах нормы (74,1% и 76,9% соответственно), его умеренное повышение (от 1 до 1,1) было выявлено у 25,9% женщин первой группы и у 23,1% больных второй группы. Среднее значение (медиана) ЛИИ у пациенток с острым воспалением органов малого таза составило 0,9±0,02 в обеих группах, что свидетельствовало об отсутствии показаний к проведению дезинтоксикационной терапии. Уровень бактериальной контаминации влагалища в исследуемых группах был равнозначным, достоверных различий в видовом составе микрофлоры между группами сравнения выявлено не было (р > 0,05). Комплексное исследование отделяемого из влагалища, шеечного канала и уретры, направленное на идентификацию возбудителей, обнаружило преобладание в обеих группах ассоциаций – 77,7% и 78,8% соответственно (таблица 3).

При сравнении динамики клинической симптоматики у больных с острым сальпингоофоритом на фоне проводимой в течение 4 дней антибактериальной терапии было установлено, что в группе больных, получавших схему офлоксацин + метронидазол, боли внизу живота и диспареуния наблюдались чаще, чем в группе пациенток, получавших схему амоксициллин/клавуланат + доксициклин (таблица 4).

Через 10 дней терапии полное отсутствие клинических проявлений заболевания было установлено у 96,2% и 96,3% пациенток сравниваемых групп соответственно.

Как видно из данных, представленных в таблице 5, практически все гематологические маркеры воспаления нормализовались через 10 дней от начала лечения. Вместе с тем полная нормализация показателя СОЭ и уровня СРБ зарегистрирована только через месяц наблюдения.

Анализ динамики бактериальной контаминации влагалища позволил установить, что к 4 суткам от начала антибиотикотерапии (таблица 6) в первой группе больных (терапия офлоксацин + метронидазол) средняя степень бактериальной контаминации влагалища сохранялась у 9,3% пациентов, в то время как во второй группе (терапия амоксициллин / клавуланат + доксициклин), средняя степень  контаминации установлена у 5,7% женщин (р < 0,05).

При анализе динамики уровня sIgA в вагинальном секрете на фоне проводимой терапии установлено, что его средний показатель до начала лечения отличался от такового в группе здоровых женщин (87,38 ± 1,7 мг/л, р < 0,05) и не различался между сравниваемыми группами (таблица 7). Достоверное различие показателей sIgA по сравнению с исходными данными зафиксировано в обеих группах к 10 дню наблюдения, однако нормализации sIgA не было достигнуто даже через месяц – различие между показателями в обеих группах пациенток и контрольной группой сохранялось (р < 0,05).

В ходе кольпоскопического и УЗИ-мониторирования установлено, что у пациенток второй группы на 4 день терапии имел место более выраженный регресс признаков воспаления (р < 0,05). Через 10 дней «остаточные» кольпоскопические признаки воспаления у женщин сравниваемых групп сохранялись в 5,5% и 1,9% наблюдений соответственно, эхографические признаки воспалительного процесса – соответственно в 5,5% и 3,8% наблюдений (р > 0,05).

Как видно из данных, представленных в таблице 8, суммарная промежуточная оценка клинико-иммунологической эффективности сравниваемых схем антибактериальной терапии к 10 дню лечения позволяет говорить о достигаемом равнозначном конечном результате. Вместе с тем полученные данные свидетельствуют об отсутствии нормализации sIgA – маркера локального иммунитета влагалища соответственно у 37,1% и 25,0% женщин сравниваемых групп.

Динамическая оценка клинико-иммунологической эффективности через 4 недели после окончания антибиотикотерапии также свидетельствует о некотором преимуществе схемы, включающей амоксициллин / клавуланат (таблица 9). Однако достоверного различия не получено (р = 0,059).

Как видно из данных, представленных в таблице 9, отсутствие нормализации микробиоценоза влагалища и снижение уровня sIgA в вагинальном секрете после проведения антибактериальной терапии выявлено у 37,0% женщин первой группы и 25,0% пациенток второй группы, что явилось основанием для назначения им иммунокорригирующей терапии интерфероном альфа 2b. В первой группе на фоне лечения отмечено восстановление уровня секреторного иммуноглобулина А до 84,61 ± 1,70 мг/л, во второй – до 86,36 ± 2,36 мг/л, что соответствовало среднему уровню показателя в контрольной группе. Эффективность лечения с применением интерферона альфа 2b составила 94,4% и 94,2% соответственно.

