Мастер-класс по клиническому разбору больных сахарным диабетом 2 типа

Сегодня повсеместно прослеживаются тенденции сближения кардиологии, эндокринологии и диабетологии. Представители этих специальностей все чаще работают рука об руку, поскольку, как отметил профессор А.М. Мкртумян, нет ни одного эндокринного заболевания, которое бы не затрагивало сердечно-сосудистую систему. Не стал исключением в этом отношении и сахарный диабет (СД) 2 типа, чрезвычайно распространенное заболевание, роль которого в повседневной врачебной работе трудно переоценить. По данным профессора А.М. Мкртумяна, 70% пациентов с диагностированной ишемической болезнью сердца (ИБС) имеют нарушение углеводного обмена, включая СД, а 70% пациентов с СД умирают от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). 

Сочетание СД 2 типа и ССЗ у одного пациента нередко вызывает у врачей ряд вопросов. Какие группы гипотензивных препаратов показаны, а какие противопоказаны такому больному? Можно ли назначать ему статины, учитывая дозозависимый диабетогенный эффект препаратов данной группы? «Возможно, эндокринологи и кардиологи дадут разные ответы на эти вопросы, – предположил профессор А.М. Мкртумян. – Но, в конце концов, мы, несомненно, придем к консенсусу». 

Профессор Ж.Д. Кобалава напомнила, что новая междисциплинарная область медицины, получившая название «кардиодиа­бетология», зародилась в начале XXI века благодаря целому ряду значимых открытий. Так, опубликованные в 2000 г. данные исследования ARIC (Atherosclerosis risk in communities) показали, что артериальная гипертензия (АГ) сама по себе является продиабетогенным состоянием, увеличивая риск развития СД 2 типа в 2,5 раза. К концу первого десятилетия XXI века изменился господствовавший многие годы подход к первичной профилактике сердечно-сосудистых событий: препараты ацетилсалициловой кислоты сдали свои позиции, а статины, напротив, укрепили. Однако буквально недавно стало очевидно, что статины обладают класс-специфическим дозозависимым диабетогенным эффектом. Например, в исследовании HPS-2 THRIVE (Heart protection study 2 – Treatment of HDL to reduce the incidence of vascular events) было выявлено диабетогенное действие комбинации симвастатина и ниацина. 

Ряд исследований, проведенных в последние годы, заставил пересмотреть многие аксиомы, касающиеся ведения пациентов с СД 2 типа, ранее казавшиеся незыблемыми. Так, было установлено, что снижение микроальбуминурии (исследование ROADMAP – Randomized olmesartan and diabetes microalbuminuria prevention), равно как и преднамеренное уменьшение массы тела (исследование Look AHEAD – Action for health in diabetes), не влияют ни на частоту сердечно-сосудистых событий, ни на жизненный прогноз пациентов с СД 2 типа. 

В кардиодиабетологии последних лет наметилась тенденция к смягчению принятых еще недавно жестких целей терапии: эндо­кринологи снизили свои требования к целевым показателям уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) у определенных категорий больных, а кардиологи – к целевым значениям артериального давления (АД) у лиц, страдающих СД. В настоящее время, с позиции кардиолога, оптимальной целью антигипертензивной терапии у больных СД считается АД 140/85 мм рт. ст. 

И наконец, в 2013 г. принципиально новое значение обрела проблема сердечной недостаточности, особенно у пациентов с сочетанием АГ и СД. Клиницисты задались вопросами: является ли сердечная недостаточность частым сердечно-сосудистым осложнением СД, характеризующимся высокой смертностью, и является ли сердечная недостаточность продиабетогенным состоянием? 

В целом можно сказать, что в последнее время прослеживается тенденция к отказу от глюкозоцентрического подхода к лечению СД 2 типа в пользу междисциплинарного подхода. С одной стороны, только достижение нормогликемии не способно ни предотвратить, ни даже замедлить развитие сердечно-сосудистых осложнений СД. С другой стороны, потребность в профилактике таких осложнений у пациентов с СД огромна – сочетание СД и АГ в 4 раза повышает риск развития инсульта, в 3 раза – риск развития ИБС и в 3 раза – смертность. Согласно современным представлениям о ведении больных, страдающих СД и ССЗ, эндокринолог, лечащий такого пациента, должен располагать данными электрокардиографического исследования (ЭКГ) и ЭКГ с нагрузкой, а кардиолог должен иметь информацию об уровне HbA1c и гликемии натощак. Иными словами, успешное лечение, как подчеркнула профессор 

Ж.Д. Кобалава, возможно только при условии соблюдения принципов междисциплинарного подхода. 

