Когнитивные нарушения после COVID-19: отдаленные последствия

Новая коронавирусная инфекция 2019 г. (COVID-19) остается актуальной проблемой мирового здравоохранения. Из-за быстрого распространения данной инфекции и смертельных случаев заболевания 11 марта 2020 г. Всемирная организация здравоохранения объявила о пандемии COVID-19 [1]. Было установлено, что заболевание обусловлено одноцепочечным РНК-вирусом, относящимся к группе коронавирусов (CoV). Вирус назвали «коронавирус 2, вызывающий тяжелый острый респираторный синдром» (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2). Этот вирус обладает способностью инфицировать определенные клетки, не затрагивая другие. Такой вирусный тропизм, позволяющий SARS-CoV-2 размножаться в определенных тканях организма и поражать их, приводит к симптоматическим проявлениям заболевания. SARS-CoV-2 затрагивает прежде всего верхние дыхательные пути и легкие. Самые частые симптомы заболевания – лихорадка и кашель [2].

Вместе с тем появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что COVID-19 – системное заболевание, поражающее не только дыхательную систему, но и другие органы и ткани. Как показали исследования SARS-CoV-2, вирус может проникать в ткани путем связывания с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2). Подобное связывание опосредуется спайковым (S) гликопротеином (спайк (S)-белком), обнаруженным на поверхности SARS-CoV-2 и облегчающим проникновение вирусных частиц в клетки [3]. У человека рецепторы ACE2 обильно экспрессируются на поверхности нейронов, глиальных клеток, альвеолярных эпителиальных клеток легких, энтероцитов тонкой кишки, эндотелиальных клеток сосудов, клеток почечного эпителия. В результате вирус проникает в клетки и вызывает митохондриальную дисфункцию [4].

Несмотря на то что COVID-19 в первую очередь поражает дыхательную систему, распространены и неврологические проявления данного заболевания. Существует множество наблюдений, описывающих широкий спектр неврологических проявлений COVID-19, причем как в остром периоде, так и спустя недели и месяцы после заражения [5–8]. Метаанализ семи исследований (47 910 пациентов в возрасте 17–87 лет) распространенности симптомов длительного COVID-19 продемонстрировал, что у 80% пациентов сохраняются разнообразные симптомы после разрешения острой стадии инфекции. Особенно часто пациенты отмечают  нарушение обоняния и вкуса (35,6%), миалгию (18,5%) [9], головную боль (44%), усталость (58%), выпадение волос (25%), одышку (24%), нарушение концентрации внимания (27%) [10]. Другие симптомы связаны с поражением дыхательной системы (кашель, дискомфорт в груди и др.), сердечно-сосудистой патологией (миокардит, аритмии), эмоциональными и поведенческими расстройствами (когнитивные нарушения, тревога, депрессия).

В исследовании клиники Мэйо (США), посвященном различным видам неврологических нарушений после перенесенной коронавирусной инфекции, были проанализированы данные 100 пациентов, обратившихся за специализированной помощью в первые несколько месяцев после COVID-19 и не страдавшие до COVID-19 каким-либо хроническим заболеванием [11]. Большинство пациентов были моложе 65 лет (средний возраст – 45,0 ± 4,2 года). Они обращались в клинику после перенесенного COVID-19 в среднем через 93,4 ± 65,2 дня после инфицирования. Самыми частыми неврологическими расстройствами в постковидном периоде были утомляемость (80%), когнитивные нарушения (45%), нарушение сна (30%), пограничные психические расстройства (26%), головная боль (20%), головокружение (19%), нарушение обоняния и вкуса (6%). При этом большинство пациентов имели одновременно несколько неврологических симптомов.

Постковидные неврологические нарушения существенно затрудняли повседневную жизнь. В целом заболеваемость постковидным синдромом составляет 10–35%, в то время как у госпитализированных пациентов может достигать 85% [11].

