Место Лазолвана в комплексной терапии заболеваний органов дыхания, вызванных неблагоприятными профессиональными факторами

Болезни органов дыхания относятся к наиболее распространенным, что обусловлено загрязнением окружающей среды, табакокурением и респираторными вирусными инфекциями. По числу дней нетрудоспособности, причинам инвалидности и смертности бронхо-легочные заболевания лидируют в структуре  общей заболеваемости [1]. Их рост среди трудоспособного населения вызван, в частности, воздействием неблагоприятных профессиональных факторов: пыли, газов, аллергенов, токсических химических веществ. Риску развития легочных заболеваний в первую очередь подвержены шахтеры, строители, рабочие металлургической промышленности, железнодорожники, и лица, занятые на переработке зерна, хлопка и в производстве бумаги.

Развитие профессионального легочного заболевания начинается, как правило, с верхних дыхательных путей, которые служат входными «воротами» для пылевых частиц, аллергенов и токсических аэрозолей. С током воздуха чужеродные частицы продвигаются глубже по бронхиальному дереву [2]. В зависимости от размера инородных частиц, их аэродинамических свойств, характера и длительности воздействия формируются различные формы патологии респираторной системы.

Причиной развития пылевого бронхита и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) чаще всего служат частицы размером от 5 до 10 нм. Компактные частицы размером 10 нм и более оседают в верхних дыхательных путях, но наиболее опасны для развития воспаления нижних дыхательных путей и паренхимы легких мелкие частицы пыли диаметром не более 5 нм. Постоянное воздействие веществ органической и неорганической природы, аллергенов и токсических газов приводит к развитию воспаления в бронхиальном дереве. В его основе лежит увеличение выброса провоспалительных медиаторов (гистамин, серотонин, фактор агрегации тромбоцитов, лейкотриены, цитокины и др.), которые индуцируют развитие бронхоспазма.

Несомненную роль играют и местные факторы: раздражение слизистой оболочки дыхательных путей пылевыми частицами с последу-ющим повреждением целостности эпителиального покрова, гиперсекреция, нарушение мукоцилиарного клиренса (МЦК) со снижением проходимости бронхов. При этом основными симптомами респираторного заболевания являются кашель с мокротой и одышка. В первые годы болезни (при стаже работы с профессиональными вредностями до 10 лет) кашель и повышенное слизеобразование носят защитный характер и направлены на элиминацию пылевых частиц из дыхательных путей [1, 2].

Воздействие производственных аэрозолей взаимоусиливается при курении, что оказывает дополнительное влияние на развитие патологии в респираторном тракте. Оксиданты табачного дыма совместно с поллютантами являются факторами активации оксидативного стресса, вследствие которого образуется большое количество активных метаболитов кислорода (кислородных радикалов). При этом усиливается приток макрофагов и нейтрофилов в очаг воспаления, сопровождающийся дальнейшим увеличением синтеза провоспалительных цитокинов. Одно из прямых последствий оксидативного стресса – нарастание стаза вязкого бронхиального секрета. Рефлекторно возникающий кашель в некоторой степени улучшает проходимость бронхов, однако усиление способности секрета к адгезии затрудняет его перемещение с кашлевыми толчками. Появление продуктивного кашля уже свидетельствует о несостоятельности МЦК и необходимости подключения дополнительного механизма эвакуации секрета [3].

При продолжительном воздействии аэрозолей на дыхательные пути увеличиваются гиперплазия и гипертрофия бокаловидных клеток бронхиального эпителия и желез подслизистого слоя бронхиальной стенки. У лиц со стажем работы в пылевых условиях более десяти лет, как правило, имеет место хроническое воспаление дыхательных путей. При этом развиваются суб- и атрофические процессы в слизистой бронхов с переходом гиперплазии эпителия в метаплазию, нарушением МЦК и нарастанием обструкции дыхательных путей.

На устранение бронхиальной обструкции, улучшение дыхания и повышение качества жизни трудоспособных больных должно быть направлено лечебное воздействие современных медикаментозных средств, оказывающих бронходилатационный, муколитический и антиоксидантный эффекты. Одним из таких препаратов является Лазолван (амброксол) производства «Берингер Ингельхаймфарм Гмбх» (Австрия) – активный метаболит бромгексина.