На смену устаревшей концепции «чем ниже, тем лучше» пришла новая – «чем раньше, тем лучше», предполагающая своевременное и как можно более раннее назначение лечения с акцентом на стартовую комбинированную терапию – как гипотензивную, так и сахароснижающую. Такой подход оправдан с позиции теории так называемой гипертонической и гипергликемической памяти, говорящей о развитии в период длительной декомпенсации АГ и СД морфологических изменений, затрудняющих в дальнейшем достижение целевых уровней АД и гликемии и запускающих необратимые процессы развития осложнений этих хронических заболеваний. 

– На сегодняшний день нашему пациенту 63 года, он инвалид 2-й группы, в прошлом – курильщик, работал водителем. Больной более 20 лет страдает АГ. АД колеблется в пределах 150–180/80–90 мм рт. ст. На момент наблюдения «стаж» заболевания СД 2 типа у пациента составил 13 лет, уровень HbA1c 8%. Отмечу, что вариабельность АД, характерная для пациентов с СД, считается неблагоприятным фактором течения заболевания. В возрасте 60 лет пациент перенес инфаркт миокарда, на момент наблюдения больной страдал сердечной недостаточностью с фракцией выброса 40–50% и стенокардией I функционального класса (ФК). У больного была диагностирована хроническая болезнь почек (ХБП) со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) 54 мл/мин, существенно ограничивающая возможности терапии и заставляющая подбирать минимальные эффективные дозировки гипотензивных препаратов. 

Историю болезни данного пациента можно рассмотреть в ретро­спективе. Так, 10 лет назад, когда больному было 50 лет, клинически манифестированных патологических состояний у него еще не было, но уже было так называемое бессимптомное поражение органов-мишеней. Субклинический атеросклероз, увеличение толщины комплекса интима-медиа до 13 мм, пароксизмы фибрилляции предсердий – все это должно было насторожить лечащего врача еще 10 лет назад, до развития инфаркта. 

Более того, тщательный анализ анамнестических данных показывает, что еще 20 лет назад у больного наблюдался метаболический синдром, предиабет и АГ I степени. При этом в возрасте от 40 до 50 лет (то есть 10–20 лет назад) больной не получал ни гипотензивной, ни сахароснижающей терапии, и лишь 10 лет назад, когда АГ достигла II степени, пациент начал получать метопролол и эналаприл. Причем данная комбинация двух препаратов из группы бета-адреноблокаторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) признана нерациональной, так как оба препарата угнетают ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). 

На момент наблюдения пациент получал комплексную терапию, в которую входили аспирин (125 мг/сут), симвастатин (20 мг/сут), бисопролол (5 мг/сут), фозиноприл (10 мг/сут), гидрохлоротиазид (25 мг/сут) и метформин (1000 мг/сут). 

Симвастатин в дозе 20 мг в сутки не является адекватным назначением для пациента, перенесшего инфаркт миокарда. Согласно современным американским рекомендациям по коррекции дислипидемии, пациенты с высокими показателями холестерина липопротеидов низкой плотности (ХЛНП) и пациенты с атеросклеротическими заболеваниями должны получать высокоинтенсивные статины, снижающие показатели ХЛНП на 50% и более. Очевидно, что достичь этой цели применением симвастатина в суточной дозе 20 мг невозможно. Данному больному показан либо аторвастатин в дозе 40–80 мг/сут, либо розувастатин в дозе 20–40 мг/сут. Назначение бисопролола в течение как минимум трех лет у пациента с инфарк­том миокарда в анамнезе и высоким сердечно-сосудистым риском вполне оправданно, так как в этой клинической ситуации бета-адреноблокаторы работают лучше, чем другие препараты. 

Назначение гидрохлоротиазида (вопреки распространенным опасениям со стороны эндокринологов) в данном случае обоснованно. В дозе до 25 мг/сут и под прикрытием ингибиторов АПФ и сартанов гидрохлоротиазид может применяться в том числе у пациентов с СД и метаболическим синдромом. Данное назначение оправданно еще и потому, что диуретики являются наиболее эффективной фармацевтической группой в отношении предупреждения сердечной недостаточности. 

– Целевой уровень HbA1c в пределах 7,5% для данного пациента был выбран с учетом наличия инфаркта в анамнезе – гипогликемия смертельно опасна для пациентов, перенесших инфаркт миокарда, поэтому снижение уровня глюкозы должно быть постепенным и плавным. 

