Консервативное лечение диффузного токсического зоба: возможности, проблемы, пути решения

Как известно, в настоящее время существует три основных метода лечения диффузного токсического зоба. Это консервативная терапия, хирургическое лечение и лечение радиоактивным йодом (2, 4). Так как ни один из перечисленных методов не является патогенетическим, отношение к ним эндокринологов в разных странах мира не одинаково (26, 48). Этому во многом способствует тот факт, что ни один из методов лечения не гарантирует потенциально идеального исхода – сохранения эутиреоидного статуса.

Основной проблемой консервативного лечения диффузного токсического зоба является высокая частота рецидивов после прекращения лечения и объективные трудности их прогнозирования (45). Частота ремиссий после 1-2 лет тионамидной терапии колеблется от 13 до 80%, а по данным США составляет 20-30%. Meng W. et al. (36) сообщают о возникновении рецидивов после лечения тиреостатиками у 53-54% больных (срок наблюдения после окончания лечения – 1 год), Lucas et al. при пятилетнем наблюдении сообщают о 60-67% случаев рецидивирования тиреотоксикоза (34). Наиболее низкие цифры рецидивирования при длительном наблюдении приводят Volpe et al. – 35% (51), самые пессимистичные результаты получены Chiovato L., Pinchera A. – 70-80% рецидивирования (21). Достаточно оптимистический прогноз дан в одном из обзоров Weetman A.P. (12). Он указывает, что спустя год после достижения эутиреоза тиреостатиками, у 40-50% больных развивается длительная ремиссия заболевания, которая у 30-40% больных сохраняется на протяжении 10 и более лет.

В московской популяции, по данным ретроспективного анализа кафедры эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова (заведующий кафедрой – И.И. Дедов), рецидивы тиреотоксикоза составляют 63%, стойкий эутиреоз достигнут у 35% больных и спонтанный гипотиреоз – у 2% больных (8). При этом было показано, что при повторных попытках назначения тиреостатических препаратов показатель сохранения ремиссии прогрессивно снижается. Так, 78% больных имели стойкую ремиссию после первой попытки консервативного лечения, 14% – после второй, 5,5% – после третьей и только 2,5% – после четвертой попытки (9, 11). На основании полученных результатов авторы работы делают вывод об очевидной нецелесообразности повторного назначения тиреостатиков: шанс таким образом добиться стойкой ремиссии очень небольшой.

Предполагается, что частота ремиссий зависит от исходного уровня потребления йода, но этот вопрос остается дискутабельным (54). Неясно также, связана ли ремиссия с приемом тионамидов, или она просто отражает естественное течение заболевания со спонтанными иммунологическими ремиссиями. Так, при лечении гипертиреоза одним только пропранололом частота ремиссий составляла 31%, то есть почти не отличалась от таковой при использовании тионамидов в США. Авторы делают вывод о том, что это может свидетельствовать в пользу развития спонтанных иммунологических ремиссий и при лечении тионамидами.

Вместе с тем известно, что существует гипотеза об иммунодепрессивном действии тиреостатических препаратов (38). Weetman A.P. связывает эффективность действия антитиреоидных препаратов не только с блокадой тиреопероксидазы, но и влиянием на течение аутоиммунных процессов в щитовидной железе (55, 56). В последние годы появились сообщения о том, что антитиреоидные препараты ингибируют образование свободных радикалов на антигенпредставляющих клетках и, таким образом, снижают активность иммунных процессов. Как метимазол, так и пропилтиоурацил угнетают высвобождение простогландина Е₇, a₁-интерлейкина и интерлейкина-6 из тиреоидных клеток. Считают, что снижение содержания медиаторов воспаления уменьшает лимфатическую инфильтрацию щитовидной железы и последующее образование антитиреоидных антител, в том числе и тиреоидстимулирующих (1, 2, 3). Однако взгляды специалистов по этому вопросу противоречивы.

Интересны результаты проведенного в 1993 году Европейского многоцентрового исследования эффективности различных доз метимазола, в котором приняли участие 509 больных диффузным токсическим зобом. Сравнивалась эффективность малых доз метимазола (10-20 мг) и относительно более высоких (40 мг/сутки). Частота рецидивов диффузного токсического зоба в этих двух группах, которую регистрировали в течение 12 месяцев после окончания терапии, была одинаковой. Reinwein D. et al высказано мнение, что полученные результаты не согласуются с гипотезой об иммунодепрессивном действии тиреостатических препаратов (40). В тоже время исследователи сообщили о том, что от используемой дозы тиреостатика зависит в последующем шанс сохранения ремиссии. Так, в тех случаях, когда была использована доза тиамазола 60 мг, в последующем длительную ремиссию сохраняли 75% пациентов, при дозе 15 мг – только 42%.