Лазолван по своему фармакологическому действию относится к муколитическим препаратам с выраженным отхаркивающим эффектом. Основа препарата (амброксола гидрохлорид) разжижает бронхиальный секрет путем стимуляции серозных клеток желез слизистой оболочки бронхов, нормализуя соотношение серозного и слизистого компонентов мокроты, а также за счет активации гидролитических ферментов, вызывающих деполяризацию и разрушение кислых мукопротеинов и мукополисахаридов мокроты. Уменьшается вязкость мокроты (муколитическое действие), одновременно происходит раздражение рецепторов желудка с рефлекторной стимуляцией нейронов рвотного и дыхательного центров, усиливается двигательная активность ресничек мерцательного эпителия бронхов и перистальтика бронхиол (отхаркивающее действие).

По данным литературы [4, 5], известно противовоспалительное и иммуномодулирующее действие Лазолвана. Препарат усиливает местный иммунитет, активируя тканевые макрофаги и повышая продукцию секреторного иммуноглобулина А, способен угнетать продукцию медиаторов воспаления (интерлейкина-1 и α-фактора некроза опухоли), усиливает естественную защиту легких, «оживляя» протекторную функцию макрофагов, перегруженных ингалированными пылевыми частицами, в частности, силикатной пылью.

Лазолван (амброксол) препятствует инактивации α-1‑ингиби-тора протеиназ, соответственно, и образованию эмфиземы легких. В различных исследованиях была выявлена способность Лазолвана подавлять высвобождение гистамина, лейкотриенов и цитокинов из лейкоцитов и тучных клеток, не позволяя тем самым нарастать бронхиальной гиперреактивности. Другое не менее важное свойство препарата – способность увеличивать количество сурфактанта, повышая его синтез и тормозя  распад в альвеолоцитах второго типа. Сурфактант – важнейший фактор, поддерживающий поверхностное натяжение в альвелах и улучшающий растяжимость легких. Являясь гидрофобным пограничным слоем, он облегчает обмен неполярных газов, оказывает противоотечное действие на мембраны альвеол. Сурфактант участвует в обеспечении транспорта чужеродных частиц из альвеол до бронхиального отдела, где начинается мукоцилиарный клиренс [5]. Таким образом, повышая количество сурфактанта, Лазолван опосредованно усиливает мукоцилиарный транспорт. Клинические исследования позволили доказать активность препарата в профилактике респираторного дистресс-синдрома и отека легких, а также целесообразность назначения его в качестве средства предоперационной подготовки дыхательных путей больным с торакальной патологией, требующей хирургического вмешательства [6].

Имеются данные о потенцировании Лазолваном действия антибиотиков [7]. Эффективность антибактериальной терапии зависит не только от чувствительности патогенного микроорганизма, но и от концентрации препарата в очаге инфекции. Этот фармакологический аспект особенно важен при лечении бактериальных инфекций респираторного тракта. По результатам экспериментальных данных, средние концентрации ампициллина, эритромицина и амоксициллина в легких крыс, получавших антибиотик + Лазолван (амброксол), оказались на 23, 27 и 27% соответственно больше, чем у крыс, получавших только антибиотик. Различия во всех случаях были статистически значимыми (р < 0,05). Подобный эффект был выявлен в отношении других β-лактамных антибиотиков, включая цефалоспорины и офлоксацин [7, 8]. Применение Лазолвана совместно с антибиотиками (ампициллином, эритромицином, доксициклином, цефуроксимом) у больных пневмонией показало, что в сопоставимые сроки рентгенологическая картина нормализовалась у 79% пациентов, что на 26% больше числа пациентов (53%), получавших только антибиотики.

Таким образом, основными свойствами Лазолвана, обеспечива-ющими его клиническую эффективность, являются:

• увеличение цилиарной активности (отхархивающее действие);
• стимуляция секреторных клеток бронхов – разжижение мокроты (мукорегулирующее);
• расщепление связи между мукополисахаридами мокроты (муколитическое);
• стимуляция выработки сурфактанта (протекторное);
• активация тканевых макрофагов и секреторного иммуноглобулина А (иммуномодулирующее);
• угнетение высвобождения гистамина из лейкоцитов, цитокинов и свободных кислых радикалов (противовоспалительное и антиоксидантное).
• повышение проникновения антибиотиков в очаги инфекции в дыхательных путях [9, 10].

