Коморбидность депрессии и хронического болевого синдрома в пожилом возрасте

Тразодон в лечении депрессии

Хронический болевой синдром (ХБС) – одно из наиболее распространенных патологических состояний, с которыми сталкиваются медицинские работники. По данным американских исследований, экономические потери, связанные с болевым синдромом, в США составляют 560–635 млрд долларов в год. Эта сумма включает расходы на здравоохранение, а также затраты, связанные со снижением производительности труда и невыходом на работу. При этом прямые затраты на лечение хронической боли составляют 47 млрд долларов, из них 36 млрд связаны с лечением хронической боли в спине [1].

Согласно академическому определению, боль, которая сохраняется дольше, чем разумное ожидаемое время заживления поврежденных тканей, признается хронической. В повседневной практике боль считается хронической, если она сохраняется в течение трех месяцев и более [2, 3]. В европейских странах 19% всех обратившихся к врачам пациентов страдают хронической болью [4]. В России, в соответствии с результатами различных эпидемиологических исследований, распространенность болевого синдрома у взрослого населения варьируется от 13,8 до 56,7% [5].

Распространенность хронической боли с возрастом увеличивается. По данным Национального центра статистики здравоохранения США, среди 20–40-летних этот показатель составляет 12,3%, в группе 45–64 лет – 17,5%, старше 65 лет – 14,9% [6]. В Норвегии среди лиц в возрасте 18–39 лет распространенность хронической боли достигает 19,2%, в возрасте 40–59 лет – 27,5%, 60–81 год – 31,2% [7]. По данным О.С. Левина, к 60 годам около 20% людей страдают хронической болью в различных отделах позвоночника, а к 75 годам этот показатель достигает 50% у мужчин и до 90% у женщин [8].

Факторы риска хронизации боли

Согласно результатам многочисленных исследований, в хронизации болевого синдрома большую роль играют психосоциальные факторы, такие как:

• ограниченная мобильность;
• одиночество;
• страх смерти;
• выход на пенсию;
• финансовые трудности;
• смерть друзей и близких;
• вдовство или развод;
• хронические заболевания;
• депрессия [9].

Следует отметить, что многие из перечисленных факторов ассоциируются с более старшим возрастом, что может объяснять тенденцию к увеличению распространенности ХБС в старших возрастных группах. Большинство психосоциальных факторов риска хронизации боли относятся к потенциально модифицируемым и соответственно могут служить мишенью при проведении профилактики или лечения пациентов с ХБС.

Как уже отмечалось, важным фактором риска хронизации боли является наличие депрессии до возникновения болевого синдрома.

P.B. Polatin и соавт. исследовали нервно-психический статус 200 пациентов с люмбалгией с помощью диагностических критериев DSM-III-R. У 77% пациентов выявлены психические расстройства в анамнезе, у 59% – на момент проведения обследования [10]. Во время осмотра чаще регистрировались депрессия, злоупотребление алкоголем или наркотиками и расстройства тревожного спектра. В анамнезе у обследованных пациентов, как правило, имели место эпизоды депрессии, расстройства тревожного спектра, алкогольная или наркотическая зависимость.

По данным других авторов, коморбидность ХБС и депрессии у пожилых пациентов достигает 40–60% [11–13].

Таким образом, распространенность нервно-психических расстройств среди пациентов с болевым синдромом существенно выше, чем в популяции в целом.

Для депрессии характерно снижение концентрации серотонина и норадреналина в головном мозге. В то же время нисходящие норадренергические и серотонинергические пути являются частью антиноцицептивных систем и активно включены в контроль боли [14]. Недостаточность нисходящих противоболевых систем – один из важных механизмов формирования хронической боли. Поэтому связь депрессии и хронической боли можно объяснить общностью нейрохимических изменений при таких состояниях. В свою очередь ХБС способен увеличить вероятность развития большой депрессии в девять раз [15].

Распространенность депрессии в пожилом возрасте

В систематическом обзоре A. Barua и соавт. проанализированы результаты эпидемиологических исследований распространенности депрессии среди лиц старше 60 лет. В анализ вошли публикации исследователей из Азии, Европы, Австралии, Северной Америки и Южной Америки. Общее количество участников исследований – 487 275. Распространенность депрессии составила от 4,7 до 16,1%, средний показатель – 10,3% [16].

В метаанализ J.R.M. Copeland и соавт. были включены 44 исследования, проведенные в девяти европейских центрах. Общее число участников – 13 808 пациентов в возрасте 65 лет и старше. Распространенность депрессии составила 14,1% среди женщин и 8,1% – среди мужчин. Однако распространенность отдельных депрессивных симптомов была существенно выше. Например, снижение настроения отмечали от 26 до 40% опрошенных, нарушения сна – от 15 до 60% [17].

