Метформин как ключевой компонент профилактики развития сахарного диабета 2 типа

Сахарный диабет (СД) 2 типа является серьезным социально значимым заболеванием, что обусловлено его высокой распространенностью и повышенными рисками инвалидизации и ранней смерти пациентов. В настоящее время по существу он приравнен к кардиоренальному синдрому, так как у большинства пациентов с СД 2 типа развивается сердечно-сосудистая и почечная патология.

К сожалению, пока не удается сдержать темпы заболеваемости СД 2 типа. Эксперты Международной диабетической федерации делают неутешительные прогнозы на будущее. Если сейчас, согласно расчетам, в мире сахарным диабетом болеют около 537 млн (10,5% взрослого населения), при этом более 90% из них – СД 2 типа, то к 2045 г. их число увеличится до 732 млн (12,2% взрослого населения) [1]. Такая высокая распространенность обусловлена большим числом лиц с ожирением, которое предрасполагает к развитию инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, что уже само по себе является основой развития метаболического синдрома, помимо СД 2 типа повышает риск развития артериальной гипертензии, дислипидемии и гиперурикемии.

Нарушения углеводного обмена в большинстве случаев проходят стадию предиабета. Эпидемиологические данные убеждают, что у большинства лиц с предиабетом развивается СД 2 типа [2]. Однако эта стадия уникальна тем, что именно на ней процесс прогрессирования нарушений метаболизма можно остановить или существенно замедлить. Что это может значить для конкретного пациента? Возможно, активная профилактическая стратегия защитит его от инфаркта миокарда, инсульта, развития слепоты или потери нижней конечности. Это дает шанс прожить более полноценную, активную жизнь без необходимости в сложной многокомпонентной сахароснижающей терапии, включая инсулин. К сожалению, этим шансом удается воспользоваться далеко не всем.

Для успешной реализации программы профилактики развития СД 2 типа у лиц с предиабетом необходимо соблюдение двух условий:

• активный скрининг на ранние нарушения углеводного обмена (РНУО);
• эффективная стратегия предотвращения развития СД 2 типа.

К сожалению, довольно часто при выявлении РНУО даются рекомендации общего характера, касающиеся соблюдения определенной диеты и расширения физической активности. Иногда врач даже успокаивает пациента, говоря, что по результатам анализов у него нет СД 2 типа, а есть незначительное повышение уровня глюкозы в крови относительно нормальных значений. В этом случае уникальная возможность не допустить развития СД 2 типа будет упущена, и через три-четыре года, а может и раньше, может быть установлен диагноз СД 2 типа. Более того, накапливается все больше свидетельств того, что граница по уровню гликемии между предиабетом и СД 2 типа достаточно произвольная, так как не является отправной точкой для развития поздних осложнений [3]. Известно, что риск развития микро- и макрососудистых осложнений начинает повышаться уже на стадии РНУО, образуя континуум сосудистых поражений [4]. Кроме того, обычно уже на стадии предиабета отмечаются и другие компоненты метаболического синдрома, включая висцеральное ожирение, инсулинорезистентность, гиперинсулинемию, малоградиентное системное воспаление. Поэтому активная тактика, включая медикаментозные вмешательства, необходима уже на стадии предиабета для предупреждения развития не только СД 2 типа, но и других хронических заболеваний, связанных с нарушениями метаболизма.

Эффективность вмешательства по предотвращению возникновения СД 2 типа и снижению сердечно-сосудистых рисков определяется выбором правильной тактики ведения конкретного пациента на основании знаний патогенеза РНУО.

Факторы риска метаболических нарушений

Метаболический синдром и нарушения углеводного обмена развиваются в результате сочетания неправильного образа жизни, включая нерациональное питание и низкий уровень физической активности, воздействия негативных факторов окружающей среды и генетической обусловленности. Высокая калорийность рациона, недостаток пищевых волокон [5], высокая степень предварительной обработки пищи [6], высокий процент трансжиров и свободных сахаров в продуктах являются основными факторами питания, предрасполагающими к развитию СД 2 типа. Низкий уровень физической активности и значительное время, проведенное сидя, также повышают риск возникновения СД 2  типа [7]. Ухудшение качества и уменьшение количества ночного сна (менее шести часов) являются факторами, которые повышают риск развития ожирения и СД 2 типа, однако часто не принимаются во внимание при разработке программ по профилактике СД 2 типа [8]. Важный вклад в развитие нарушений метаболизма, в частности СД 2 типа, вносят психологические факторы, такие как депрессия, тревога и хронический стресс, нарушение функций, имеющих решающее значение для выживания. У лиц, находящихся в состоянии хронического стресса, отмечается нарушение функционирования гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси, что приводит к повышенному выбросу глюкокортикостероидов и катехоламинов. Повышенная секреция глюкокортикостероидов влияет на метаболизм глюкозы, стимулируя глюконеогенез в печени, подавляя поглощение глюкозы адипоцитами и скелетными мышцами, стимулируя липолиз в адипоцитах, подавляя секрецию инсулина, повышая инсулинорезистентность и выраженность системного воспаления [9]. Эти изменения также способствуют развитию СД 2 типа.

