количество статей
5082
Загрузка...
Медицинский форум

Лечение остеоартрита сегодня: взгляд ревматолога и ортопеда, опыт европейских коллег. Форум экспертов по патологии крупных суставов «Всему свое время». Сателлитный симпозиум компании CSC

Компания CSC
Эффективная фармакотерапия. 2020.Том 16. № 13. Ревматология, травматология и ортопедия
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
В рамках форума по патологии крупных суставов «Всему свое время» в Казани 5 марта 2020 г. при поддержке компании CSC состоялся симпозиум, посвященный проблемам лечения остеоартрита. Ведущие российские и иностранные эксперты в области ревматологии и ортопедии подробно рассмотрели современные подходы к ведению пациентов с остеоартритом, обсудили стратегию лечения этого заболевания.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: остеоартрит, артрит, ортопед, энтезит
В рамках форума по патологии крупных суставов «Всему свое время» в Казани 5 марта 2020 г. при поддержке компании CSC состоялся симпозиум, посвященный проблемам лечения остеоартрита. Ведущие российские и иностранные эксперты в области ревматологии и ортопедии подробно рассмотрели современные подходы к ведению пациентов с остеоартритом, обсудили стратегию лечения этого заболевания.
Профессор  И. Енротен
Профессор И. Енротен
Рис. 1. Воздействие Пиаскледина 300 на разные патофизиологические звенья
Рис. 1. Воздействие Пиаскледина 300 на разные патофизиологические звенья
Рис. 2. Влияние неомыляемых соединений авокадо и сои на боль (А) и функцию сустава (Б), стандартное среднее отклонение
Рис. 2. Влияние неомыляемых соединений авокадо и сои на боль (А) и функцию сустава (Б), стандартное среднее отклонение
Рис. 3. Снижение потребности в НПВП на фоне терапии Пиаскледином 300
Рис. 3. Снижение потребности в НПВП на фоне терапии Пиаскледином 300
Д.м.н.  А.Е. Каратеев
Д.м.н. А.Е. Каратеев
Рис. 4. Динамика самочувствия по ВАШ, мм
Рис. 4. Динамика самочувствия по ВАШ, мм
Рис. 5. Динамика боли по ВАШ, мм
Рис. 5. Динамика боли по ВАШ, мм
Рис. 6. Динамика отдельных симптомов, %
Рис. 6. Динамика отдельных симптомов, %
Профессор, д.м.н. И.Ф. Ахтямов
Профессор, д.м.н. И.Ф. Ахтямов

Пиаскледин 300: влияние на метаболизм хряща, синовии и субхондральной кости

В своем выступлении директор научно-исследовательского отдела патологии, физиотерапии и реабилитации костной и хрящевой тканей, профессор Льежского университета (Бельгия) Ив ЕНРОТЕН (Y. HENROTIN) рассмотрел возможности применения препарата Пиаскледин 300 в лечении остеоартрита (ОА).

Остеоартрит – заболевание подвижных суставов, характеризующееся клеточным стрессом и деградацией внеклеточного матрикса и инициируемое микро- и макротравмой. Именно травма активирует неадаптивные репаративные реакции, включая врожденный иммунитет.

Сначала происходят изменения на молекулярном уровне. Затем отмечаются анатомические и/или физиологические расстройства, приводящие к развитию клинической картины заболевания.

При ОА патологические изменения прежде всего происходят в гиалиновом хряще. Речь, в частности, идет об уменьшении количества и метаболической активности хондроцитов. Хондроциты поддерживают процесс образования хрящевой ткани. При механических повреждениях или воспалении пролиферация хондроцитов активируется, но не может противостоять преобладающей катаболической активности. Как следствие, нарушается баланс между процессами образования и разрушения хрящевой ткани.

К дисбалансу между синтезом и катаболизмом внеклеточного матрикса также приводит чрезмерное высвобождение матриксных металлопротеиназ (MMП) – MMП-3, MMП-13, а также ADAMTS4, ADAMTS5, которые участвуют в развитии патологических состояний, связанных с воспалением. В первую очередь воспаление возникает в синовиальной мембране.