Согласно данным российского исследования КОМПАС, риск возникновения депрессии возрастает в 1,4 раза каждые десять лет жизни [18]. При этом не исключена взаимосвязь между риском развития депрессии и наличием умеренных когнитивных нарушений. Так, в исследовании M. Polyakova и соавт. депрессия зарегистрирована у 20% пациентов с умеренными когнитивными нарушениями и лишь у 10,3% пациентов без них [19].

Z. Ismail и соавт. проанализировали результаты 57 работ, выполненных в период с 2001 по 2015 г., изложенные в 255 публикациях. В общей сложности были обобщены результаты исследований с участием 20 892 пациентов. Средний показатель распространенности депрессии на фоне умеренных когнитивных нарушений варьировался от 25 до 40% в зависимости от дизайна исследования и в среднем составил 32% [20].

Гипотеза сосудистой депрессии

Предполагается, что депрессия в пожилом возрасте может иметь органическую природу, связанную с сосудистыми или нейродегенеративными заболеваниями головного мозга. Существует статистическая связь между наличием артериальной гипертензии и риском развития депрессии. Так, распространенность депрессии среди пациентов с артериальной гипертензией выше, чем среди сверстников без артериальной гипертензии, – 60% [21].

В исследовании T.T. Van Sloten и соавт. участвовали 1949 пациентов (средний возраст – 74,6 года) с гипертонической болезнью, без деменции и депрессии. Спустя пять лет наблюдения депрессия была диагностирована у 10,1% пациентов [22].

Принято считать, что артериальная гипертензия – наиболее сильный фактор риска развития церебральной микроангиопатии. По данным A.M. Pavlovic и соавт., у 39,8% пациентов (117 из 294) с микроангиопатией в течение 3–5 лет развивается депрессия [23].

Н.В. Ларева и Т.В. Валова показали, что распространенность эмоционально-поведенческих нарушений зависит от стадии гипертонической болезни. В проведенном ими исследовании участвовало 120 пациентов с артериальной гипертензией разной стадии. Расстройства тревожного спектра выявлены у 40% пациентов с артериальной гипертензией стадий I и II и 80% пациентов со стадией III. Распространенность клинически выраженной депрессии у пациентов с артериальной гипертензией стадии I составила 30–80%, у пациентов со стадией II – 40–75%, со стадией III – 60–100%. На риск развития депрессии тяжесть артериальной гипертензии влияла в большей степени, чем пол или возраст пациентов [24].

По данным М.В. Кирюхиной, у пациентов с гипертонической болезнью в структуре психопатологических синдромов преобладают депрессивные нарушения (55,8%), тревожный (15,8%), ипохондрический (12,5%), истерический (10,8%) и обсессивно-фобический (5%) синдромы [25].

Впервые концепцию сосудистой депрессии предложили K.R. Krishnan и G.S. Alexopoulos в 1997 г. Обсуждаются различные подходы к диагностике сосудистой депрессии. По мнению K.R. Krishnan, сосудистая депрессия – это аффективные нарушения, которые возникли у пациента без подобных нарушений в анамнезе, впервые дебютируют в зрелом или пожилом возрасте и сочетаются с сосудистой лейкоэнцефалопатией по данным магнитно-резонансной томографии головного мозга [26]. G.S. Alexopoulos предположил, что для постановки диагноза сосудистой депрессии принципиальное значение имеют наличие базисного сосудистого заболевания и характерные клинические особенности: когнитивные нарушения, двигательная и психическая замедленность, снижение мотивации, недостаточность концентрации внимания при мягко выраженных подавленности или тоске [27].

K.R. Krishnan и D.C. Steffens разработали диагностические критерии сосудистой депрессии [28].

Считается, что цереброваскулярная патология ответственна более чем за 50% случаев депрессии у стационарных и амбулаторных пациентов пожилого возраста [29]. По данным M.L. Bruce и соавт., среди эпизодов депрессии, впервые возникших у пациентов старше 65 лет, к сосудистым относятся до 71% [30].