Целевой показатель терапии дислипидемии, снижение уровня ХЛНП до уровня < 1,8 ммоль/л, был выбран с учетом того, что пациент находится в группе очень высокого риска развития инфарк­та и инсульта. И такой пациент в обязательном порядке должен получать статины. 

Необходимо помнить, что СД сам по себе не является эквивалентом коронарной болезни сердца. Но если у пациента с СД нет атеросклеротических поражений, мы относим его к группе высокого риска. Если же у него присутствуют признаки реваскуляризации или синдрома Лериша, а также при наличии инфаркта миокарда в анамнезе, мы говорим об очень высоком риске и подбираем соответствующую терапию. 

– У нашего пациента в возрасте 40 лет наряду с АГ уже есть метаболический синдром и предиабет, развившийся в СД в течение 10 лет. Метаболический синдром является реальной предпосылкой к развитию СД 2 типа, поскольку в его основе лежит инсулинорезистентность. А вот что касается трансформации предиабета в СД, то она возможна, но не неизбежна. По данным Американской диабетологической ассоциации (American Diabetes Association – ADA), естественное течение нарушений углеводного обмена (нарушенная толерантность к глюкозе и нарушенная гликемия натощак) в течение 3–5 лет в 25% случаев приводит к развитию СД 2 типа, в 25% случаев – к спонтанной нормализации значений гликемии, а в 50% случаев статус углеводного обмена сохраняется без изменений[1]. Систематический обзор 16 когортных исследований, объединивший в общей сложности 44 203 пациента, со средним периодом наблюдения 5,6 года (2,8–12 лет) показал, что пятилетний риск развития СД 2 типа при уровне HbA1c 5,5–6% составляет 9–25%, а при уровне HbA1c 6–6,5% – 25–50%, то есть в 20 раз выше по сравнению с лицами, у которых HbA1c равен 5%[2]. 

– Кардиологи часто обсуждают метаболические эффекты гипотензивных препаратов. В действительности же задачей кардиолога является определение риска развития СД и использование стратегий, применяемых в эндокринологии. 

Одних кардиологических препаратов недостаточно для предупреждения развития СД 2 типа у пациента с АГ, однако следует помнить, что отдельные группы гипотензивных средств способны снижать риск возникновения СД. В первую очередь к таким препаратам относятся антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА), или сартаны. Так, по данным метаанализа 22 клинических исследований с участием 143 153 пациентов, отношение шансов возникновения СД на фоне терапии диуретиками по сравнению с плацебо-контролем составило 1,3; бета-адреноблокаторами по сравнению с диуретиками – 0,9 и по сравнению с плацебо-контролем – 1,17; антагонистами кальция – 0,75 и 0,97; ингибиторами АПФ – 0,67 и 0,87; АРА – 0,57 и 0,75 соответственно[4]. 

Предположительно, антидиабетогенное действие АРА связано с их способностью предупреждать развитие гипокалиемии (соответственно, диабетогенные механизмы диуретиков обусловлены способностью вымывать калий). Кроме того, сартаны могут подавлять неадекватный гликогенез и сохранять секрецию инсулина, что также профилактирует развитие СД 2 типа. Например, в исследовании VALUE (Valsartan antihypertensive long-term use evaluation) селективный АРА валсартан (препарат Диован®) сравнивали с метаболически нейтральным амлодипином: в группе лечения валсартаном количество новых случаев СД было на 23% меньше, чем в группе приема амлодипина[5]. Как показал анализ результатов исследования NAVIGATOR (Nateglinide and valsartan in impaired glucose tolerance outcomes research), у пациентов, принимавших валсартан, развитие СД 2 типа отмечалось достоверно реже, чем в группе плацебо, – на 14%[6]. 

– Согласно новейшим рекомендациям Европейского общества по артериальной гипертонии (European Society of Hypertension – ESH) и Европейского кардиологического общества (European Society of Cardiology – ESC) (ESH/ESC 2013) по лечению АГ[9], при СД могут быть использованы все классы гипотензивных препаратов, однако блокаторы РААС, в том числе сартаны, могут быть предпочтительными при протеин­урии или микроальбуминурии. При этом профилактическое назначение блокаторов РААС не рекомендовано, так как не приводит к уменьшению частоты развития альбуминурии у пациентов с нормальным АД и отсутствием альбуминурии. 

– Согласно современным рекомендациям (ESH/ESC 2013) пациентам с АГ I степени высокого риска показано назначение одного гипотензивного препарата и добавление второго при неэффективности монотерапии. Стартовая же комбинированная терапия показана только больным с АГ II степени. При этом результаты американских исследований свидетельствуют: достижение контроля АД при терапии фиксированными комбинациями происходит существенно (на 10%) чаще, чем на фоне лечения свободной комбинацией препаратов, а целевых значений АД при таком подходе достигают до 70% больных[10]. 