Доказано, что воспалительный процесс в синовиальной оболочке (синовит) способствует прогрессированию заболевания, развитию системного воспаления и является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Поэтому подход к лечению больных ОА должен быть комплексным: необходимо воздействовать не только на основные симптомы заболевания, но и на восстановление в целом.

На сегодняшний день терапия ОА включает немедикаментозные (обучение пациентов, физиотерапия, модификация образа жизни для уменьшения массы тела), медикаментозные и хирургические методы.

Пиаскледин 300 состоит из неомыляемых фракций масел авокадо и сои. 

Препарат производится по уникальной запатентованной технологии Laboratories Expanscience (Франция), поэтому не имеет аналогов1.

Способность Пиаскледина 300 уменьшать боль в суставах и улучшать их подвижность у пациентов с ОА доказана в клинических исследованиях. Так, неомыляемые соединения авокадо и сои повышали синтез основного компонента матрикса хряща – аггрекана, снижали интенсивность катаболических процессов и продукцию медиаторов воспаления хондроцитами. Установлено также, что Пиаскледин 300 стимулировал экспрессию трансформирующего фактора роста  β1, который влияет на синтез макромолекул межклеточного вещества суставного хряща. На фоне приема препарата уменьшалась выработка интерлейкинов 6 и 8, а также снижался синтез ММП-32.

Пиаскледин 300 воздействует на все структуры хряща, включая синовиоциты, остеобласты и хондроциты. Препарат регулирует метаболизм, стимулирует синтез внеклеточного матрикса и процессы восстановления хряща, а также способствует снижению воспаления в тканях сустава (рис. 1)3.

Согласно результатам метаанализа четырех рандомизированных клинических исследований с участием 272 пациентов с ОА тазобедренного сустава и 392 пациентов с ОА коленного сустава, у которых средняя продолжительность лечения Пиаскледином 300 мг/сут составила шесть месяцев, препарат в отличие от плацебо существенно снижал выраженность болевого синдрома и улучшал функцию суставов, оцениваемую по индексу Лекена (рис. 2)4.

Кроме того, в отношении купирования боли неомыляемые соединения авокадо и сои превосходили препараты глюкозамина и хондроитина5, 6.

В проспективном многоцентровом рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании с участием больных ОА коленного и тазобедренного суставов первой – третьей стадий в возрасте от 45 до 75 лет отмечено сохранение эффекта, достигнутого на фоне Пиаскледина 300, по окончании лечения. Так, у пациентов в течение длительного времени наблюдались улучшение функционального статуса и снижение выраженности боли7.

Согласно результатам многоцентрового рандомизированного плацебоконтролируемого исследования, применение Пиаскледина 300 в комплексной терапии ОА коленного и тазобедренного суставов ассоциировалось с уменьшением потребности в НПВП. На фоне приема Пиаскледина 300 удалось не только сократить суточную дозу НПВП, но и уменьшить процент повторно принимавших противовоспалительные препараты (рис. 3)8.

Эффект Пиаскледина 300 на хрящ в течение трех лет оценивали в другом многоцентровом плацебоконтролируемом исследовании9. В него были включены амбулаторные пациенты в возрасте 45–75 лет с первичным ОА тазобедренного сустава и болевым синдромом. Лечение Пиаскледином 300 привело к существенному снижению числа пациентов, у которых продолжилось сужение суставной щели, по сравнению с приемом плацебо. Сужение суставной щели – наиболее важный показатель структурно-модифицирующей активности препарата.

Данные многочисленных исследований подтверждают высокий профиль безопасности препарата Пиаскледин 300. Кохрановский обзор пяти проспективных многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых исследований показал, что переносимость препарата сопоставима с переносимостью плацебо10.

В заключение профессор И. Енротен отметил, что Пиаскледин 300 – препарат, не имеющий аналогов. Его эффективность в отношении восстановления функциональной активности пораженных суставов и купирования боли подтверждена в многочисленных клинических исследованиях с высоким уровнем доказательности. Пиаскледин 300 хорошо переносится и характеризуется высоким уровнем безопасности. Кроме того, он удобен для применения.

