Место моксифлоксацина в терапии обострений хронической обструктивной болезни легких (обзор)

Сравнительная активность антибиотиков группы ФХ в отношении пневмококков [13]

Концентрация моксифлоксацина в плазме и интерстициальной жидкости [8]

Отношение к применению антибиотиков при обострениях ХОБЛ в последние десятилетия претерпело существенные изменения. Уже в 70-х годах XX века стало понятно, что антибактериальные средства эффективны далеко не при всех обострениях этого заболевания. В частности, результаты метаанализа 1995 г. [1] показали, что общие преимущества от назначения антибиотиков представляются очень скромными, например, показатели спирометрии после приема антибиотиков увеличиваются всего на несколько процентов, по сравнению с плацебо. С другой стороны, удалось идентифицировать больных, которым показана терапия антибиотиками и у которых эти препараты обладают значительно более высокой эффективностью.

Например, в своем классическом исследовании 1987 г. N.R. Anthonisen с соавт. [2] предложил несколько критериев инфекционного генеза обострения ХОБЛ (усиление кашля, увеличение объема мокроты, гнойный характер мокроты). Было показано, что терапия антибиотиками у больных, которые не отвечали ни одному из этих критериев, не давала дополнительного эффекта. Но антибиотики демонстрировали значительную эффективность, когда у больного имелись симптомы респираторной инфекции.

В другой работе [3] было показано, что при обострении ХОБЛ антибиотики более эффективны у больных с более тяжелым течением ХОБЛ и сравнительно более низкими (в среднем 33%) показателями ОФВ₁. В то же время, у больных с легкой и умеренной степенью бронхообструкции эффективность антибактериальных средств существенно меньше.

Таким образом, назначение антибиотиков при обострениях ХОБЛ показано и эффективно лишь при наличии симптомов респираторной инфекции и особенно у больных с низкими показателями ОФВ₁. Например, в GOLD (международном руководстве по терапии ХОБЛ) [4] указано, что антибиотики эффективны только у больных с нарастанием одышки и кашля, а также с увеличением объема мокроты или гнойной мокротой. Авторы другого авторитетного руководства по терапии ХОБЛ, подготовленного совместно с Американским торакальным и Европейским респираторным обществами [5], считают, что показанием для начала антибактериальной терапии является «изменение характеристик мокроты».

В настоящее время выполнено достаточное число исследований, в которых антибиотики назначались не каждому больному с обострением ХОБЛ, но лишь при признаках респираторной инфекции. Мета-анализ таких исследований [6] показывает, что антибиотики способны снижать госпитальную летальность у больных с обострениями ХОБЛ на 78%. Таким образом, у больных с обострениями ХОБЛ при рациональном назначении (особенно у больных с тяжелыми обострениями ХОБЛ [7]) антибиотики, наряду с глюкокортикостероидами, представляются препаратами первой линии.

Выбор антибиотика для терапии обострений ХОБЛ определяется двумя требованиями к препарату:

• возможностью назначения антибиотика 1 раз в день (т.е. параметры фармакокинетики позволяют препарату накапливаться в высоких концентрациях в тканях легких);
• активностью в отношении типичных возбудителей обострений ХОБЛ и низким уровенем приобретенной резистентности к действию препарата.

Моксифлоксацин (Авелокс®) является антибактериальным препаратом из группы фторхинолонов (ФХ). Особенностью моксифлоксацина является высокая активность в отношении возбудителей респираторных инфекций: S. pneumoniae, H. influenzae и M. catarrhalis и др. Следует сказать, что моксифлоксацин отвечает обоим требованиям оптимального выбора антибиотика при обострении ХОБЛ. В плазме крови моксифлосацин связывается с белками примерно на 50%. Это означает, что половина препарата остается в свободном (несвязанном) состоянии, а значит, может легко проникать в интерстициальную жидкость и ткани различных органов, в том числе и легких. Это обстоятельство обеспечивает присутствие мокси­флоксацина в высоких концентрациях и в паренхиме легкого, и в бронхиальной стенке, и в жидкости на поверхности эпителия дыхательных путей. Кроме того, препарат накапливается внутри клеток, в том числе проникает в лизосомы и фаголизосомы, что обеспечивает высокую эффективность по отношению к атипичным внутриклеточным возбудителям, включая легионеллу [8].

Моксифлоксацин появился на отечественном рынке сравнительно недавно, поэтому устойчивость микроорганизмов к этому препарату остается крайне низкой.