Развитие постковидного синдрома не исключено у пациентов с легкой формой заболевания или бессимптомным течением последнего [12].

Полиморфизм клинических проявлений новой коронавирусной инфекции обусловлен многообразием патогенетических механизмов: токсическим влиянием вируса, активацией других микроорганизмов, сосудистыми расстройствами и др. Из-за повсеместного распространения и многофакторных механизмов патогенеза COVID-19 представляет глобальную угрозу для всей нервной системы [13].

Механизм поражения нервной системы при вирусных инфекциях сложен и до конца не изучен. Предположение о наличии нейротропного потенциала у вируса SARS-CoV-2 подтверждается высокой частотой неврологических проявлений при данном заболевании. Так, в исследовании L. Mao и соавт. из 214 заболевших COVID-19 78 пациентов имели клинические проявления поражения нервной системы [14].

Обсуждается несколько механизмов, которые могут приводить к поражению нервной системы при COVID-19: инвазия SARS-CoV-2 нейронов вирусом, гипоксия, дисметаболические нарушения, гиперергическая воспалительная реакция, коморбидная патология, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) при тяжелом течении COVID-19 [15, 16].

Предположительно существует два пути проникновения вируса в центральную нервную систему: прямой гематогенный и ретроградный через периферические нервные волокна, идущие от верхних отделов дыхательных путей [17]. Описано несколько клинических случаев, когда у пациентов, перенесших COVID-19, выявляли гипоксические повреждения и очаги демиелинизации в головном мозге [18]. Высказывается предположение, что тропность вируса к различным органам и тканям влияет на течение COVID-19 и, вероятно, является причиной ухудшения сопутствующих заболеваний [19].

Наиболее грозным клиническим симптомом SARS-CoV-2 считается ОРДС [20]. Наряду с нарушенной дыхательной функцией легких ОРДС ассоциируется с последующим снижением когнитивных функций и нередко сохраняется месяцы и годы после выписки пациентов из стационара [15]. У пациентов, переживших ОРДС, при выписке из больницы когнитивные нарушения отмечаются в 70–100% случаев. У 46–80% больных они наблюдаются в течение года, у 20% – в течение пяти лет [21, 22]. У большинства пациентов с тяжелым ОРДС в течение года имеет место нарушение памяти, внимания, скорости мыслительных процессов [23].

В ходе нейрокогнитивного тестирования среди выживших после ОРДС через два года наблюдения выявляют остаточные когнитивные и эмоциональные расстройства почти у половины таких пациентов [24].

В ряде публикаций развитие когнитивных нарушений рассматривается как манифестирующий симптом COVID-19, который проявляется в основном у пациентов с тяжелым течением заболевания, потребовавших госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии. Установлено также, что медикаментозная седация при ОРДС сама по себе служит фактором риска возникновения когнитивных нарушений в дальнейшем [15, 25–28]. Наблюдение за пациентами, перенесшими другие тяжелые коронавирусные инфекции, показало, что когнитивные нарушения могут сохраняться достаточно долго [29]. У 20% пациентов, перенесших ОРДС, когнитивные расстройства сохраняются спустя пять лет после выздоровления. Схожая картина может наблюдаться и при COVID-19.

Как показали результаты исследования других коронавирусных инфекций, повреждения головного мозга могут возникать не только за счет прямого действия вируса SARS-CoV-2 на нервную систему, но и за счет системного воспалительного ответа организма на тяжелую инфекцию [30]. При тяжелом течении инфекционного заболевания вирус способен провоцировать развитие усиленной, нерегулируемой иммунной реакции – цитокинового шторма, при котором вырабатывается чрезмерное количество провоспалительных цитокинов. Если такая реакция в организме стабильно продолжается, возникает системное воспаление, повышается проницаемость гематоэнцефалического барьера, повреждаются нейроны и глиальные клетки мозга [31, 32]. Нейровоспалительные процессы также приводят к изменениям в метаболизме нейротрансмиттеров, нарушению регуляции оси «гипоталамус – гипофиз – надпочечники», влияя на нейропластичность и вызывая функциональные и структурные сдвиги в головном мозге. В экспериментах на животных показано, что особенно чувствителен к респираторным вирусным инфекциям гиппокамп. Высказывается  предположение, что усиленный синтез провоспалительных цитокинов является патогенетической основой развития когнитивных и аффективных расстройств [33]. Например,  у пациентов, перенесших грипп, наблюдается длительное ухудшение пространственной памяти [34].