Пиаскледин 300 рекомендован для лечения ОА ведущими международными ревматологическими ассоциациями, в частности Европейской антиревматической лигой. Эксперты Международного общества по изучению остеоартрита (Osteoarthritis. Research Society International – OARSI) оценили эффективность Пиаскледина выше, чем эффективность других симптоматических препаратов замедленного действия для лечения ОА (SYmptomatic Slow Acting Drugs for OsteoArthritis – SYSADOA).

Комплексная терапия остеоартрита: позиция ревматолога

По словам заведующего лабораторией патофизиологии боли и клинического полиморфизма скелетно-мышечных заболеваний Научно-исследовательского института ревматологии им. В.А. Насоновой, д.м.н. Андрея Евгеньевича КАРАТЕЕВА, остеоартрит представляет собой многофакторное хроническое заболевание. Поэтому ведение пациентов с ОА подразумевает мультидисциплинарный подход.

Важнейшим клиническим проявлением ОА является хроническая боль. При постоянной боли возрастает риск сердечно-сосудистых событий и смерти11, 12. Так, в масштабном исследовании с участием 51 938 пациентов, 40,6% из которых страдали ОА, показано, что при раннем начале ОА коленного сустава (диагностирован до 40 лет) риск смерти от всех причин, в том числе от сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета, выше13.

В настоящее время не вызывает сомнений, что именно хроническое воспаление следует рассматривать в качестве одного из факторов развития и прогрессирования ОА. Заболевание развивается последовательно: от травмы и нарушения метаболизма до хронического синовита, остеита и формирования остеофитов, разрушения сустава. Если у молодых появляются небольшие изменения, эпизодически боль в суставах при нагрузке или травме, у лиц старшего возраста заболевание переходит в активную форму с выраженной болью и нарушением функции сустава, синовитом. В конце концов изменения в суставах становятся причиной инвалидности или оперативного вмешательства14.

Лечение ОА должно быть направлено не только на купирование основных симптомов, но и на улучшение прогноза, отдаленных перспектив, то есть на устранение острой боли и воспаления, контроль хронических проявлений болезни и коморбидной патологии, замедление прогрессирования, коррекцию метаболических нарушений и биомеханики, восстановление физического и психического здоровья15.

В соответствии с рекомендациями OARSI 2019 г. лечение ОА должно быть пошаговым и комбинированным (нефармакологические плюс фармакологические методы)16.

В процессе диагностического поиска и ведения больных ОА необходимо учитывать:

  • длительность течения и прогрессирование;
  • периоды обострения и ремиссии;
  • клинические фенотипы;
  • вариабельность ответа на проводимое лечение;
  • зависимость течения ОА от генетики, характера больного, социальных факторов, эффективности терапии, приверженности лечению.

В европейском когортном исследовании CHECK в течение десяти лет проводилось наблюдение за 705 больными ОА. В нем оценивали динамику прогрессирования заболевания и боли. Определяли траектории болезни по выраженности боли в течение периода наблюдения (по числовой рейтинговой шкале). Установлены такие варианты течения ОА, как стабильно умеренная активность, серьезное прогрессирование, умеренная регрессия, умеренное прогрессирование, значительная регрессия и постоянно высокая активность. Только у 23 пациентов отмечена значительная регрессия ОА в течение пяти лет. В группу постоянно высокой активности заболевания с сохраняющейся болью, несмотря на лечение, вошли 74 пациента17.

Далее докладчик представил данные об эффективности при ОА структурно-модифицирующего препарата Пиаскледин 300.

В открытом наблюдательном исследовании, проведенном польскими учеными, с участием 4822 больных ОА коленного сустава в возрасте 60,7 ± 11,6 года оценена эффективность препарата неомыляемого соединения авокадо и сои в реальной клинической практике18. Пациенты получали Пиаскледин 300 в течение шести месяцев. У них определяли динамику выраженности боли, функциональный индекс Лекена, потребность в НПВП. На фоне терапии Пиаскледином 300 отмечалось достоверное снижение интенсивности боли в суставах в покое и при движении, значений функционального индекса. В связи со значительным уменьшением интенсивности боли в суставах снизилась потребность в НПВП.