Метаболические нарушения развиваются задолго до манифестации СД 2 типа и, как правило, обусловлены увеличением массы висцерального жира, развитием инсулинорезистентности. Снижение чувствительности клеток к инсулину вызывает повышенную секрецию инсулина для поддержания уровня глюкозы в крови на уровне, близком к нормальному, несмотря на одновременное прогрессирующее снижение функции β-клеток поджелудочной железы. При присоединении к инсулинорезистентности и гиперинсулинемии дисфункции β-клеток поджелудочной железы гликемия повышается сначала до уровня, характерного для РНУО, затем изменения прогрессируют и манифестирует СД 2 типа.

Предиабет и клеточное старение

Уже на стадии предиабета запускается механизм ускоренного старения. Клеточное старение представляет собой четко определенный приобретенный фенотип, характеризующийся длительной остановкой клеточного роста, экспрессией антипролиферативных молекул и активацией сигнальных путей, чувствительных к повреждению, – так называемый секреторный фенотип, связанный со старением (СФСС) [10]. Клеточное старение наиболее известно как внутренний клеточный механизм предотвращения неопластической трансформации, в том числе за счет усиления местного противоопухолевого иммунитета. Таким образом, клеточное старение приносит определенную пользу организму. Однако избыточное накопление сенесцентных клеток с возрастом оказывает токсичное действие на организм, проявляющееся в сниженной способности восстанавливаться после повреждений и повышенной восприимчивости к некоторым возрастным заболеваниям. Старение клеток происходит неравномерно, наибольший пул стареющих клеток отмечен среди Т-клеток, β-клеток, а также клеток жировой ткани и почек. Обилие стареющих клеток увеличивается не только с возрастом, но и при стресс-индуцированном преждевременном старении. К стрессовым факторам, провоцирующим появление сенесцентных клеток, относят окислительный стресс, метаболическую дисфункцию, эпигенетические изменения, радиацию, стресс эндоплазматического ретикулума. Появление сенесцентных клеток в жировой ткани характеризуется усилением ее дисфункции, нарастанием воспаления, снижением чувствительности к инсулину и накоплением липидов. Накопление стареющих клеток и секреция провоспалительных факторов в эндотелии сосудов могут приводить к изменению вазодилатации, хроническому воспалительному ответу и патологическому ремоделированию внеклеточного матрикса, что вызывает эндотелиальную дисфункцию и развитие возрастных заболеваний [11].

Этиология и патогенез ранних нарушений углеводного обмена

Эффективная программа профилактики развития СД 2 типа и прогрессирования других метаболических нарушений у лиц с предиабетом должна быть построена на глубоком знании этиологии и патогенеза различных вариантов РНУО. В настоящее время выделяют следующие РНУО:

• нарушенная гликемия натощак (НГН) – повышение уровня глюкозы натощак выше нормальных значений, но ниже характерных для СД 2 типа;
• нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) – повышение уровня глюкозы через два часа после нагрузки 75 г глюкозы.

Некоторые авторы также выделяют сочетание НТГ и НГН. Данное нарушение характеризуется повышением гликемии натощак и глюкозы во второй точке при проведении перорального глюкозотолерантного теста. Согласно современной классификации, сочетание НТГ и НГН выносится в диагноз как НТГ [12].

Патогенез НТГ и НГН несколько различен, что очень важно при выборе стратегии и тактики профилактики развития СД 2 типа. НГН характеризуется снижением чувствительности к инсулину печени, гиперпродукцией глюкозы печенью в ночные часы, дисфункцией β-клеток и/или малой массой β-клеток, изменением секреции глюкагоноподобного пептида 1 и неадекватным повышением секреции глюкагона. Для НТГ свойственны снижение чувствительности к инсулину периферических тканей, прогрессирующая утрата функции β-клетками, снижение секреции глюкозозависимого инсулинотропного полипептида и неадекватное повышение секреции глюкагона. При этом сохраняется чувствительность к инсулину на уровне печени [13]. Сочетание НТГ и НГН является серьезным дефектом чувствительности к инсулину как на уровне периферических тканей, так и на уровне печени (гепатоциты). Лучшее понимание этиологии и патофизиологии предиабета может дать основу для разработки индивидуальных стратегий профилактики развития СД 2 типа.

В нескольких исследованиях изучались механизмы и потенциальные этиологические факторы, ведущие к развитию различных вариантов РНУО.

Обнаружены следующие особенности этиологии НТГ и НГН.

Так, НГН преимущественно связана:

• с генетическими факторами;
• курением (изменение состава тела, нарушение как секреции инсулина, так и чувствительности к инсулину из-за повреждения, вызванного активными формами кислорода, нарушение липидного обмена);
• мужским полом.
• НТГ в большей степени ассоциирована:
• с гиподинамией, которая способствует нарушению утилизации глюкозы периферическими тканями;
• нездоровым питанием;
• невысоким ростом (невысокий рост ассоциирован с малым весом при рождении).