Говоря о вероятности сохранения ремиссии после консервативной терапии, большинство авторов (5, 39) указывают на значимость таких аспектов, как величина суточной дозы, длительность приема тиреостатиков и сочетание их с левотироксином. Как уже было отмечено выше, в отношении влияния суточной дозы на сохранение ремиссии тиреотоксикоза, мнения различных специалистов противоречивы. Многие исследователи указывают на отсутствие достоверных различий в эффективности высоких и низких доз (6, 35, 40), хотя Bromberg N., Romaldini J.H. et al. считают, что применение более высоких поддерживающих доз тионамидов более эффективно (42).

В отношении же длительности приема тиреостатиков мнение большинства ученых совпадает – медикаментозная терапия на протяжении 12-18 месяцев имеет преимущество в том смысле, что после ее отмены частота рецидивов тиреотоксикоза меньше, чем при лечении в течение менее 12 месяцев. При изучении литературы по поводу влияния длительности приема тиреостатиков на исход консервативного лечения наблюдается следующий подход к исследованию данного вопроса: обычно у двух групп пациентов, получавших фиксированную дозу метимазола, одна из них – длительное время, другая – короткое. Через определенный период времени проводят количественное сравнение рецидивов – ремиссий. Так, Allanic H. Et al. (18), проведя подобное рандомизированное исследование, сообщили о 78% случаев рецидивирования тиреотоксикоза среди пациентов, принимавших тионамиды в течение 6 месяцев, и 38% – получавших лечение в течение 18 месяцев. Эффективность более длительного приема тиреостатиков подтверждается и работами других авторов (23, 37, 44). Известно, что с учетом этого факта в детской практике используют более длительные курсы тионамидной терапии – до 3-4 лет, а при отсутствии иммунологической ремиссии и дольше (13). Lippe B.M. (33) сообщает, что через 2 года после начала тионамидной терапии ремиссия наблюдается в 25% случаев, а через 11 лет – уже в 75%. Douglas S. с соавторами (26) считают, что если у больных на фоне длительной тионамидной терапии имеется подавленный уровень ТТГ и они отказываются от радикальных методов лечения, прерывать консервативную терапию не следует, несмотря на длительность предыдущего лечения. Сходной точки зрения придерживается Volpe R. (50). В случаях предполагаемого тяжелого дефекта нельзя рассчитывать на иммунологическую ремиссию, независимо от длительности применения антитиреоидной лекарственной терапии. У этих больных низкие шансы спонтанной ремиссии и они нуждаются в ятрогенной деструкции щитовидной железы.

Исследование, проведенное в Бразилии, посвящено оценке сохранения ремиссии в зависимости от комбинации тиреостатика с левотироксином. (41). Частота ремиссии у больных, получавших большие дозы тионамидов (для предотвращения симптомов гипотиреоза осуществлялась комбинация с левотироксином), составляла 75%, а у тех, кто получал монотерапию тионамидами в малых дозах – 42%. Авторы этой работы сделали вывод о большей эффективности высоких доз. Однако результаты европейского исследования ставят под сомнение этот вывод. В отличие от бразильского исследования, левотироксин одновременно с тионамидами получали все больные (40). Частота ремиссий среди больных, получавших метимазол в суточной дозе как 10, так и 40 мг, оказалась совершенно одинаковой. Таким образом, не исключается, что причиной более частых ремиссий, наблюдавшихся бразильскими авторами, среди больных, получавших высокие дозы тионамидов, является одновременное применение левотироксина.