Для изучения вопросов рациональной терапии ОА российскими учеными проведено открытое наблюдательное трехмесячное исследование ПАРАЦЕЛЬС (Пиаскледин и Артрозилен Регулярный прием при остеоАртрите: Целесообразность Единой Лечебной Схемы). Целью исследования стала оценка эффективности и переносимости комбинированного применения неомыляемого соединения авокадо и сои и НПВП кетопрофена лизиновой соли (КЛС) у больных ОА коленного сустава.

Исследуемую группу составили 6448 пациентов в возрасте 50,5 ± 10,4 года со средней продолжительностью болезни четыре года.

Критериями включения были установленный диагноз ОА, выраженная боль на момент включения в исследование (≥ 40 мм по визуальной аналоговой шкале (ВАШ)), назначение КЛС и Пиаскледина 300 по общим показаниям на основании совместного решения пациента и врача, согласие больных на внесение данных об их состоянии в анонимную исследовательскую карту. Всем участникам исследования был назначен Пиаскледин в дозе 300 мг/сут в течение двух недель. Одновременно – Артрозилен 320 мг/сут. В дальнейшем прием Пиаскледина 300 продолжали в течение трех месяцев, повторные курсы НПВП проводили по показаниям.

Боль при движении испытывали 100% пациентов, стартовую боль – 85,7%, в покое – 48,1%. У 37,9% больных выявлены элементы синовита, у 51,5% – энтезопатии, у 39,5% – дисфункциональная боль. У включенных в исследование отмечался высокий процент коморбидности. Артериальная гипертензия наблюдалась у 41,9% больных, диспепсия – у 12,4%, сахарный диабет 2-го типа – у 8,7%, язва желудочно-кишечного тракта – у 2,6% пациентов.

Средняя длительность приема КЛС на первом этапе лечения составила 12 дней. Большинство пациентов в этот период также использовали КЛС в виде спрея. В дальнейшем 33,6% больных получали КЛС в виде коротких курсов, 44,5% из них – более одного курса. КЛС перорально в режиме «по требованию» принимали 23,1% пациентов. Обострение ОА, которое определило потребность во внутрисуставных (в/с) инъекциях глюкокортикостероидов (ГКС), отмечено у 4,7% больных. В течение двух недель комбинированного приема НПВП и Пиаскледина 300 значительно снизилась выраженность боли и улучшилась общая оценка самочувствия. В дальнейшем на фоне терапии Пиаскледином 300 и периодического приема КЛС тенденция к улучшению состояния больных сохранялась. Через три месяца лечения выраженность болевого синдрома и ухудшение самочувствия были сведены к минимуму (рис. 4 и 5).

Анализ динамики отдельных симптомов ОА на фоне проводимой терапии продемонстрировал, что у подавляющего большинства пациентов прекратились или значительно уменьшились боль при движении и стартовая боль. Такие симптомы, как боль в покое, признаки синовита, энтезита и дисфункциональной боли, практически не встречались или встречались в единичных случаях (рис. 6).

Большинство (85%) пациентов с ОА выразили удовлетворенность терапией и оценили ее как хорошую и очень хорошую.

Полученные в ходе исследования данные свидетельствуют, что комбинированное применение Пиаскледина 300 и НПВП (КЛС) в начале лечения ОА существенно повысило его эффективность.

Таким образом, комплексный подход с использованием НПВП и Пиаскледина 300 позволяет обеспечить пациентам рациональное лечение – снизить выраженность функциональных нарушений и боли, а также замедлить прогрессирование заболевания.

Этапное лечение остеоартрита: взгляд ортопеда

Заведующий кафедрой травматологии, ортопедии и хирургии экстремальных состояний Казанского государственного медицинского университета, д.м.н., профессор Ильдар Фуатович АХТЯМОВ отметил, что задачами исследований, направленных на поиск оптимальных подходов к лечению больных ОА, являются оценка разных вариантов лечения, их эффективности и безопасности, поиск способов оптимизации комплекса лечебных мероприятий, разработка рекомендаций для амбулаторного ведения пациентов.

Важность проблемы обусловлена эпидемиологическими данными, полученными за 2019 г. Так, в Российской Федерации болезни костно-мышечной системы занимали третье место после заболеваний сердечно-сосудистой системы и органов дыхания – 13 446,6 на 100  тыс. населения, или 13,4%. За пять лет заболеваемость возросла на 7,0%.

