Полинейропатии: общие принципы классификации, диагностики и лечения

Основные причины развития разных типов ПНП

Алгоритм лечения нейропатической боли у взрослых

Введение

Полинейропатии (ПНП) – группа заболеваний, которая характеризуется множественным и диффузным поражением корешков, сплетений и периферичес­ких нервов. Распространенность периферической ПНП среди населения среднего и пожилого возрас­та составляет не менее 4% и увеличивается с возрас­том [1]. Установление причины развития ПНП является основной задачей клинициста, для решения которой применяется комплекс различных методов.

В статье представлен современный подход к ведению пациентов с ПНП, что позволит быстрее проводить дифференциальную диагностику различных состояний и своевременно назначать адекватную терапию.

Общие принципы классификации и диагностики

Существуют различные классификации ПНП: по этиологии (первичные, вторичные), скорости нарастания симптомов (острые, подострые, хронические), типу пораженных нервных волокон (тонковолоконные, сенсорные и сенсомоторные, изолированно моторные), паттерну двигательных нарушений (симметричные или асимметричные, преимущественно дистальные или проксимальные), характеру неврального повреждения (демиелинизирующие, аксональные, с блоками проведения), определяемому с помощью электронейромиографии (ЭНМГ) [2, 3]. Категоризация ПНП к определенному подтипу уже на этапе клинического осмотра позволяет сузить круг предполагаемых заболеваний и постепенно с помощью дополнительных методов обследования установить верный диагноз (таблица) [2, 4].

В клинической практике наиболее часто встречаются пациенты с дистальной симметричной, преимущественно сенсорной ПНП. Тщательный сбор анамнеза жизни, уточнение особенностей питания (например, вегетарианство), наличия хронических заболеваний и вредных привычек, семейного анамнеза, онкологического заболевания и приема препаратов для его лечения (химиотерапия, ингибиторы контрольных точек [5]), а также приема нейротоксичных препаратов (статины, амиодарон, каптоприл и др.) позволяют заподозрить причину заболевания примерно в 60% случаев [4]. Наиболее частыми причинами возникновения хронической ПНП являются сахарный диабет и злоупотребление алкоголем. Практически у 50% пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типов имеют место симптомы ПНП, при этом ее развитие связано с возрастом пациента, продолжительностью и степенью контроля заболевания [6]. Лиц молодого и среднего возраста следует прицельно опрашивать на предмет употребления «веселящего газа» (закиси азота), приводящего к дефициту витамина В₁₂ и формированию преимущественно сенсорной ПНП, которая нередко дебютирует остро (менее четырех недель) или подостро (четыре – восемь недель) [7].

Скрининговые лабораторные тесты позволяют выявить причину развития дистальной симметричной ПНП еще у 10% пациентов [2, 4, 8]. При ПНП применяют следующие скрининговые лабораторные тесты:

• развернутый общий анализ крови;
• общий анализ мочи;
• биохимический анализ крови (глюкоза, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, общий билирубин, мочевина и креатинин, гликированный гемоглобин);
• двухчасовой глюкозотолерантный тест, если уровень гликированного гемоглобина составляет 6,0–6,4%;
• определение уровня витамина В₁₂, фолиевой кислоты, гомоцистеина;
• электрофорез белков сыворотки и мочи с иммунофиксацией в сочетании с методом Freelite;
• исследование функции щитовидной железы (тиреотропный гормон, свободный трийодтиронин, свободный тироксин);
• определение наличия anti-HIV, anti-HCV, HBsAg, RW.

Зарубежные авторы в дополнение к перечисленному перечню рекомендуют исследовать уровень метилмалоновой кислоты в сочетании с или без уровня гомоцистеина при содержании витамина В₁₂ менее 350 пг/мл [4, 9]. В России в настоящий момент времени определение уровня метилмалоновой кислоты возможно только в составе комплексного анализа крови на органические кислоты, что делает данный анализ менее предпочтительным по финансовым соображениям. Ввиду того что уровень витамина В₁₂ иногда может быть ложно завышен, целесообразно сразу исследовать уровень гомоцистеина, чтобы не упустить функциональный дефицит цианокобаламина [7]. Необходимо также ориентироваться на оптимальный, рекомендованный экспертами уровень витамина В₁₂ в крови (450 пг/мл) и при наличии соответствующих неврологических симптомов в сочетании со сниженным относительно этого значения содержанием В₁₂, особенно при наличии хотя бы одного фактора риска, заподозрить недостаток данного витамина как одну из возможных причин развития ПНП [10].

