Место ингибиторов АПФ в лечении кардиоренального синдрома

 
Пациенты с нарушением функции почек – в основном пожилые лица с сахарным диабетом, артериальной гипертензией и длительно текущей хронической сердечной недостаточностью. Показано, что в данной группе не столь часто выявляется систолическая дисфункция левого желудочка (у 37–55% пациентов фракция выброса составляет более 40%) [10]. Ухудшение функции почек также не ассоциировано с синдромом малого выброса – уровень АД выше 160 мм рт. ст. в данной группе встречается выше, чем в целом по группе [10]. И наоборот, наличие клинической симптоматики задержки жидкости чаще выявляется в подгруппе пациентов с нарушенной функцией почек [10, 11]. Каковы же механизмы возникновения почечной дисфункции у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями? На рисунке 1 представлена общая схема возникновения кардиоренального синдрома у пациентов с хроническими сердечно-сосудистыми заболеваниями. При этом многочисленными исследователями выделяются следующие основные патогенетические факторы, ведущие к поражению почек:

• активация системы «ренин–ангиотензин–альдостерон» (РААС);
• дисбаланс между системой NO и активными формами кислорода;
• воспаление;
• гиперактивация симпатической нервной системы.

Следует отметить, что все эти факторы являются тесно взаимосвязанными. Например, ангиотензин II, основное действие которого связано с вазоконстрикцией, одновременно влияет на внутрисосудистое воспаление через систему ядерного фактора каппа (NF-kB), который, в свою очередь, стимулирует образование активных форм кислорода и повышает симпатический тонус [13, 14].

Активация РААС. На рисунке 2 представлена теория «параллельных путей», хорошо иллюстрирующая взаимосвязь между изменениями в сердце и сосудах почек, ведущую к формированию кардиоренального синдрома. При гиперактивации РААС наблюдается еще один очень важный феномен – снижение чувствительности почек к натрийуретическим пептидам, что ведет к крайне неблагоприятным последствиям. Причины данного феномена:

• снижение почечного перфузионного давления;
• повышение внутрипочечной симпатической активности;
• снижение плотности натрийуретических рецепторов А- и В-типа;
• ускорение метаболического клиренса в результате ферментативного разрушения натрийуретических пептидов.

Дисрегуляция баланса «NO – активные формы кислорода» и воспаление. NO является важным звеном в почечном контроле внеклеточного объема жидкости и АД вследствие влияния на вазодилатацию, натрийурез и десенситизацию тубулогломерулярной обратной связи [15]. Активные формы кислорода, в частности супероксидные радикалы, обладают прямо противоположным действием [16]. При кардиоренальном синдроме наблюдается увеличение образования супероксидных радикалов и одновременно уменьшается биодоступность NO. Последнее связано с повышением циркулирующих уровней асимметричного диметиларгинина (ADMA), являющегося эндогенным ингибитором NO-синтазы [17]. Данная взаимосвязь выявляется почти у всех пациентов с хронической сердечной недостаточностью вне зависимости от уровня АД [18]. При почечной дисфункции окислительный стресс вызывает повреждение ДНК (8-оксо-OH-дезоксигуанозин), белков, углеводов и липидов [19]. Образовавшиеся окислители стимулируют активацию лейкоцитов и прямо повреждают эндотелиоциты почечных сосудов [20]. Одновременно происходит активация воспалительного ответа как следствие избыточного образования провоспалительных цитокинов, в особенности IL-1, IL-6, фактора некроза опухоли TNFα [20]. Окислительный стресс воздействует на тубулоинтерстициальную обратную связь, что ведет к секреции ренина и образованию ангиотензина. Хроническое ингибирование синтеза NO увеличивает активность сердечного АПФ и рецепторов к ангиотензину II, которые являются ключевыми модуляторами воспалительных изменений [21]. Необходимо отметить, что одновременное наличие дисфункции почек и высоких уровней С-реактивного белка (СРБ) обладает более чем аддитивным эффектом в отношении рецидива инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти [22]. 

Активация симпатической нервной системы. Вследствие стимуляции образования ренина через почечные симпатические нейроны симпатическая нервная система играет одну из ключевых ролей в объемном балансе внеклеточной жидкости и АД. Рядом авторов [23] отмечена прямая взаимосвязь между степенью почечной дисфункции и уровнем периферической симпатической активности. Длительная симпатическая гиперактивность вызывает хроническую бета-адренергическую резистентность как при почечной, так и при сердечной недостаточности [24, 25]. Длительная гиперпродукция ренина вызывает рост-стимулирующие эффекты в стенках внутрипочечных сосудов [26]. Интересно, что этот эффект модулируется также избыточным образованием супероксидных радикалов [27].