Как уже отмечалось ранее, сочетание немедикаментозных и медикаментозных методов лечения на ранних стадиях ОА позволяет уменьшить структурное повреждение сустава и риск прогрессирования заболевания19.

К немедикаментозным методам относят прежде всего информирование и обучение пациентов, в том числе навыкам самообслуживания, оптимального двигательного режима и двигательного стереотипа. Необходимы такие меры, как обеспечение ортопедической поддержки (использование тех или иных видов ортезов), коррекция массы тела, назначение лечебной физкультуры, по показаниям – физиотерапии, массажа.

Условия успешной терапии ОА – купирование болевого синдрома уже с первого дня острого периода. При этом следует избегать постельного режима и значительных физических нагрузок, последняя должна быть посильной. Среди фармакологических методов купирования боли и воспаления в первую очередь показаны НПВП, для мышечной релаксации – миорелаксанты. В ряде случаев применяется инъекционная терапия ГКС, даже на начальных стадиях ОА. Основными показаниями для в/с и периартикулярного введения ГКС являются обострение ОА, активный артрит при системных заболеваниях соединительной ткани, реактивный синовит различного генеза, периартриты, тендиниты, тендовагиниты, бурситы, энтезиты и другие периартикулярные поражения неинфекционного генеза.

В клинической практике для уменьшения боли и воспаления при ОА из НПВП часто используют диклофенак. Это наиболее изученный препарат. Именно с ним сравнивают вводимые в терапевтическую практику селективные препараты. На сегодняшний день на фармацевтическом рынке появился новый препарат диклофенака Диалрапид.

Указанный препарат представляет собой комбинацию калия диклофенака и калия гидрокарбоната. Калия диклофенак значительно лучше растворяется в воде, чем натрия диклофенак. В свою очередь калия гидрокарбонат действует как pH-буфер, что позволяет порошку быстрее раствориться в воде и дополнительно ускоряет начало действия.

Эффективность препарата диклофенака в лечении ОА различной локализации оценивалась во многих исследованиях. В одном из них авторы предоставили убедительные доказательства, что диклофенак в дозе 150 мг/сут является эффективным НПВП. Он не только воздействовал на боль, но и восстанавливал функции суставов20.

Диалрапид показан для быстрого купирования боли, когда важно форсированное начало действия – в первую очередь в послеоперационный период, а также при обострении ОА для предотвращения хронизации воспаления и боли.

На сегодняшний день калия диклофенак применяется в неврологии, хирургии, травматологии, спортивной медицине и гинекологии.

Диалрапид выпускается в виде саше – порошка для приготовления раствора для перорального применения. Лекарственная форма в виде саше отличается более быстрой абсорбцией и достижением более высокой концентрации действующего вещества по сравнению с таблетированной формой21.

Уже через пять минут после приема его концентрация составляет 38% от максимальной концентрации.

Многие НПВП плохо переносятся при внутримышечном введении, вызывая локальное раздражение тканей и некроз. Альтернативой может стать Диалрапид в форме саше22, 23.

Препарат Диалрапид безопаснее других препаратов диклофенака, поскольку гидрокарбонатный буфер снижает кислотность в месте контакта препарата со слизистой оболочкой желудка. Кроме того, за счет ускоренного всасывания время пребывания Диалрапида в желудке минимально.

Необходимо подчеркнуть, что Диалрапид (диклофенак) входит в стандарты медико-санитарной помощи «Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани».

Профессор И.Ф. Ахтямов отметил, что для уменьшения темпов прогрессирования ОА в современной ревматологической практике успешно применяют препараты SYSADOA. Одним из наиболее эффективных является Пиаскледин 300. 

Препарат воздействует на костную и хрящевую ткани, снижая процессы воспаления и деградации. Благотворно влияет на метаболические процессы в синовиальной оболочке, субхондральной кости и хряще. Восстанавливает хрящ за счет стимуляции синтеза аггрекана и коллагена.

Пиаскледин как лекарственный препарат зарегистрирован в 50 странах мира. Кроме того, он представлен в российских и международных рекомендациях по лечению ОА.