Несмотря на проведение тщательного обследования, примерно 30% случаев дистальной симметричной ПНП будут идиопатическими [4]. Хроническая идиопатическая аксональная ПНП – одна из форм нейропатии, при которой наблюдается аксональное поражение в большей степени чувствительных и в меньшей степени двигательных нервных волокон, крайне медленное прогрессирование симптомов, отсутствие четкого этиологического фактора. Хроническая идиопатическая аксональная ПНП, как правило, развивается после 60 лет, при этом чаще у мужчин [11].

Если симптомы ПНП неуклонно нарастают, приводят к двигательным нарушениям, чрезвычайно важно не останавливаться на поиске причины и перенаправлять пациентов в специализированные центры. Важно помнить о редких заболеваниях, например о транстиретиновой семейной амилоидной полинейро­патии, для лечения которой уже разработана и активно применяется патогенетическая терапия. Проведение поис­ка мутаций в гене TTR для исключения этого редкого мультисистемного заболевания необходимо всем пациентам старше 30 лет с хронической прогрессирующей ПНП, признаками вегетативных нарушений, снижением веса без явных причин, двусторонним карпальным туннельным синдромом, поражением сердца, почек и глаз, положительным (в 50% случаев) семейным анамнезом [12, 13].

Наличие определенных клинических симптомов должно вызывать настороженность на предмет наличия воспалительных ПНП и требовать более быстрого и тщательного обследования пациентов. К таковым относят [2, 4, 14]:

• острое или подострое начало (более восьми недель для достижения плато), рецидивирующее течение;
• паттерн ПНП, независимый от длины нервов, – проксимальное и дистальное, асимметричное или мультифокальное распределение симптомов;
• преобладание в общем симптомокомплексе и жалобах двигательных нарушений над чувствительными;
• системные проявления (кожные изменения, снижение веса, вегетативные симптомы, лихорадка, суставной синдром).

Наличие на коже геморрагических высыпаний или гиперпигментации после них может свидетельствовать в пользу ПНП, развившейся в рамках системного васкулита. Задержка с установлением правильного диагноза при вышеперечисленных клинических симп­томах и соответственно отсутствие своевременного лечения чреваты прогрессированием ПНП и формированием стойкого, иногда необратимого неврологического дефицита.

Инструментальные методы обследования. Основным инструментальным методом подтверждения поражения толстых нервных волокон (сенсорных и/или моторных) является стимуляционная ЭНМГ. Мы рекомендуем проводить ее всем пациентам с подозрением на ПНП [2], однако в случае легкой дистальной, преимущественно сенсорной симптоматики с уже установленной причиной ПНП вопрос обязательного выполнения данного исследования остается дискутабельным [4, 15].

Электронейромиография позволяет уточнить распространенность и симметричность патологического процесса, первичный характер поражения нервов. Примерами аксональных ПНП, для которых характерно снижение амплитуды сенсорных потенциалов и/или моторных ответов при нормальных скоростных показателях, являются диабетическая, алкогольная, дефицитарная, химиоиндуцированная и васкулит-ассоциированная ПНП [2]. У пациентов с диабетической аксональной ПНП дополнительно могут иметь место признаки локального замедления проведения возбуждения по нервам в типичных для их компрессии местах (туннельные синдромы), иногда протекающие субклинически [16].