В ходе клинико-динамического наблюдения в условиях женской консультации на протяжении 6 месяцев рецидив заболевания был зарегистрирован только у одной пациентки в каждой группе, что было связано с нарушением рекомендаций, полученных после окончания терапии (отсутствие барьерной контрацепции).

Это еще раз акцентировало внимание на значимости факторов риска ВЗОМТ для достижения конечного результата – излечения заболевания и профилактики его рецидива, угрожающего хронизацией процесса. Проведенный многофакторный анализ позволил выделить из 28 анализируемых 3 фактора риска ВЗОМТ, оказывающих значимое влияние на конечный результат – эффективность терапии ВЗОМТ: практика оральных сексуальных контактов, хронический сальпингоофорит и дисменорея. Установлено, что при наличии у пациентки этих признаков следует отдавать предпочтение схеме антибактериальной терапии, включающей амоксициллин / клавуланат (практика оральных сексуальных контактов – р = 0,0007; хронический сальпингоофорит – р = 0,003; дисменорея – р = 0,02).

Заключение

Таким образом, лечение ВЗОМТ подчинено общим принципам терапии инфекционной патологии и подразумевает проведение адекватной антибактериальной терапии. В современных условиях у больных, не требующих госпитализации, рациональным вариантом оказания помощи на амбулаторном этапе является эмпирическая ступенчатая антибактериальная терапия в условиях дневного стационара.

Выбор схемы эмпирической терапии с доказанной клинической эффективностью в рамках рекомендуемых клинических протоколов ведения пациенток с острым сальпингоофоритом может быть индивидуализирован с учетом имеющихся у пациентки факторов риска ВЗОМТ.

Применение антибактериальных препаратов может приводить к элиминации нормальной микрофлоры, что в свою очередь, приводит к нарушению “экосистемы“ влагалища. Поскольку восстановление иммунного статуса протекает недостаточно быстро, на этапе реабилитации через 4 недели после окончания антибактериальной терапии целесообразным является выделение контингента риска нарушения состояния локального иммунитета, а при его выявлении – включение в комплекс лечебно-профилактических мероприятий интерферона альфа 2b.

Выводы

1. Для пациенток репродуктивного возраста с острым сальпинго­офоритом, имеющих факторы риска ВЗОМТ, характерно преобладание в микробиологическом спектре возбудителей инфекции ассоциаций (78,3%), в формировании которых преимущественно участвуют U. urealyticum (39,6%), G. vaginalis (30,2%), E.coli (30,2%), M. genitalis (29,2%), C.  trachomatis (26,4%) и S. epidermi­dis (23,6%).
2. При равнозначном конечном результате (р = 0,059) схема эмпирической антибактериальной терапии, включающая амоксициллин / клавуланат и доксициклина моногидрат, по сравнению со схемой офлоксацин + метронидазол, отличается более выраженной динамикой регресса воспалительного процесса (купирование болевого синдрома и диспареунии, регресс эхо-признаков воспаления), снижения бактериальной контаминации влагалища, нормализации микробиоценоза (92,3%) и уровня sIgA в вагинальном секрете (75,0%).
3. Эффективность коррекции локального иммунитета влагалища c использованием интерферона альфа-2b после проведения антибактериальной терапии у больных острым сальпингоофоритом, имеющих факторы риска ВЗОМТ, составляет 94,2%-94,4%.
4. У пациенток, практикующих оральные сексуальные контакты, страдающих хроническим сальпингоофоритом и дисменореей, для проведения эмпирической антибактериальной терапии острого сальпингоофорита следует предпочесть схему эмпирической антибактериальной терапии, включающую амоксициллин / клавуланат и доксициклина моногидрат.
5. Эмпирическая ступенчатая антибактериальная терапия больных острым сальпингоофоритом, не требующих госпитализации, может проводиться в дневных стационарах лечебных учреждений амбулаторно–поликлинического звена без снижения клинической эффективности.