Исследования Hashizume K. et al. (30), проведенные в Японии в начале 90-х гг. прошлого века, привлекли внимание тиреоидологов. В одном из них больные диффузным токсическим зобом получали первые 6 месяцев метимазол в суточной дозе 30 мг. После этого их разделили на две группы: больные первой группы получали ежедневно 10 мг метимазола и 100 мкг левотироксина, а пациенты второй группы – метимазол и плацебо. Лечение продолжалось в течение года. Затем метимазол был отменен, а прием левотироксина или плацебо продолжали еще 3 года. В течение этого периода в группе больных, получавших тироксин, рецидив диффузного токсического зоба наблюдался лишь у одного пациента (1,7%), тогда как в группе больных, получавших плацебо, рецидив диффузного токсического зоба отмечен у 34,7% (17 человек) больных. В другом исследовании лечение левотироксином после метимазола во время беременности заметно снизило частоту рецидивов тиреотоксикоза в послеродовом периоде (4). До конца механизм, посредством которого реализуется помощь левотироксина в поддержании ремиссии диффузного токсического зоба, неизвестен. В первом исследовании эффект связывали с более низким уровнем ТТГ, но во втором – разницы в уровнях ТТГ в исследуемой и контрольной группах не наблюдалось. Еще в 1970 году W.Alexander с соавторами (17) назначали больным тиреотоксикозом после окончания приема тиреостатиков трийодтиронин и не обнаруживали различий в частоте рецидивов. В нескольких опубликованных исследованиях последних лет также не удалось подтвердить данных бразильских и японских авторов о большей частоте ремиссий при комбинированной терапии тиреотоксикоза (26, 47). Согласно данным греческих авторов, дополнительное применение левотироксина не только не снижало, но, напротив, увеличивало частоту рецидивов, даже на фоне низких цифр антител к рецептору ТТГ (48). В исследованиях, проведенных на московской популяции Г.А. Мельниченко с соавт. (9, 10), не было выявлено достоверного влияния левотироксина на иммуносупрессивное действие тионамидов. Процент рецидивов в группе, получавшей и не получавшей левотироксин, составил 67,92 и 78,56% соответственно. Возможные причины противоречивости данных о влиянии левотироксина усматривались в высоком потреблении йода в Японии, других этнических различиях, неодинаковых схемах лечения и разном построении самих исследований.

Возможным маркерам постоянной ремиссии при тиреостатической терапии посвящена довольно обширная литература. Существует мнение, что наличие большого зоба и развитие преимущественной секреции Т₃ обусловливает плохой прогноз заболевания. Winsa B. Dahlberg P.A. (58) Headly FJ (31) и другими авторами приводятся данные о том, что риск рецидива при консервативной терапии выше у лиц молодого возраста с большими размерами зоба, исходно высоким уровнем тиреоидных гормонов, при ассоциации с HLA-DR₃ и DRW₃, высоким уровнем тиреостимулирующих антител на фоне лечения. На возможную роль генетических факторов в течении ДТЗ, в том числе и не ассоциированных с HLA, указывает Weetman A.P. (12, 54). Несколько иные прогностические факторы называют авторы, мнение которых заключается в том, что прогноз заболевания благоприятен у пациентов с неосложненным тиреотоксикозом, исходно высоким уровнем антител к тиреопероксидазе и у пациентов, щитовидная железа которых уменьшилась на фоне консервативной терапии (25, 27). Ряд исследователей не находит прогностической значимости уровня антител к тиреоглобулину и тиреопероксидазе (14, 16, 19, 20, 22, 28). Высокое соотношение Т₃ к Т₄ (более чем 20) некоторые авторы отмечают в качестве неблагоприятного прогностического признака (26, 48), в то же время подобную зависимость нашли не все.

Большинство исследователей с целью контроля эффективности лечения предлагают использовать определение тиреоидстимулирующих антител (20, 30, 32, 57) и результаты пробы с угнетением секреции Т₃ (31). Было показано, что у лиц с положительными результатами пробы с Т₃ риск рецидивов ниже на 50%, чем у лиц с отрицательными результатами этой пробы. Hedley A.J. et al. в 1989 году показали, что при отрицательной пробе с трийодтиронином 79% больных дали рецидивы тиреотоксикоза, причем 72% – в первый год наблюдения. При положительной пробе с Т₃ рецидив отмечался только у 26-44% больных и в первый год наблюдения процент рецидивов был значительно ниже – 30%. Оценивать иммунологическую ремиссию предложено также с помощью пробы с тиреолиберином, отсутствие должного повышения ТТГ и Т₃ после лечения тионамидами – плохой прогностический признак (31). Помимо перечисленных выше, многие авторы (15, 18, 43, 46) к предикторам рецидива относят: субнормальный уровень ТТГ в сыворотке крови, «плоскую» кривую реакции ТТГ на введение ТРГ, высокий уровень тиреоглобулина при одновременном применении L-Т₄, высокое поглощение радиоактивного йода при одновременном применении с L-Т₄, гипоэхогенность тиреоидной ткани при УЗИ, HLA-D₃ аллель DQA24. Однако в вопросе о том, что ни один из перечисленных маркеров сам по себе не является настолько точным, чтобы его можно было рекомендовать в практику, мнение большинства авторов совпадает (12). На наш взгляд, только группа факторов, имеющих единую направленность – риск развития тиреотоксикоза – может быть использована у конкретного пациента в выборе тактики его ведения.