Для демиелинизирующих ПНП прежде всего характерно изменение параметров проведения возбуждения по двигательным нервам (увеличение латентности дистальных моторных ответов и F-волн, снижение скорости проведения), изменение формы (дисперсия) и увеличение длительности моторных ответов, наличие блоков проведения. Такая нейрофизиологическая картина встречается, например, при острой и хронической воспалительных демиелинизирующих ПНП, парапротеинемических ПНП, наследственной моторно-сенсорной нейропатии первого типа. В отдельную группу нодо-/паранодопатий выделяют ПНП, для которых характерно наличие моторных блоков проведения в местах, нетипичных для компрессии, без значительного снижения скорости проведения возбуждения. Речь, в частности, идет об острой моторной аксональной нейропатии и острой моторно-сенсорной аксональной нейропатии с блоками проведения (форме синдрома Гийена – Барре), мультифокальной моторной нейропатии. Данные ПНП возникают в результате поражения ионных каналов и белков, расположенных в перехватах Ранвье [2, 3, 17].

Дополнительными методами, позволяющими визуализировать нервные структуры, являются ультра­звуковое исследование нервов и магнитно-резонансная томография. Их использование вносит весомый вклад в диагностику периферических нейропатий, особенно на самых ранних стадиях болезни или, напротив, при длительном течении ПНП, когда точное определение первичного характера поражения нервов с помощью ЭНМГ становится крайне затруднительным [2, 18–20].

К инструментальным методам, включенным в диагностические критерии нейропатии тонких волокон в 2008 и 2010 гг., относится биопсия кожи с оценкой плотности интраэпидермальных нервных волокон и количественное сенсорное тестирование [20–22]. В 2013 г. было показано, что использование количественного теста вызванного судомоторного аксон-рефлекса (Quantitative Sudomotor Axon Reflex Test, QSART), который оценивает функцию вегетативных волокон, повышает эффективность диагностики тонковолоконной ПНП [23–25]. Вегетативные, или автономные, нарушения в той или иной степени сопровождают большинство генерализованных, симметричных ПНП, при этом они могут протекать изолированно, особенно на ранних стадиях заболевания. Примером таких автономных нейропатий могут быть синдром Гийена – Барре, диабетическая, амилоидная или токсическая ПНП [26].

Таким образом, инструментальные данные позволяют сузить круг возможных диагнозов и сформировать оптимальный алгоритм дополнительных лабораторных исследований для установления причины ПНП, если она не была выявлена ранее. В редких случаях (неуклонно прогрессирующая ПНП, приводящая к инвалидизации, невозможность установить диагноз иными доступными методами) рассматривается вопрос о проведении биопсии периферического нерва [2].

Лечение

При ведении пациентов с ПНП используется комплексный подход [2]. Общими рекомендациями будут:

• коррекция образа жизни (снижение избыточной массы тела, сбалансированное питание, регулярная физическая активность);
• отказ от вредных привычек;
• лечение сопутствующих заболеваний.

При диабетической ПНП большое внимание уделяется поддержанию целевых показателей углеводного обмена, коррекции факторов сердечно-сосудистого риска, правильному уходу за кожей стоп.

Уточнение причины заболевания имеет первостепенное значение для своевременного назначения патогенетической терапии, если она разработана [2]. При дизиммунных ПНП используются плазмаферез, внутривенные иммуноглобулины, глюкокортико­стероиды. В отдельных случаях назначают цитостатики, моноклональные антитела (ритуксимаб). В случае дефицитарных ПНП необходимы заместительная терапия в адекватных дозах и по возможности устранение причины возникновения дефицита. Для ряда генетических заболеваний (порфирийная ПНП, болезнь Фабри, транстиретиновая семейная амилоидная полинейропатия) также используются патогенетические препараты. При возникновении ПНП в рамках системного заболевания соединительной ткани или парапротеинемии необходимо направление пациента к профильному специалисту (ревматологу, гематологу).

Высокая распространенность диабетической ПНП объясняет большое количество исследований по оценке эффективности препаратов, воздействующих на различные звенья патогенеза этого заболевания. В нескольких странах мира только препараты α-липоевой кислоты и бенфотиамина официально одобрены для лечения диабетической ПНП. Применение Актовегина разрешено в России и странах Восточной Европы, в то время как ингибитор альдо­зоредуктазы (эпалрестат) зарегистрирован только в Японии и Индии [27, 28].