Ингибиторы АПФ в лечении пациентов с кардиоренальным синдромом

В настоящее время артериальную гипертонию (АГ) рассматривают как одну из самых актуальных проблем не только кардиологии, но и клинической медицины в целом. Это связано, во-первых, с ее распространенностью, которая носит эпидемический характер. По данным крупных российских эпидемиологических исследований (ЭПОХА-АГ, ЭПОХА-ХСН), этот показатель составляет почти 40%. Во-вторых, с тем, что остается неудовлетворительным контроль артериального давления (АД). Только 59% женщин и 37% мужчин знают о существовании у них АГ, лечатся только 46% женщин и 21% мужчин, но целевые значения АД достигаются лишь у 17,5% женщин и 5,7% мужчин [28, 29] (табл. 1). Как известно, АГ является фактором риска развития различных сердечно-сосудистых заболеваний, и при неадекватном контроле АД значительно повышается частота их возникновения.

В настоящее время различают непосредственные, промежуточные и конечные цели лечения АГ. Непосредственная цель – это достижение целевого уровня АД, по возможности не ухудшая качество жизни; промежуточная – предотвращение возникновения морфологических и функциональных изменений в органах-мишенях или их регресс; конечная цель заключается в уменьшении риска развития сердечно-сосудистых осложнений и улучшении долгосрочного прогноза. Многочисленные исследования показали, что строгий контроль АД является основным терапевтическим подходом для замедления прогрессирования хронических заболеваний почек и уменьшения риска ССЗ и смертности как у пациентов с сахарным диабетом, так и у больных с недиабетической нефропатией. Согласно результатам метаанализа BPLTTC – 2003 (Blood Pressure Lowering Treatment Trialist Collaboration), четыре класса антигипертензивных препаратов, воздействующих на различные системы, – ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), диуретики, бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов – показали одинаковую эффективность в отношении профилактики развития сердечно-сосудистых событий. В этот метаанализ вошли результаты 14 крупных рандомизированных контролируемых исследований, опубликованные в 2000–2003 гг. (AASK, ABCD-N, ALLHAT, ANBP2, CONVINCE, ELSA, IDNT, JMIC-B, LIFE, NICOLE, PROGRESS, RENAAL, SCOPE, SHELL) [30]. При этом только для ИАПФ в качестве абсолютных показаний рассматривают наличие протеинурии или микроальбуминурии, так как показано, что при этом уменьшается риск развития конечных стадий почечной недостаточности [30]. 

 
Сейчас ни у кого не вызывает сомнения необходимость применения ИАПФ у больных ХСН. Подавляющее большинство многоцентровых клинических исследований лекарственных препаратов убедительно и неопровержимо доказали значимость применения ИАПФ в комплексной терапии ХСН. В рекомендациях по терапии ингибиторами указывается важность индивидуальной титрации дозы у каждого пациента, что позволяет достичь максимальной дозы, а следовательно, и максимального терапевтического эффекта с минимумом побочных реакций. Значимость ингибирования РААС в лечении поражения почек при ХСН приведена на рисунке 3. Поскольку именно почкам принадлежит основная элиминирующая роль ИАПФ, то существует определенная проблема в применении тех или иных препаратов с учетом не только патофизиологических процессов, происходящих в почках при ХСН, но и физиологических изменений, связанных с возрастом больных. 

 
Вот почему одним из основных вопросов, касающихся лечения ХСН, является функция почек и ИАПФ. Увеличение риска нарушения функции почек при терапии ИАПФ наблюдается, во-первых, в старших возрастных группах, причем для 50-летнего больного риск увеличивается на 1%, а для 70-летнего – на 46%; во-вторых, у больных, принимающих параллельно с ИАПФ диуретики [31]. Все ИАПФ способны вызвать ухудшение функции почек. В большинстве случаев изменения функции почек являются бессимптомными и проходят после отмены ИАПФ. Нарушения функции почек во многих случаях не прогрессируют при продолжении терапии. ХСН сама по себе часто сопровождается ухудшением функции почек, поэтому не всегда легко отличить негативное влияние ИАПФ на функцию почек от почечной дисфункции, вызванной основным заболеванием. В некоторых случаях последствия ухудшения функции почек, вызванного терапией ИАПФ, могут быть серьезными и даже угрожать жизни. Влияние ИАПФ на функцию почек может быть обусловлено не только их вазодилатирующим действием на почечные сосуды, но и иными механизмами. В то же время снижение уровня ангиотензина II и увеличение продукции простагландинов I2 и Е2 в почках приводит к дилатации эфферентных и афферентных артериол. Уменьшение постгломерулярной вазоконстрикции вызывает снижение давления и скорости клубочковой фильтрации. С другой стороны, уменьшение почечного сосудистого сопротивления приводит к повышению почечного кровотока. Чем больше увеличивается почечный кровоток, тем меньше снижается скорость клубочковой фильтрации. Этот механизм отчасти компенсирует снижение фильтрационного давления в клубочках. 