Принято считать, что сосудистая депрессия вызывается поражением белого вещества, в том числе специфических проводящих путей, циркуляция возбуждения в которых участвует в управлении поведением и эмоциями. К таким структурам относятся левый верхний продольный пучок, проекционные пути поясной извилины, проекционные волокна лобной доли к мозолистому телу, связи лобной коры с лимбической системой [31]. Поражение как глубинных, так и более поверхностных отделов белого вещества увеличивает риск возникновения депрессивных симптомов [32]. При этом прослеживается связь между объемом поражения белого вещества головного мозга и риском развития депрессии [33]. J.H. Park и соавт. проанализировали истории болезней 783 пациентов. Лейкоэнцефалопатия (2-я и 3-я степень по шкале Фазекас) увеличивает вероятность развития депрессии в 8,1 раза [34].

Поражение серого вещества головного мозга также увеличивает вероятность развития депрессии [35]. Критическую роль в развитии сосудистой депрессии играет дисфункция фронто-стриарно-лимбической системы и орбитомедиальной префронтальной коры. Индикатором поражения фронто-стриато-лимбической системы и орбитомедиальной префронтальной коры служит уменьшение объема орбитофронтальной коры с двух сторон, медиальной лобной коры, подмозолистой извилины гиппокампа, парагиппокампальной извилины, амигдалы, островка, передней поясной извилины, истончение и уменьшение в объеме лентиформных ядер [36–39]. Согласно данным R.H. Wu и соавт., независимым фактором развития сосудистой депрессии являются немые инфаркты в базальных ганглиях [40].

Артериальная гипертензия, сосудистая депрессия и хроническая боль

Возможно, развитие сосудистой депрессии частично объясняет более высокую распространенность артериальной гипертензии среди пациентов с хронической неспецифической болью в спине по сравнению с популяцией в целом. О частой ассоциации хронической боли и артериальной гипертензии свидетельствует работа S. Bruehl и соавт. [41]. В данном исследовании участвовали 300 пациентов с ХБС и 300 здоровых добровольцев, сопоставимых по половозрастным характеристикам. Оказалось, что у пациентов с ХБС артериальная гипертензия встречается почти в два раза чаще (39%), чем у пациентов без ХБС (21%). При этом сочетание артериальной гипертензии и хронической боли у женщин регистрировалось несколько чаще, чем у мужчин, – 41,2 и 35,6% соответственно [41]. Впрочем, возможно и другое объяснение статистической взаимосвязи артериальной гипертензии и ХБС: боль через активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы может способствовать повышению уровня артериального давления.

Таким образом, гипертоническая болезнь предрасполагает к развитию депрессии, риск и выраженность которой соответствуют тяжести гипертонической болезни. Депрессия сопровождается уменьшением активности серотонинергической, норадренергической и дофаминергической церебральных систем, играющих важную роль в центральной регуляции восприятия боли. В свою очередь недостаточность центральных противоболевых систем рассматривается как значимый фактор риска хронизации боли [42]. Поэтому артериальная гипертензия опосредованно, через сосудистую депрессию, может предрасполагать к формированию ХБС различной локализации. Необходимы дальнейшие исследования распространенности, клинических особенностей и подходов к терапии болевых синдромов у пациентов с артериальной гипертензией.

Лечение депрессии пожилого возраста

При лечении пациентов пожилого возраста с депрессией первостепенное значение имеют вопросы безопасности и переносимости используемых лекарственных средств. Как известно, классические антидепрессанты, такие как трициклические препараты, обладают достаточно сильным холинолическим эффектом и, следовательно, способны вызывать или усугублять имеющиеся когнитивные, поведенческие и психотические расстройства. Холинолитический эффект лежит в основе тахикардии и увеличения риска кардиальных аритмий, вызывает сухость во рту [43]. Поэтому пожилым пациентам следует назначать более селективные препараты, которые не оказывают негативного влияния на ацетилхолинергическую систему. В отличие от лиц молодого и среднего возраста пожилые пациенты должны получать антидепрессивные препараты в меньших дозах.

Благоприятный профиль безопасности и переносимости и почти полное отсутствие холинолитического эффекта делают чрезвычайно привлекательным для использования у пожилых пациентов тразодона (Триттико) [44]. По механизму действия тразодон является мультимодальным антидепрессантом, то есть одновременно воздействует на обратный захват моноаминов и их рецепторы. В нижнем диапазоне суточных доз (до 100 мг/сут) тразодон проявляет преимущественно седативные и анксиолитические свойства, связанные с блокадой 5-НТ2А (K_i = 35,8 нМ), альфа-1- и H1-рецепторов. В среднем диапазоне суточных доз (150–300 мг/сут) анксиолитические и антидепрессивные эффекты тразодона, по-видимому, определяются его способностью выступать в роли частичного или даже полного агониста (E_max = 95%) 5-HT1A- (K_i = 118 нМ) и антагониста альфа-2С- (K_i = 155 нМ) и 5-HT2C-рецепторов (K_i = 223,9 нМ). В верхнем диапазоне суточных доз (450–600 мг/сут) дополнительное значение, очевидно, приобретает способность тразодона ингибировать SERT (K_i = 367,3 нМ), осуществляющий обратный захват серотонина [45–47].