В ряде работ российских ученых сообщается об эффективности комплексного препарата Кокарнит® для лечения пациентов с ПНП [29–33]. Данный препарат содержит никотинамид (витамин РР) в дозе 20 мг, кокарбоксилазу (кофермент витамина В₁) в дозе 50 мг, цианокобаламин (витамин В₁₂) в дозе 0,5 мг и про­изводное аденозина – трифосаденин динатрия тригидрат в дозе 10 мг. Молекулярные механизмы синергизма витаминов РР, В₁, В₁₂ и аденозина включают торможение возраст-ассоциированного нейровоспаления, стимулирование выживания нейронов в условиях ишемии/гипоксии, поддержку структурных компонентов нейронов и глии (тело нейрона, аксоны, дендриты, миелиновая оболочка и т.д.), а также поддержку нейротрансмиссии и обмен нейролипидов [34].

Так, в исследовании А.Б. Данилова и соавт. с учас­тием 170 пациентов старше 18 лет с диабетической ПНП все они дополнительно к основному лечению (базисная сахароснижающая терапия, физиотерапия по показаниям, лечебная физкультура) получали препарат Кокарнит® в дозе 2,0 мл, который вводился внутримышечно один раз в сутки в течение девяти дней [29]. В динамике отмечено значимое улучшение значений по шкале общей оценки симптомов нейропатии (Total Symptoms Score, TSS) и шкале симптомов нейропатии (Neuropathy Symptom Score, NSS), шкале нейропатического дисфункционального счета (Neuropathy Disability Score, NDS). При ЭНМГ-исследовании нервов нижних конечностей зафиксировано достоверное увеличение амплитуды моторных ответов и сенсорных потенциалов, нарас­тание скорости проведения возбуждения по глубокому и поверхностному малоберцовым нервам.

В другом исследовании, проведенном А.С. Аметовым и соавт., 54 пациента с диабетической ПНП были рандомизированы на две группы терапии [30]. Основная группа (n = 33) получала комплексную терапию с шести­месячным интервалом. Она включала Октолипен в дозе 600 мг/сут внутривенно в течение десяти дней и Кокарнит® в дозе 2 мл/сут внутримышечно в течение девяти дней. Группе сравнения (n = 21) был назначен Октолипен в дозе 600 мг/сут внутривенно на протяжении десяти дней с шестимесячным интервалом. Дополнительно все пациенты принимали сахароснижающую терапию и проходили обучение в школе диабета. По окончании лечения в основной группе отмечалось более значимое снижение выраженности симптомов ПНП по TSS и шкале нейропатических нарушений в нижних конечностях (Neuropathy Impairment Score in the Lower Limbs, NIS-LL). Только в этой группе наблюдались значимая положительная динамика по данным ЭНМГ и снижение уровня гомоцистеина.

Противовоспалительное действие препарата Кокарнит®, обусловленное подавлением провоспалительной поляризации и активацией противовоспалительного ответа моноцитов и макрофагов, а также его положительное влияние на симптомы ПНП у пациентов с сахарным диабетом 2 типа продемонстрированы в работе Е.В. Ших и соавт. [31]. Рекомендуемый курс лечения препаратом Кокарнит® составляет от трех до девяти инъекций в зависимости от выраженности симптомов диабетической ПНП. Противопоказаниями к его применению являются беременность и период грудного вскармливания, возраст до 18 лет, острые кардиологические состояния, геморрагический инсульт, подагра, гепатит и др. [35].