 
Кроме того, ИАПФ неоднородно снижают регионарное сосудистое сопротивление и увеличивают регионарный кровоток, при этом их способность вызывать вазодилатацию в различных участках кровяного русла снижается в следующей последовательности: мышцы – почки – гепатомезентериальный отдел. ИАПФ индуцируют перераспределение сердечного выброса в сторону сосудов почек и конечностей [32]. Увеличение сердечного выброса фармакологическими средствами не означает увеличение кровотока в сосудистой системе всех органов, а зачастую лишь индуцирует перераспределение кровотока. Более того, существуют огромные различия между отдельными группами лекарственных препаратов, применяемых при ХСН. Эти различия следует учитывать при оценке благоприятного эффекта препаратов с точки зрения увеличения кровотока или снижения сопротивления периферических сосудов. Наряду с этим необходимо иметь в виду и возможное отрицательное действие препаратов с точки зрения снижения кровотока, что наблюдали, например, в почках при лечении нитратами, поскольку такие эффекты могут быть неблагоприятными как сами по себе, так и вызывать рефлекторные явления, например, стимуляцию симпатической нервной системы или РААС [32]. 

 
У пожилых больных, у больных с исходно нарушенной функцией почек, с сахарным диабетом, а также с исходной гипотонией имеется более высокий риск развития дисфункции почек на фоне терапии ИАПФ. Риск развития острой почечной недостаточности существенно повышен в тех случаях, когда почечная гломерулярная перфузия поддерживается преимущественно РАСС (например, при билатеральном стенозе почечных артерий или аортальном стенозе) [33]. Снижение риска нарушений функции почек при терапии ХСН ИАПФ характерно, во-первых, у пациентов с сопутствующим диабетом; во-вторых, у больных, находящихся на сопутствующем лечении бета-адреноблокаторами; у пациентов с более высокой фракцией выброса левого желудочка. Нельзя обойти вниманием и способность ИАПФ оказывать нефропротекторное действие. В многочисленных исследованиях доказано, что нефропротекторные свойства этих препаратов связаны не только с их антигипертензивной активностью, но и проявляются независимо от снижения АД. Таким образом, влияние на гормональный профиль, в частности блокада РААС, становится наиболее важным направлением в долгосрочной программе нефропротекции [34, 35]. Хотя индивидуально у 15–20 больных из 1000 нельзя исключить увеличение протеинурии и рост уровня креатинина, что требует контроля этих показателей в первые недели назначения ИАПФ [31]. В связи с этим возникает резонный вопрос – какие ИАПФ предпочтительны и какие критерии подбора доз ИАПФ должны быть использованы у пожилых больных ХСН? 

 
Ингибитор АПФ, необходимый для лечения пациентов с кардиоренальным синдромом, должен обладать высоким профилем эффективности и безопасности. К числу таких препаратов заслуженно относится фозиноприл. Вследствие высокого сродства к липидам (индекс липофильности фозиноприлата более 2,0 Ед) он проникает во все ткани и органы, что ведет к ингибированию как циркулирующего, так и тканевого АПФ (головной мозг, сердце, почки). На этом фоне ингибируется и системная, и местная РААС. Двойной путь выведения (печень и почки) ведет к тому, что у больных с дисфункцией почек фозиноприл не кумулируется в организме на фоне 10-дневной терапии [36]. В таблице 2 приведены результаты основных клинических исследований с участием фозиноприла. В многочисленных работах убедительно показана высокая безопасность и хорошая переносимость фозиноприла у пациентов с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями, ведущими к формированию кардиоренального синдрома. При этом у лиц старше 65 лет не выявляется различий в частоте побочных эффектов по сравнению с молодыми пациентами. Таким образом, применение фозиноприла позволяет эффективно предотвратить развитие кардиоренального синдрома у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также проводить лечение этих пациентов, относящихся к группе высокого риска смертности и заболеваемости.