К патогенетическим механизмам развития когнитивных нарушений вследствие COVID-19 относятся также сосудистые факторы, в частности эндотелиальная дисфункция, тромбообразование, коагулопатия [35–37]. Предполагают, что сосудистые факторы ухудшают течение имеющихся у пациента цереброваскулярных заболеваний, что часто приводит к стойким когнитивным проблемам в дальнейшем.

Когнитивные нарушения – частое осложнение COVID-19. Недавно был опубликован ретроспективный анализ данных когнитивного тестирования 84 285 человек старше 16 лет, принимавших участие в исследовании Great British Intelligence Test [38]. Им предлагалось пройти онлайн-оценку состояния когнитивных функций с использованием различных шкал. С мая 2020 г. в исследование был добавлен опросник о наличии у участников исследования COVID-19. Ученые установили, что пациенты, перенесшие коронавирусную инфекцию, впоследствии имели более низкий общий средний балл по сравнению с лицами, не болевшими COVID-19. Около 65% пациентов, переболевших SARS-CoV-2 в тяжелой форме, намного хуже выполняли задания на оценку когнитивных функций. Кроме того, участники исследования с подтвержденным диагнозом COVID-19 хуже справлялись с тестами, оценивавшими концентрацию внимания и зрительно-пространственные навыки.

M.S. Woo и соавт. [39] сравнивали когнитивные функции пациентов, перенесших COVID-19 легкой или средней степени тяжести, и здоровых добровольцев, не болевших новой коронавирусной инфекцией. Когнитивные функции оценивались в среднем через 85 дней после выздоровления с помощью телефонного интервью. Пациенты, перенесшие COVID-19, имели меньший средний балл: 38,83 против 45,8 (p = 0,0002). Отмечалось снижение показателей памяти (p = 0,004), внимания (р = 0,0002), беглости речи (р = 0,009). При этом статистически значимых взаимосвязей между снижением когнитивных функций и такими факторами, как эмоциональные расстройства, утомляемость, длительность заболевания, не обнаружено. Аналогичные результаты представлены в работе H. Zhou и соавт. [40].

O. Del Brutto и соавт. провели проспективную оценку изменений когнитивных функций до и после начала заболевания COVID-19 у лиц, инфицированных и не инфицированных вирусом SARS-CoV-2. Согласно результатам проведенного анализа, вероятность развития когнитивного снижения в группе серопозитивных по вирусу SARS-CoV-2 была выше, чем в группе серонегативных лиц [41]. Так, при сопоставлении 93 бессимптомных пациентов, перенесших коронавирусную инфекцию, с 102 пациентами группы сравнения было установлено, что бессимптомные пациенты с COVID-19 имели меньшую сумму баллов по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (MoCA). Выраженные различия отмечались при оценке беглости речи, называния предметов, зрительного восприятия [42].

По данным A. Jaywant и соавт., чаще страдают познавательная деятельность, непосредственное воспроизведение слов. В то же время трудности отсроченного воспроизведения и узнавания слов фиксируются реже [43].

В других работах отмечается преимущественная недостаточность исполнительных функций и внимания [44]. Проведенное F. Alemanno и соавт. тестирование 87 пациентов после коронавирусной инфекции (средний возраст – 67,23 ± 2,89 года) с использованием MoCA и Краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE) выявило когнитивные нарушения в 80% случаев. При этом когнитивный дефицит коррелировал с возрастом пациентов [45].