Результаты клинических исследований Пиаскледина 300 продемонстрировали высокий уровень его безопасности и эффективности при ОА. На фоне терапии Пиаскледином 300 уменьшалась интенсивность болевого синдрома, улучшалась подвижность суставов. Это позволяло значительной части пациентов отказаться от приема НПВП4.

Пиаскледин 300 замедлял сужение суставной щели при тяжелой степени ОА тазобедренного сустава в два раза. Это помогало отсрочить использование радикальных методов лечения, в том числе эндопротезирования24.

В целом накопленные данные свидетельствуют, что Пиаскледин 300 эффективно снижает боль и улучшает функцию суставов, останавливает прогрессирование дегенеративных изменений, уменьшает потребность в НПВП.

Подводя итог, профессор И.Ф. Ахтямов подчеркнул, что терапия ОА может и должна проводиться с первого обращения пациента. Медикаментозное лечение должно носить мультимодальный характер.

Системный подход к консервативному лечению на ранних стадиях ОА предполагает использование методов немедикаментозного и медикаментозного лечения: НПВП, SYSADOA и при необходимости в/с инъекций ГКС.

Заключение

В фармакотерапии ОА важную роль играют препараты, относящиеся к SYSADOA. Они способствуют купированию боли и замедляют разрушение сустава. К этой группе препаратов относится Пиаскледин 300, разработанный на основе неомыляемых соединений авокадо и сои. Согласно данным многочисленных рандомизированных клинических исследований, Пиаскледин 300 обладает симптом- и структурно-модифицирующими свойствами. Длительное применение Пиаскледина в комплексной терапии ОА позволяет снизить интенсивность боли, восстановить подвижность суставов и остановить прогрессирование заболевания. Препарат хорошо переносится и не вызывает серьезных побочных эффектов.

В качестве быстрого и эффективного противовоспалительного и анальгетического средства при ОА можно рассматривать Диалрапид (калия диклофенак) в форме саше. Преимуществом Диалрапида перед другими препаратами диклофенака является быстрое обезболивающее действие (через пять минут после приема). В исследованиях доказано, что профиль безопасности Диалрапида выше, чем у таблетированных форм диклофенака. Это достигается благодаря лекарственной форме и гидрокарбонатному буферу, способствующему защите слизистой оболочки желудка.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: остеоартрит, артрит, ортопед, энтезит