Эффективность препарата Кокарнит® наблюдается и при других видах ПНП. Применение препарата Кокарнит® в терапии пациентов с профессиональной ПНП при вибрационной болезни приводило к значимому снижению нейропатической боли и улучшению нейрофизиологических показателей [32]. В долго­срочном четырехлетнем сравнительном клиническом исследовании фармакотерапии нейропатических проявлений вибрационной болезни были проведены клинико-нейрофизиологические обследования трех групп пациентов с полинейропатией верхних и нижних конечностей. Первая группа получала курс лечения препаратом Кокарнит® (9–18 инъекций) два раза в год на протяжении четырех лет, вторая группа – курс лечения препаратами α-липоевой кислоты также два раза в год в течение четырех лет, третья группа – курс лечения препаратами α-липоевой кислоты (десять инфузий) один раз в год и препаратом Кокарнит® (девять инъекций) два раза в год в течение того же периода. Применение препарата Кокарнит®, а также совместное использование препарата Кокарнит® и препаратов α-липоевой кислоты способствовало значимому клиническому улучшению в отношении боли и связанных с ней симптомов по всем показателям, оцениваемым с помощью опросника боли (PainDETECT Questionnaire, PDQ). Полученные результаты были подтверждены с помощью ЭНМГ. В динамике во всех группах уменьшились признаки аксонопатии и в целом увеличилась амплитуда М-ответов. Однако в первой и третьей группах положительный эффект терапии оказался более выраженным. На фоне лечения отмечалось статис­тически значимое увеличение скорости проведения импульса по всем исследованным нервам с достоверным преимуществом в первой и особенно в третьей группе. При совместном применении препаратов Кокарнит® и α-липоевой кислоты были зафиксированы очевидный факт улучшения проводимости по моторным и сенсорным волокнам периферических нервов верхних и нижних конечностей, преимущественное воздействие препарата Кокарнит® на существенно измененные патологическим процессом нервные волокна, что подтверждалось клинической картиной. Поскольку наилучшие результаты получены в группе пациентов, применявших наряду с препаратами α-липоевой кислоты препарат Кокарнит®, был сделан вывод о клинической эффективности последнего, возможности его применения в качестве монотерапии, а также в комплексной терапии (с использованием α-липоевой кислоты) при нейропатическом болевом синдроме, связанном с периферической ПНП профессионального генеза [33]. Таким образом, Кокарнит® как первый в России и единственный оригинальный по своему составу метаболический комплекс для купирования нейропатической боли (НБ) и структурно-функционального восстановления нервной ткани за счет квадросинергизма агонистов пуриновых рецепторов, витаминов группы B и никотинамида обеспечивает значимое снижение нейропатических симптомов, ремиелинизацию и восстановление проведения нервных импульсов, повышая эффективность терапии и улучшая качество жизни пациентов с различными ПНП.

Нейропатическая боль часто отмечается у пациентов с различными ПНП, значительно снижая качество их жизни и требуя грамотной симптоматической коррекции. Алгоритм лечения НБ, предложенный X. Moisset и соавт. в 2020 г., представлен на рисунке [36]. В дополнение к другим методам в качестве второй линии лечения может быть рекомендована психотерапия. При наличии вегетативных нарушений (ортостатическая гипотензия, гастроэнтерологичес­кие нарушения) следует использовать немедикаментозные и медикаментозные методы их контроля [2].

Важное место в жизни пациентов с ПНП занимает реабилитационно-восстановительное лечение. В зависимости от имеющихся симптомов разрабатывается индивидуальная программа, которая может включать кинезиотерапию, баланстерапию, лечение положением, массаж, физиотерапевтические процедуры и др. [2].

Таким образом, комплексное использование методов этиотропной, патогенетической и симптоматической терапии приводит к лучшему клиническому результату, улучшает качество жизни пациентов с ПНП и их приверженность к соблюдению рекомендаций.

Заключение

Клинико-анамнестические и лабораторные данные позволяют установить причину дистальной симметричной, преимущественно сенсорной ПНП в 70% случаев. Примерно у 30% пациентов (обычно старше 60 лет) с легкой дистальной полинейропатической симптоматикой причину ПНП установить не удается, несмотря на многочисленные обследования. Особая настороженность должна проявляться при остром или подостром дебюте ПНП, проксимальном или асимметричном распределении симптомов, преобладании двигательных нарушений, системных проявлениях и неуклонном прогрессировании заболевания. Наличие данных признаков может потребовать госпитализации пациента в стационар и/или его перенаправления в специализированные центры для проведения широкого спектра обследований, свое­временной постановки ди­агноза и назначения лечения. В случае курабельных ПНП обязательно назначается патогенетическое лечение. Симптоматическая терапия используется для коррекции болевого синдрома и вегетативных нарушений.