Концентрация моксифлоксацина в плазме крови после приема препарата внутрь (3,36–4,52 мг/л) [9] в десятки раз превышает величину МПК₉₀ основных возбудителей респираторной инфекции:

• S. pneumoniae, в том числе штаммы, устойчивые к пенициллину МПК₉₀ = 0,25 мг/л;
• M. pneumoniae МПК₉₀ = 0,12 мг/л;
• M. Catarrhalis и H. Influenzae МПК₉₀ = 0,6 мг/л;
• S. aureus, чувствит. к метициллину МПК₉₀ = 0,125 мг/л;
• Legionella spp. МПК₉₀ = 0,125 мг/л;
• Chlamydia pneumoniae МПК₉₀ = 1 мг/л;
• Mycoplasma pneumoniae МПК₉₀ = 0,06 мг/л.

Мерой активности антибиотиков группы ФХ является отношение величины МПК для определенного возбудителя к величине площади под графиком «время – концентрация» (см. рисунок) данного препарата в плазме крови больного [10, 11]. В частности, принято считать, что лечение может быть эффективным у большинства больных, если отношение AUC/МИК > 125. По отношению к пневмококку для моксифлоксацина отношение AUC/МИК составляет 125, что значительно выше, чем у других ФХ (см. таблицу).

Таким образом, активность мокси­флоксацина при пневмококковой инфекции в 6 раз превосходит активность ципрофлоксацина и левофлоксацина, и в 2 раза – активность гатифлоксацина. Важно отметить, что данные расчеты носят не только теоретический характер, но и подтверждаются на практике. Например, было показано, что у больных пневмонией монотерапия моксифлоксацином так же эффективна, как лечение комбинацией лево­флоксацина и цефтриаксона [12].

Высокие концентрации моксифлоксацина в крови (значительно выше МПК для большинства возбудителей респираторных инфекций) сохраняются после однократного приема препарата более 24 ч (см. рисунок). Благодаря специфическим особенностям фармакокинетики, моксифлоксацин может назначаться один раз в день, что удобно для больного и обеспечивает максимально возможный уровень комплаентности. В отличие от ряда других антибиотиков из группы ФХ, у моксифлоксацина не требуется коррекции дозы в зависимости от величины клиренса креатинина.

Препарат имеется в виде раствора для инъекций и в таблетированной форме, что создает возможность для ступенчатого перехода с внутривенного на пероральный путь введения [14].

Благодаря особенностям, о которых было сказано, моксифлоксацин можно отнести к числу наиболее эффективных препаратов для терапии ХОБЛ, что нашло подтверждение в целом ряде рандомизированных клинических исследований.

Например, Pastor J.A. с соавт. [15] оценивали в исследовании время пребывания больных с тяжелым обострением ХОБЛ в отделении неотложной терапии. Для исследования были отобраны больные в среднем 74 лет с уровнем сатурации около 90%. Моксифлоксацин (по 400 мг – 1 раз в день) был назначен 120  больным, остальные получали терапию ко-амоксициллином (n=167), левофлоксацином (n=40) или Цефтриаксоном (n=34) внутривенно. Средние сроки пребывания в отделении неотложной терапии в группе моксифлоксацина оказались достоверно меньше, чем при назначении препаратов сравнения (2,5 и 3,1 сут, соответственно; р=0,001).

Кроме того, моксифлоксацин в отличие от амоксициллина не только эффективен при лечении обострения ХОБЛ, но и способен улучшить качество жизни таких больных [16].

В целом ряде исследований при обострении ХОБЛ, короткие курсы различными антибактериальными препаратами демонстрируют примерно одинаковую эффективность к 14–18 дням наблюдения. Более того, препараты демонстрируют микробиологический эффект в виде эрадикации возбудителя в мокроте. Однако спустя несколько недель инфекция рецидивирует. Таким образом, эрадикация, которая отмечалась после завершения приема антибиотиков, имеет кажущийся характер и объясняется не уничтожением возбудителя, а лишь существенным уменьшением микробной нагрузки. В связи с этим, в последние годы внимание специалистов было привлечено к отдаленным результатам антибактериальной терапии обострений ХОБЛ. Так, например, в исследовании MOSAIC [17] оценивался риск повторных обострений ХОБЛ в течение 9 мес после проведения антибактериальной терапии. В этом исследовании 733 пациента (19 стран) были рандомизированы для приема моксифлоксацина (по 400 мг – 5 дней) или ряда других антибиотиков (по 7 дней): – ампициллин по 1500 мг/сут; – или кларитромицин по 1000 мг/сут; – или цефуроксим аксетил по 500 мг/сут.