1. Msika P., Baudouin C., Saunois A., Bauer T. Avocado/soybean unsaponifiables, ASU EXPANSCIENCE, are strictly different from the nutraceutical products claiming ASU appellation // Osteoarthritis Cartilage. 2008. Vol. 16. № 10. P. 1275–1276.
2. Henrotin Y.E., Sanchez C., Deberg M.A. et al. Avocado/soybean unsaponifiables increase aggrecan synthesis and reduce catabolic and proinflammatory mediator production by human osteoarthritic chondrocytes // J. Rheumatol. 2003. Vol. 30. № 8. P. 1825–1834.
3. Henrotin Y.E. Avocado/soybean unsaponifiables (Piacledine® 300) show beneficial effect on the metabolism of osteoarthritic cartilage, synovium and subchondral bone: an overview of the mechanisms // AIMS Medical Science. 2018. Vol. 5. № 1. P. 33–52.
4. Christensen R., Bartels E.M., Astrup A., Bliddal H. Symptomatic efficacy of avocado-soybean unsaponifiables (ASU) in osteoarthritis (OA) patients: a meta-analysis of randomized controlled trials // Osteoarthritis Cartilage. 2008. Vol. 16. № 4. P. 399–408.
5. Zeng C., Wei J., Li H. et al. Effectiveness and safety of glucosamine, chondroitin, the two in combination, or celecoxib in the treatment of osteoarthritis of the knee // Sci. Rep. 2015. Vol. 5. P. 16827.
6. McAlindon T.E., Bannuru R.R., Sullivan M.C. et al. OARSI guidelines for the non-surgical management of knee osteoarthritis // Osteoarthritis Cartilage. 2014. Vol. 22. № 3. P. 363–388.
7. Maheu E., Mazières B., Valat J.P. et al. Symptomatic efficacy of avocado/soybean unsaponifiables in the treatment of osteoarthritis of the knee and hip: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter clinical trial with a six-month treatment period and a two-month followup demonstrating a persistent effect // Arthritis Rheum. 1998. Vol. 41. № 1. P. 81–91.
8. Blotman F., Maheu E., Wulwik A. et al. Efficacy and safety of avocado/soybean unsaponifiables in the treatment of symptomatic osteoarthritis of the knee and hip. A prospective, multicenter, three-month, randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Rev. Rhum. Engl. Ed. 1997. Vol. 64. № 12. P. 825–834.
9. Maheu E., Cadet C., Marty M. et al. Randomised, controlled trial of avocado-soybean unsaponifiable (Piascledine) effect on structure modification in hip osteoarthritis: the ERADIAS study // Ann. Rheum. Dis. 2014. Vol. 73. № 2. P. 376–384.
10. Cameron M., Chrubasik S. Oral herbal therapies for treating osteoarthritis // Cochrane Database Syst. Rev. 2014. Vol. 5. ID CD002947.
11. Zhu K., Devine A., Dick I.M., Prince R.L. Association of back pain frequency with mortality, coronary heart events, mobility, and quality of life in elderly women // Spine. 2007. Vol. 32. № 18. P. 2012–2018.
12. Haugen I.K., Ramachandran V.S., Misra D. et al. Hand osteoarthritis in relation to mortality and incidence of cardiovascular disease: data from the Framingham heart study // Ann. Rheum. Dis. 2015. Vol. 74. № 1. P. 74–81.
13. Mendy A., Park J., Vieira E.R. Osteoarthritis and risk of mortality in the USA: a population-based cohort study // Int. J. Epidemiol. 2018. Vol. 47. № 6. P. 1821–1829.
14. Vannini F., Spalding T., Andriolo L. et al. Sport and early osteoarthritis: the role of sport in aetiology, progression and treatment of knee osteoarthritis // Knee Surg. Sports Traumatol. Arthrosc. 2016. Vol. 24. № 6. P. 1786–1796.
15. Bruyère O., Cooper C., Pelletier J.P. et al. A consensus statement on the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) algorithm for the management of knee osteoarthritis – from evidence-based medicine to the real-life setting // Semin. Arthritis Rheum. 2016. Vol. 45. Suppl. 4. P. S3–S11.
16. Bannuru R.R., Osani M.C., Vaysbrot E.E. et al. OARSI guidelines for the non-surgical management of knee, hip, and polyarticular osteoarthritis // Osteoarthritis Cartilage. 2019. Vol. 27. № 11. P. 1578–1589.
17. Bastick A.N., Wesseling J., Damen J. et al. Defining knee pain trajectories in early symptomatic knee osteoarthritis in primary care: 5-year results from a nationwide prospective cohort study (CHECK) // Br. J. Gen. Pract. 2016. Vol. 66. № 642. P. e32–e39.
18. Głuszko P., Stasiek M. Symptom-modifying effects of oral avocado/soybean unsaponifiables in routine treatment of knee osteoarthritis in Poland. An open, prospective observational study of patients adherent to a 6-month treatment // Reumatologia. 2016. Vol. 54. № 5. P. 217–226.
19. Bennell K.L., Messier S.P. Osteoarthritis: strength training, self-management or both for early knee OA // Nat. Rev. Rheumatol. 2010. Vol. 6. № 6. P. 313–314.
20. Da Costa B.R., Reichenbach S., Keller N. et al. RETRACTED: effectiveness of non-steroidal anti-inflammatory drugs for the treatment of pain in knee and hip osteoarthritis: a network meta-analysis // Lancet. 2016. Vol. 387. № 10033. P. 2093–2105.
21. Marzo A., Dal B.L., Verga F. et al. Pharmacokinetics of diclofenac after oral administration of its potassium salt in sachet and tablet formulations // Arzneimittelforschung. 2000. Vol. 50. № 1. P. 43–47.
22. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Вольтарен.
23. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Диалрапид.
24. Lequesne M., Maheu E., Cadet C. et al. Structural effect of avocado/soybean unsopanifiables on joint space loss in osteoarthritis of hip // Arthritis Care Research. 2002. Vol. 47. Р. 50–58.