Douglas S. (26) считает, что рецидив тиреотоксикоза обычно проявляется повышением концентрации Т₃ или снижением уровня ТТГ в плазме крови. Если больной сохраняет эутиреоидное состояние в течение 6 месяцев после отмены тионамидов, можно предполагать, что ремиссия будет продолжаться и дальше. Поздние рецидивы, по данным Douglas S. (26), встречаются только у 8-10% таких больных. Это согласуется с результатами Мельниченко Г.А. с соавт (9, 10): 84% рецидивов возникло в течение одного года, 12% – от 1 года до 5 лет, 4% – в сроки более 5 лет.

Возможные механизмы наступления ремиссии у больных диффузным токсическим зобом можно разделить на три варианта:

1. Вследствие уменьшения продукции тиреоидстимулирующих антител;
2. Аутоиммунная деструкция тиреоидной ткани вследствие повышения уровня антител к тиреоидной пероксидазе и выраженной лимфоидной инфильтрации;
3. Появления антител, блокирующих рецепторы ТТГ.

Volpe R. (52) считает, что первый вариант ремиссии может наблюдаться только у больных с относительно легкими нарушениями иммунорегуляции. В последних двух случаях, речь, по-видимому, идет о сочетании ДТЗ с аутоиммунным тиреоидитом, и вероятным исходом этих механизмов является развитие спонтанного гипотиреоза. По данным литературы (4, 12, 26, 49), количество таких больных составляет 3-5%. При развитии третьего варианта в зависимости от преобладания титров стимулирующих или блокирующих иммуноглобулинов наблюдаются колебания от гипер- к гипотиреозу.

Одним из вариантов достижения иммунологической ремиссии, по мнению Volpe R. (50), является разрушение достаточного для предотвращения рецидива количества тиреоидной паренхимы при лечении I¹³¹ или тиреоидэктомии.

Терапия радиоактивным йодом широко используется в США и странах Западной Европы, является достаточно простым, эффективным и наиболее экономичным методом лечения диффузного токсического зоба (8, 29). С пониманием безопасности радиойодтерапии и растущим ее признанием больными, как считает Wartofsky L. (53), операция в качестве метода радикального лечения диффузного токсического зоба теряет популярность. Особенно это касается США, где операцию рекомендуют не более 1% американских тиреоидологов. Однако в настоящих условиях, на наш взгляд, говорить об отказе от хирургического метода лечения, как минимум, преждевременно, а возможно, и вообще нереально. Это обусловлено целым рядом причин. Во-первых, число пациентов, получающих лечение радиоактивным йодом, у нас в стране крайне незначительно (8). Это связано как с объективными (нехватка медицинских учреждений, проводящих лечение I¹³¹), так и субъективными (настороженное отношение, как пациентов, так и врачей, большое количество противопоказаний) факторами. Во-вторых, ни у кого не вызывает сомнений, что большой зоб (поскольку радиойодтерапия в таких случаях может потребовать многократного введения изотопа в течение нескольких месяцев или лет, а также риск развития радиационного тиреоидита с дальнейшим увеличением объема ЩЖ), нефункционирующий «холодный» узел являются показанием к хирургическому лечению (7). Учитывая, что по данным различных авторов при гистологическом исследовании карцинома щитовидной железы сопутствовала диффузному токсическому зобу в 4,3-5,8% случаев, при использовании радиоактивного йода как метода лечения такие случаи могут быть пропущены. В-третьих, единственно возможной альтернативой у беременных женщин с неэффективностью тиреостатической терапии также является операция. И, наконец, в-четвертых, в настоящее время мнение о гипотиреозе, как безобидном и легко устранимом последствии радикальных методов лечения, подвергается критической переоценке. Проведенное недавно катамнестическое исследование показало, что среди больных, подвергнутых радиойодтерапии в связи с тиреотоксикозом, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза возросла на 13%, что, возможно, связано с неадекватной заместительной терапией гипотиреоза. Незначительная, но хроническая передозировка препаратов тиреоидных гормонов, не сопровождаясь классическими клиническими симптомами, вызывает гипертрофию миокарда, предсердную фибрилляцию и тромбоэмболию. С другой стороны, недостаточная доза тиреоидных гормонов и субклинический гипотиреоз, проявляющийся лишь слегка повышенным уровнем ТТГ, также достоверно увеличивает риск кардиоваскулярной смерти.