– Существуют три основных фактора риска развития сердечной недостаточности: гипертрофия левого желудочка, СД и фибрилляция предсердий. В 2013 г. в новой версии рекомендаций ESH/ESC были опубликованы данные, согласно которым вероятность развития сердечной недостаточности у больного СД превышает риск развития инфаркта миокарда, всегда выше риска инсульта и даже смерти от сердечно-сосудистых причин. Более того, сердечная недостаточность – одно из наиболее смертельных, если не самое смертельное осложнение СД. Наличие у больного СД нефропатии в 3 раза увеличивает вероятность сердечной недостаточности по сравнению с пациентами с СД, но без ХБП. По данным американского регистра, 46% пациентов с сердечной недостаточностью имеют СД[12]. По данным российских исследователей, частота СД возрастает по мере роста тяжести хронической сердечной недостаточности[13, 14]. Таким образом, сердечная недостаточность, так же как и АГ, – продиабетогенное состояние. Кроме того, наличие у больного СД сердечной недостаточности радикально ухудшает жизненный прогноз. Так, анализ данных исследования ACCORD (Action to control cardiovascular risk in diabetes) показал, что в течение среднего периода наблюдения 3,5 года среди пациентов с сочетанием СД и сердечной недостаточности погибли 14,1% пациентов в группе интенсивного гликемического контроля и 10,2% в группе стандартной терапии (для сравнения: смертность во всей популяции исследования составила 4,5% и 3,5% соответственно)[15].  

В этой связи очень важно помнить, что сердечная недостаточность – это не только самое опасное, но и наиболее легко предотвращаемое сердечно-сосудистое осложнение. И, как уже упоминалось выше, самыми эффективными препаратами в профилактике сердечной недостаточности являются тиазидные диуретики, которые необходимо применять под прикрытием гипотензивных препаратов других классов. 

Плохая выявляемость нарушений углеводного обмена приводит к тому, что многие пациенты получают диагноз «сахарный диабет» при госпитализации либо посмертно.

Итак, с одной стороны, существующий в России штат эндо­кринологов физически не может обеспечить пациентов специализированной врачебной помощью. Но, с другой стороны, пациенты с подозрением на эндокринное заболевание сначала попадают (в соответствии с имеющимися стандартами) на прием к терапевту, кабинет которого (также по стандартам) должен быть оснащен глюкометром. Измерение гликемии при помощи глюкометра занимает всего несколько секунд, и при этом его результаты позволяют однозначно определить дальнейшую тактику ведения данного пациента. Но в реальной практике терапевта скрининг гликемии скорее исключение, чем правило. Так, анализ амбулаторных карт 6678 пациентов, в течение месяца принятых 10 терапевтами типичной московской поликлиники, показал, что уровень гликемии на приеме определялся лишь в 3,5% случаев, и в половине из них (52%) он был повышен.

Ожирение является важным фактором риска развития СД, поскольку адипоциты способны вырабатывать прогипергликемические факторы (резистин, фактор некроза опухоли альфа, интерлейкин 6 и другие цитокины), при этом подавляется выработка антигипер­гликемических факторов (лептина, адипонектина, висфатина и др.).

Фиксированная комбинация вилдаглиптина с метформином, выпускаемая под торговым названием Галвус Мет®, ассоциируется с повышением степени соблюдения пациентами режима терапии, улучшением метаболических и клинических исходов (микроваскулярные осложнения, частота госпитализаций и обращений за экстренной медицинской помощью), а также помогает упростить лечение[22]. Раннее начало лечения и использование комбинированной терапии для старта в большинстве случаев позволяют добиться быстрой компенсации заболевания. Добавление ингибитора ДПП-4 к базальному инсулину способствует стабилизации показателей гликемии натощак без набора веса и повышения частоты гипогликемии[23].

Подытоживая реальные и потенциальные клинические преимущества терапии СД 2 типа, основанной на инкретинах, можно сказать, что такие особенности «инкретинового эффекта», как воздействие на основные патогенетические механизмы развития СД 2 типа и физиологический характер этого воздействия, позволяют при хорошей переносимости терапии влиять на естественное течение заболевания, добиваться стойкой нормализации углеводного обмена, что вкупе с низким риском гипогликемии и плейотропными эффектами (уменьшение выраженности эндотелиальной дисфункции, противовоспалительное действие, подавление процессов атеросклероза и др.) способствует снижению риска сердечно-сосудистых осложнений СД.