В связи с вышеизложенным целью нашего исследования была оценка терапевтической эффективности Лазолвана в лечении работников «пылевых» профессий с клиническими симптомами ХОБЛ и бронхиальной астмы (БА).

Материалы и методы

Нами были обследованы 45 рабочих «вредных» производств (каучуковое производство и ремонтно-строительные работы). Обследование проводилось в амбулаторных условиях медпунктов и медсанчастей предприятий, а также на базе ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России без отрыва пациентов от их основной профессиональной деятельности.

Были обследованы 21 женщина (46,6%) и 26 мужчин (53,4%) в возрасте 26–60 лет с профессиональным стажем от 2 до 42 лет. Из них постоянно курили 27 чел. (60%), индекс курения в среднем соответствовал 220 и составлял 16,1±3,9 пачка-лет.

Всем 45 участникам было проведено комплексное обследование, включающее в себя:

• анкетный скрининг с использованием стандартизированного опросника,
• физикальное обследование,
• исследование показателей функции внешнего дыхания (ФВД): объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁), форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) и модифицированного индекса Тиффно (ОФВ₁/ФЖЕЛ),
• проведение пробы с бронходилататором,
• определение суточного количества мокроты и ее характера.

Обследование проводилось до лечения и через четыре-шесть недель после назначения Лазолвана. Доза препарата подбиралась индивидуально в зависимости от диагноза заболевания, характера его течения, наличия кашля и мокроты и их характеристик.

Во время проведения данного исследования все пациенты продолжали работать в привычных для них условиях и вели дневники самонаблюдения по балльной шкале оценок клинических симптомов. Оценка объективных признаков заболевания и результатов инструментальных и лабораторных исследований проводилась по шкале MRS (одышка) и шкале определения степени выраженности клинических симптомов и функциональных показателей.

Итоговая оценка эффективности терапии проводилась по следующим критериям:

• 0 баллов – отсутствие эффекта,
• 1–2 балла – удовлетворительный эффект от проведенного лечения,
• 3–4 балла – хороший эффект,
• 5–6 баллов – отличный эффект.

Клинические симптомы, такие как кашель, одышка, удушье оценивались по двухбалльной шкале: 0 – без динамики после лечения, 1 – уменьшение симптомов, 2 – отсутствие симптомов. Оценка проводилась по сумме баллов. Наряду с этим анализировалась динамика лабораторных и функциональных показателей.

Результаты и обсуждение

По результатам комплексного обследования у 26 работников (57,8%) был подтвержден диагноз ХОБЛ 1‑й стадии (14 чел.) и 2‑й стадии (12 чел.). У девятерых (20%) была выявлена БА легкой персистирующей (5 чел.) и средней степени тяжести (4 чел.); остальным десяти работникам (22,2%) с жалобами на кашель диагноз заболевания установлен не был из-за отсутствия четких клинических признаков, но лечение проводилось.

При обследовании пациентов до и после 4–6‑недельного курса лечения Лазолваном (30 мг 3 раза в сутки и 60 мг 2–3 раза в сутки) нами была отмечена следующая динамика симптомов.

Кашель и мокрота. До лечения Лазолваном постоянно кашляли с трудноотделяемой вязкой мокротой слизисто-гнойного характера (3 балла оценки по предложенной шкале) 20 чел. (44,4%). Частые приступы кашля при контакте с производственной пылью (не реже раза в неделю – 2 балла) беспокоили девятерых (20%). Редкий сухой кашель (или с отделением небольшого количества слизистой мокроты по утрам – 1 балл) имел место у десятерых (22,2%). Отсутствовали кашель и мокрота (0 баллов) у шести обследуемых (13,4%). Средний балл оценки кашля с мокротой до лечения составил 1,8 балла. После 4–6‑недельного курса терапии с Лазолваном пациентами отмечена выраженная положительная динамика в оценке кашля и мокроты. Число лиц, не отмечающих кашель и мокроту, увеличилось до 20 (44,4%). В 1 балл оценили свой кашель 8 чел. (17,8%), в 2 балла – трое (6,7%). Количество работников, оценивающих свой кашель с мокротой в 3 балла, уменьшилось до семи (15,5%). При этом все пациенты отмечали уменьшение количества мокроты, улучшение ее отхождения и изменение характера со слизисто-гнойного на слизистый. Средний балл оценки кашля и мокроты после лечения снизился до 1,1 (различия достоверны; p ≤ 0,05).