Клиническая эффективность при оценке на 7–10 сут от начала лечения в сравниваемых группах существенно не отличалась, а доля больных с эрадикацией возбудителя была незначительно выше в группе моксифлоксацина (91,5% больных против 81% в группе сравнения). Однако, по результатам длительного наблюдения оказалось, что больные в группе моксифлоксацина имели меньше обострений, кроме того, повторные обострения отмечались в достоверно (р=0,03) поздние сроки (спустя в среднем 133 дня, по сравнению с 118 днями в группе сравнения).

Аналогичные результаты были получены в исследовании Л.И. Дворецкого с соавт. [18]. Часть больных в этом исследовании получала по поводу обострений ХОБЛ 5-дневный курс моксифлоксацина по 400 мг внутрь, а группа сравнения – современные макролиды в стандартной дозировке – 7 дней (азитромицин – 5 дней). Затем больных наблюдали в течение 9 мес. Спустя полгода оказалось, что обострения ХОБЛ были отмечены у 3,6% в группе моксифлоксацина и у 17,2% больных, получавших макролиды. Различие между группами по числу обострений сохранялось даже спустя 9 мес: 15,4 и 44% соответственно.

Целый ряд исследований показал, что лишь около 1/3 обострений ХОБЛ связана с новыми штаммами возбудителей, а в большинстве наблюдений речь идет о персистировании микроорганизмов [19]. Моксифлоксацин благодаря своей высокой активности в большем числе случаев вызывает полную эрадикацию возбудителей [20], что способствует профилактике обострений. Предотвращение обострений ХОБЛ имеет чрезвычайно важное клиническое значение, т.к. значительное число летальных исходов у больных ХОБЛ обусловлено именно обострениями, а годичная выживаемость после перенесенного обострения составляет менее 60% [21]. Таким образом, профилактика обострений косвенно обеспечивает снижение риска летального исхода.

С другой стороны, персистирование патогенных штаммов вносит свой вклад в прогрессирование ХОБЛ, поддержание нейтрофильного воспаления и увеличивает ежегодную степень падения дыхательных объемов у больных [22]. Кроме того, появление новых штаммов существенно повышает риск обострений (в случае H. influenzae – в 2,2 раза [19]). Подобные соображения сделали актуальным исследование, в котором моксифлоксацин назначался больным в виде повторных курсов, т.е. как средство профилактики.

В исследовании PULSE [23] 1132 больных со стабильным течением ХОБЛ были рандомизированы для приема моксифлоксацина по 400 мг внутрь (5 дней) или плацебо. Лечение повторялось каждые 8 нед (6 раз за весь период наблюдения) независимо от состояния больных. Продолжительность наблюдения в этом исследовании составила 1 год, при этом для лечения обострений в обеих группах применялась стандартная терапия. Анализ у всех больных, завершивших исследование согласно протоколу, показал, что по сравнению с плацебо моксифлоксацин снижает риск обострений на 25% (N = 738, OR 0,75 [0,565–0,994], p = 0,046). При анализе intent-to-treat (все рандомизированные больные, в том числе и те, кто не завершил исследование согласно протоколу) снижение риска обострений оказалось несколько меньше – 19% (N = 1149, OR 0,81 [0,645–1,008], p = 0,059)]. При выделении подгруппы больных с гнойной или слизисто-гнойной мокротой в группе полностью завершивших лечение (167 пациентов в группе моксифлоксацина и 156 – в группе плацебо) вероятность обострений снизилась на 45% (средняя частота обострений 0,79 и 1,04; ОШ 0,55).

Таким образом, имеющаяся в нашем распоряжении информация позволяет считать моксифлоксацин одним из самых эффективных препаратов для терапии обострений ХОБЛ как в амбулаторной практике, так и в условиях стационара. Важно отметить, что этот препарат не только эффективно лечит обострения, но также снижает их риск в будущем, превосходя в этом плане макролиды и β-лактамные антибиотики. Препарат удобен для приема (назначается 1 раз в день), позволяет проводить лечение короткими курсами (5 дней), в оптимальной концентрации накапливается в дыхательных путях, обеспечивая высокую активность в отношении всех типичных возбудителей обострений ХОБЛ, включая пневмококки, устойчивые к пенициллину, и продуцирующие β-лактамазы штаммы M. Catarrhalis и H. Influenzae.