В нашей стране преимущество традиционно отдается медикаментозной терапии. В идеале терапия тиреотоксикоза должна устранять его первопричину, однако при ДТЗ это невозможно, поскольку до сих пор не разработаны методы коррекции иммунных нарушений, в частности гиперпродукции антител к рецептору ТТГ.

В настоящее время основной группой препаратов, использующихся в лечении гипертиреоза при ДТЗ, являются тионамиды: метимазол, карбимазол, пропилтиоурацил. Их механизм действия заключается в том, что, попадая в ЩЖ, они подавляют действие тиреоидной пероксидазы, ингибируют окисление йода, йодирование тиреоглобулина и конденсацию йодтирозинов. В результате прекращается синтез тиреоидных гормонов и купируется тиреотоксикоз.

Как было указано выше, имеется гипотеза о том, что тионамиды влияют на иммунологические изменения, развивающиеся при ДТЗ. В частности, предполагается, что они влияют на активность и количество некоторых субпопуляций лимфоцитов, снижают иммуногенность тиреоглобулина за счет уменьшения его йодирования, снижают продукцию простагландинов Е₂, IL-1, IL-6 и продукцию белков теплового шока тироцитами.

Поскольку в организме карбимазол почти полностью превращается в метимазол, то их эффекты совпадают. Пропилтиоурацил обладает дополнительным эффектом, тормозя конверсию Т₄ в Т₃ в периферических тканях. Однако, несмотря на это преимущество, метимазол быстрее нормализует уровень Т₄ и Т₃ в сыворотке крови. Это может быть связано с более выраженной активностью метимазола и с большей продолжительностью его действия. ПТУ отличается более коротким периодом действия, что требует соответственно более частого приема препарата. Поскольку тионамиды не блокируют транспорт йодида и не тормозят освобождение гормонов из их депо в щитовидной железе, компенсация тиреотоксикоза требует времени, и в большинстве случаев на это уходит от 2 до 6 недель.

Высоко оценивая клиническое и патоморфологическое действие тиамазола как основного препарата, который используется, в то же время крайне важно указать на наличие побочных проявлений, которые имеют место при длительной терапии диффузного токсического зоба. Тяжелыми, но достаточно редкими (< 1% случаев) осложнениями терапии тионамидами могут быть васкулиты, холестатическая желтуха, тромбоцитопения, агранулоцитоз. Риск развития агранулоцитоза повышается в 6 раз у лиц старше 40 лет, и при применении больших доз тиамазола риск возрастает до 8 раз. Чаще встречаются сыпь, зуд, крапивница, транзиторная гранулоцитопения, артралгии. Эти осложнения могут спонтанно исчезнуть, но на практике требуется замена одного тионамида на другой, хотя вполне вероятна перекрестная реактивность на оба препарата.

В связи с изложенным выше, особое внимание привлекают фармакологические препараты, обладающие менее выраженными побочными эффектами. В России зарегистрирован Тирозол (Мерк КГаА, Германия для Никомед) – тиреостатический препарат из группы тионамидов, действующее вещество – тиамазол. Механизм действия тиамозола заключается в блокаде II, V и VI этапов биосинтеза тиреоидных гормонов. Он обладает способностью воздействовать на иммунологические нарушения, вовлеченные в патогенез диффузного токсического зоба. Тирозол обладает менее выраженным риском возникновения побочных эффектов, разрешен к применению во время беременности, выпускается в дозах 5 и 10 мг. Применение дозировки Тирозола 10 мг позволяет снизить в два раза количество таблеток, принимаемых пациентом. Всю суточную дозировку Тирозола можно принимать 1 раз, т.к. препарат кумулирует в тиреоцитах, продолжительность действия однократно принятой дозировки – около 24 часов.

Лечение начинают с дозы 20-40 мг/сут. После достижения эутиреоидного состояния дозу препарата уменьшают до 5-10 мг/сут. Необходимо отметить, что для успешного лечения, длительность консервативной терапии должна быть не менее 12-18 месяцев.