Одышка. При тяжелой физической нагрузке (что соответствует 0 баллов по шкале MRS) одышку отмечали 8 чел. (17,8%). У 29 пациентов (64,4%) она возникала при быстрой ходьбе по ровной местности (1 балл). Одышку ощущали во время медленной ходьбы (2 балла) 8 чел. (17,8%).

В среднем оценка пациентами одышки до лечения была равна 1,1 балла. После терапии Лазолваном число обследованных, у которых одышка возникала только при тяжелой физической нагрузке (0 баллов), увеличилось до 13 чел. (28,9%). В 1 балл оценили одышку 30 чел. (66,6%), в 2 балла – 2 чел. (4%). Средний балл одышки после лечения снизился до 0,76 (различия достоверны; p ≤ 0,04).

Исследование ФВД. До начала лечения Лазолваном нормальное значение индекса Тиффно (80–100%) было зарегистрировано у 14 чел. (31%), умеренное снижение (60–79%) было отмечено у 26 (57,8%), значительное снижение (40–59%) – у пятерых (11,1%).

После лечения показатели заметно улучшились, а именно: нормальные значения индекса Тиффно были отмечены уже у 19 чел. (40%), а умеренное снижение показателя – у 24 (53,3%), и только у двоих зарегистрировано значительное снижение (4,4%).

Анализ зависимости индекса Тиффно от стажа работы у больных ХОБЛ показал его тенденцию к снижению по мере увеличения длительности контакта с профессиональными вредностями. Так, индекс в среднем составлял: у пациентов, проработавших на предприятии 1–4 лет, 86%, 5–9 лет – 80%, 10–19 лет – 74%, более 20 лет – 71%. После лечения среднее значение индекса Тиффно возросло только у лиц, имеющих контакт с профессиональными вредностями не более девяти лет. В частности, у работников со стажем от года до четырех лет индекс стал равен 90%, а при стаже от пяти до девяти лет поднялся до 86%. У пациентов с более длительным стажем работы динамика среднего значения индекса Тиффно не отмечена.

При анализе связи ОФВ₁ с длительностью професcионального стажа было выявлено, что у пациентов, работающих на производстве менее 14 лет, показатель составил от 3–4 л/с; у работающих 15 и более лет – 2–3 л/с. После лечения Лазолваном у работников со стажем работы до девяти лет ОФВ₁ возрос до 4–5 л/с, при более длительном стаже остался без изменений.

При итоговой оценке данных анкетного скрининга нами было установлено, что среди больных ХОБЛ у шести работников (23,1%) отмечен хороший эффект от лечения Лазолваном. Удовлетворительный эффект имел место у 18 чел. (69,2%). На отсутствие эффекта указывали только двое (7,7%). При лечении работников, больных БА, хорошего эффекта удалось достигнуть у троих (33,3%), удовлетворительного – у четверых (44,4%); двое (22,2%) эффекта не отметили. Следует особо подчеркнуть положительное профилактическое действие Лазолвана при назначении его десяти работникам, отмечавшим у себя кашель. Полученные результаты подтверждены лабораторными и функциональными данными.

С пациентами, участвующими в исследовании, был достигнут комплаенс. В целом отмечена хорошая переносимость препарата «Лазолван» (амброксол). У семи из них возникала периодически тошнота, но тем не менее они продолжали принимать препарат, так как ощущали его эффективность.

На основании представленных результатов исследования было сделано следующее заключение. Препарат «Лазолван» целесообразно использовать в качестве монотерапии и в составе комбинированного лечения больных ХОБЛ и БА профессионального генеза, а также назначать с профилактической целью лицам, работающим в контакте с пылью и токсическими аэрозолями.