По данным другого французского исследования, при выписке пациентов, перенесших COVID-19, из отделения реанимации в 33,3% случаев отмечались когнитивные расстройства в виде зрительно-пространственных нарушений, снижение концентрации внимания [27].

В настоящее время клиницисты наблюдают отдаленные последствия COVID-19. Когнитивные нарушения являются одними из наиболее частых симптомов, могут длительно сохраняться после острой фазы инфекции, существенно снижать качество жизни пациентов и негативно влиять на их функциональную независимость [46].

M. Mazza и соавт. на основании исследования 226 пациентов после SARS-CoV-2 пришли к выводу, что самым частым когнитивным симптомом является недостаточность управляющих функций [47].

По данным обследования 172 пациентов в возрасте 18–27 лет с помощью MMSE, когнитивные нарушения зафиксированы у 74% обследованных, перенесших COVID-19 4–6 месяцев назад [48].

При изучении характера, частоты и тяжести когнитивных расстройств через три-четыре месяца после выписки из больницы клинически значимые когнитивные нарушения в зависимости от применяемого порогового значения были выявлены у 59–65% обследованных. При этом в большей степени были нарушены управляющие функции и способность к вербальному обучению [37].

В исследовании с участием 18 пациентов (средний возраст – 42 года), перенесших COVID-19 легкой или умеренной степени тяжести и не потребовавших госпитализации в отделение интенсивной терапии, в течение 85 дней после выздоровления свыше 75% пациентов имели трудности с концентрацией внимания и нарушения эпизодической памяти, не связанные с госпитализацией, лечением, усталостью, депрессией [39].

С учетом когнитивной коморбидности развитие и прогрессирование когнитивных расстройств в большей степени отмечаются у пациентов старших возрастных групп, перенесших коронавирусную инфекцию. Дело в том, что на фоне возрастных изменений наблюдаются накопление дефекта и декомпенсация при прогрессировании того или иного заболевания [45].

Y.H. Lui и соавт. проанализировали когнитивные показатели 1539 пациентов старше 60 лет через шесть месяцев после заражения SARS-CoV-2. Выраженные когнитивные нарушения сохранялись у 10,5% пациентов с тяжелой формой COVID-19, легкие – у 25,2%. Предикторами когнитивного ухудшения в постковидном периоде служили сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, артериальная гипертензия, хроническая обструктивная болезнь легких в острой фазе коронавирусной инфекции [49].

Таким образом, после завершения острого периода коронавирусной инфекции у пациентов всех возрастных групп может отмечаться нарастание когнитивных расстройств, особенно на фоне уже имеющихся когнитивных нарушений. Поражение головного мозга вирусом SARS-CoV-2 может оказывать долгосрочное влияние на когнитивные процессы [50].

Пациенты с COVID-19 имеют повышенный риск развития когнитивного снижения из-за отсроченных последствий острого периода заболевания [51]. Не исключено, что сохранение когнитивных расстройств обусловлено и другими механизмами патогенеза. J. Helms и соавт. [27] отмечали наличие гипоперфузии у больных, перенесших COVID-19, в лобно-височных областях больших полушарий. V. Montalvan и соавт. указывают на вероятность развития структурных изменений в височной и таламической областях. В многоцентровом наблюдательном исследовании при проведении позитронно-эмиссионной томографии с ¹⁸F-ФДГ фиксировали гипометаболизм в обширной зоне, включавшей лобную кору, островок, хвостатое ядро, переднюю поясную извилину. При повторном обследовании через шесть месяцев у большинства пациентов общее состояние улучшилось, но сохранялись когнитивные расстройства различной степени тяжести. Отмечались нарушения внимания и исполнительных функций, тревожно-депрессивные симптомы, сочетавшиеся с изменениями метаболизма глюкозы в префронтальных, подкорковых и островковых областях [52].