Клиническая эффективность тразодона убедительно доказана в ряде рандомизированных клинических исследований у пациентов с диагнозом «большое депрессивное расстройство» в соответствии с международными классификациями. При этом эффективность тразодона по анализируемым показателям превосходила таковую плацебо, а в прямых сравнительных исследованиях была сопоставима с эффективностью других современных антидепрессантов, таких как сертралин, пароксетин, флуоксетин, венлафаксин и др. (таблица) [48–53].

Отдельно изучалась эффективность тразодона у пациентов пожилого возраста с депрессией. Показано, что и тразодон в лекарственной форме с замедленным высвобождением, и традиционный препарат эффективно купируют депрессию позднего возраста с минимальным числом нежелательных явлений [54]. По антидепрессивному эффекту у лиц пожилого возраста тразодон не уступает амитриптилину и флуоксетину [55, 56]. В то же время при использовании флуоксетина достоверно чаще регистрируются психомоторное возбуждение, усиление тревоги и расстройства сна [56]. По сравнению с амитриптилином тразодон более безопасен в отношении мнестических и психомоторных функций, а также сердечно-сосудистой системы [43].

Особый интерес для клиницистов представляет опыт использования тразодона у пациентов с поведенческими расстройствами на фоне деменции. Показано, что тразодон в дозе 50–200 мг/сут способствует значительному регрессу тревожного возбуждения у пациентов с болезнью Альцгеймера. При этом эффективность тразодона не уступает таковой галоперидола в дозе 1–5 мг/сут [57].

О положительном влиянии тразодона на поведенческие симптомы деменции у пациентов с болезнью Альцгеймера сообщают также D. Houligan и соавт. [58].

У пациентов с лобно-височной дегенерацией использование тразодона способствует регрессу раздражительности, тревожного возбуждения, депрессии и расстройств пищевого поведения [59].

Ожидаемые клинические эффекты тразодона зависят от используемых доз. Так, в дозе 50–150 мг препарат оказывает преимущественно анксиолитический и седативный, а в дозе 150–450 мг – выраженный антидепрессивный эффект. Лечение начинают с дозы 50–100 мг/сут и увеличивают на 50 мг каждые 3–6 дней. Тразодон назначают в три приема, при этом максимальную дозу следует назначать на ночь или во второй половине дня. Максимальная разовая доза не должна превышать 150 мг. Пожилым пациентам нежелательно назначать тразодон в дозе свыше 450 мг/сут, в то время как молодым пациентам в ряде случаев дозу можно увеличить до 600 мг/сут.

Таким образом, антидепрессанты с минимальным холинолитическим воздействием эффективно купируют депрессивные расстройства у пациентов пожилого возраста, не вызывая дополнительного усиления когнитивных или поведенческих симптомов.

Необходимы дальнейшие исследования терапии антидепрессантами в отношении коморбидного ХБС у пациентов с депрессией позднего возраста. 

NB

Диагностические критерии сосудистой депрессии, предложенные D.C. Steffens и K.R. Krishnan

А.   Большой депрессивный эпизод, который происходит у пациента:

• с клинически явной или подтвержденной нейровизуализацией цереброваскулярной болезнью или
• при наличии когнитивных нарушений.

B1. Клиническая манифестация после перенесенного инсульта, транзиторной ишемической атаки или наличие очаговых неврологических симптомов (повышение глубоких сухожильных рефлексов, рефлекс Бабинского, псевдобульбарный синдром, нарушение ходьбы, слабость в конечностях).

B2. Нейровизуализация выявляет гиперинтенсивные очаги в белом или сером веществе головного мозга (2–3-я степень по шкале Фазекас или наличие очагов повреждения головного мозга более 5 мм в диаметре неровной формы), сливные очаги поражения белого вещества головного мозга, кортикальные или субкортикальные инфаркты.

B3. Когнитивные нарушения начинаются с нарушения управляющих функций (целеполагание, планирование и контроль), памяти или темпа познавательной деятельности.

Симптомы, поддерживающие диагноз:

• дебют депрессии после 50 лет или дебют депрессии у пациента до 50 лет после сосудистого события;
• заметное снижение интереса к жизни или удовольствия, получаемого от жизни;
• психомоторная заторможенность;
• отсутствие депрессии у родственников;
• заметное снижение самообслуживания в повседневной жизни.