Таким образом, развитие когнитивных функций на фоне COVID-19 имеет многофакторный механизм и не всегда напрямую связано с тяжестью течения самого заболевания.

Установлено, что не все пациенты с инфекцией COVID-19 могут вернуться к исходному состоянию когнитивных и эмоциональных функций. Тот факт, что системное воспаление способствует снижению когнитивных функций и развитию нейродегенеративных изменений, делает возможным развитие данных процессов у выживших в отдаленные сроки.

Одной из важнейших нейротрансмиттерных систем, благодаря которой происходит реализация когнитивных функций, является холинергическая система. Нарушение холинергической нейротрансмиссии связано с процессами старения, нейровоспалением, гибелью нейронов, нарушением синаптических связей и т.д. Поскольку в постковидном периоде механизм возникновения когнитивных нарушений достаточно сложен и включает развитие холинергической недостаточности, применение холинергических препаратов считается обоснованным. Одним из возможных путей является использование лекарственных средств – донаторов ацетилхолина, к которым относится, например, холина альфосцерат (препарат Церетон®). Исследования холина альфосцерата показали увеличение высвобождения ацетилхолина и, как следствие, улучшение когнитивных нарушений при ряде нозологий [53]. Крайне важно, что действие холина альфосцерата имеет определенную таргетность, так как максимальное высвобождение ацетилхолина при применении данного препарата отмечается в гиппокампе [54]. Однако нейротрансмиттерный эффект холина альфосцерата не ограничивается холинергической системой. Препарат как опосредованный модулятор положительно влияет на дофаминергическую и серотонинергическую системы, приводя к коррекции эмоционального фона и дополнительному регрессу когнитивных нарушений [55].

В исследовании нормализация уровня дофамина и серотонина у здоровых добровольцев на фоне приема холина альфосцерата приводила к достоверному повышению мотивации в период проведения терапии [56]. Поскольку при постковидных когнитивных нарушениях на первый план выходят расстройства исполнительных функций, подобные эффекты препарата могут быть крайне полезными.

Еще одно свойство холина альфосцерата (препарат Церетон®)  – усиление синтеза фосфатидилхолина – основного компонента фосфолипидного комплекса нейрональных мембран. Благодаря этому мембраны восстанавливают свою эластичность, нормализуется функционирование рецепторного аппарата, что позволяет говорить о восстановлении интегративной деятельности мозга и нейропластическом эффекте [57].

Холина альфосцерат также демонстрирует нейропротективный эффект, связанный с положительным влиянием на состояние микроциркуляции и гематоэнцефалического барьера [58]. Это особенно важно у пациентов с постковидными нарушениями с учетом дисфункции эндотелия и повреждения гематоэнцефалического барьера при COVID-19.

Несомненным преимуществом холина альфосцерата считается его хорошая переносимость и высокий профиль безопасности, что подтверждено результатами многочисленных исследований применения препарата как в госпитальной, так и в амбулаторной практике [59].

Показания к назначению препарата Церетон® включают первичные и вторичные когнитивные нарушения у пожилых, характеризующиеся нарушением памяти, снижением мотивации, инициативности и концентрации внимания. Препарат Церетон® целесообразен для применения как у молодых пациентов с постковидными когнитивными нарушениями, так и у более возрастных, в том числе при наличии у них коморбидной цереброваскулярной патологии [60].

■■■

Влияние SARS-CoV-2 на когнитивную деятельность является серьезной проблемой как у пожилых, так и у молодых пациентов. Только своевременная диагностика и современная патогенетическая терапия способны существенно снизить риск развития тяжелых когнитивных расстройств в дальнейшем. В связи с этим всем пациентам, перенесшим коронавирусную инфекцию, необходимо проводить тщательный динамический мониторинг когнитивного функционирования и назначать патогенетическую терапию для коррекции когнитивных нарушений при их наличии.