Модификация образа жизни

Основой профилактики возникновения СД 2 типа является изменение образа жизни.

В ряде исследований подтверждено значимое снижение риска развития СД 2 типа при кардинальном изменении питания и увеличении физической активности. Вместе с тем эффективность подобных вмешательств отмечена не у всех лиц с РНУО. Согласно результатам исследования, проведенного в Японии, вследствие интенсивной модификации образа жизни снижение риска развития СД 2 типа на 68% было отмечено только в группе НТГ [14]. В группе НГН риск возникновения СД 2 типа на фоне данного вмешательства не снизился. Это диктует необходимость поиска дополнительных эффективных профилактических средств у пациентов с НГН. Не секрет, что кардинальное изменение пищевых предпочтений, расширение физической активности трудно провести у достаточно большой части лиц с РНУО. Это требует материальных и временных трат, а главное – стойкой мотивации со стороны пациента.

Метформин

В настоящее время важнейшим компонентом профилактики развития СД 2 типа является медикаментозная терапия. Она позволяет предотвратить или отсрочить развитие СД 2 типа. Единственным препаратом, который включен в большинство национальных и международных алгоритмов по профилактике СД 2 типа, является метформин. Препаратом первой линии терапии СД 2 типа он стал благодаря высокой эффективности и хорошему профилю безопасности, в частности низкому риску гипогликемий, подтвержденных надежными долгосрочными наблюдениями, кардиопротективному действию, синергетическим эффектам при комбинировании с другими сахароснижающими препаратами, низкой стоимости и широкой доступности [15].

Целый ряд исследований подтвердил эффективность метформина в предотвращении или замедлении развития СД 2 типа у лиц с РНУО. Метформин снижал трехлетний риск развития диабета на 31% в рандомизированной фазе Программы профилактики диабета (Diabetes Prevention Program – DPP) [16]. При этом наибольшую эффективность данный препарат продемонстрировал у лиц с НТГ более молодого возраста. Протективный эффект метформина в отношении развития СД 2 типа сохранялся и по завершении DPP в эпидемиологическом наблюдательном исследовании DPPOS. Он отмечен через десять и 15 лет, а также через 22 года. В обеих группах также фиксировалась долгосрочная потеря массы тела. Анализ подгрупп исследований DPP/DPPOS продемонстрировал более выраженный протективный эффект метформина у женщин с гестационным сахарным диабетом в анамнезе и большее снижение уровня кальция в коронарных артериях у мужчин, что может свидетельствовать о кардиопротективном действии препарата [17].

На клеточном уровне эффект метформина опосредован активацией аденозинмонофосфата (АМФ) активируемой протеинкиназы (АМПК) за счет блокады митохондриальной дыхательной цепи, что приводит к увеличению соотношения аденозинмонофосфат/аденозинтрифосфат (АТФ). АМПК признана ключевым регулятором энергетического баланса как на клеточном уровне, так и на уровне всего организма [18]. АМПК является своеобразным переключателем для перехода клеток из анаболического состояния (потребление энергии) в катаболическое (производство энергии), что приводит к восстановлению энергетического баланса клетки. Основной сахароснижающий механизм действия метформина заключается в подавлении избыточной продукции глюкозы в печени через влияние на митохондрии в гепатоцитах. Метформин ингибирует комплекс I митохондриальной дыхательной цепи, что способствует умеренному снижению синтеза АТФ за счет митохондриального окислительного фосфорилирования и увеличению соотношения АМФ/АТФ в гепатоцитах. Снижения клеточного энергетического заряда достаточно, чтобы уменьшить глюконеогенез в печени, так как глюконеогенез является затратным процессом в плане расходования АТФ. Кроме того, умеренное повышение внутриклеточного уровня АМФ, вызванное приемом метформина, приводит к ингибированию регулируемых АМФ ферментов, участвующих в печеночном глюконеогенезе (фруктозо-1,6-бисфосфатазы и аденилатциклазы), что способствует снижению продукции глюкозы в печени и активации клеточного датчика энергии АМПК.

Исходя из указанных механизмов действия, назначение метформина патогенетически оправданно при предиабете, особенно у пациентов с НГН и сочетанием НГН и НТГ, у которых наблюдается избыточная продукция глюкозы печенью в ночные часы и обычные мероприятия по изменению образа жизни могут оказаться недостаточно эффективными.

Помимо доказательства сахароснижающего действия накоплен огромный экспериментальный и достаточный клинический материал, свидетельствующий о плейотропных свойствах метформина. В ряде крупномасштабных обсервационных и когортных исследований продемонстрировано, что метформин связан со снижением риска развития некоторых видов рака. Противоопухолевый эффект метформина может быть опосредован его ролью в активации AMПК, которая в свою очередь ингибирует мишень рапамицина. Метформин может снижать риск развития рака независимо от активации от АМПК – за счет уменьшения гиперинсулинемии, уровня инсулиноподобного фактора роста 1, лептина, увеличения уровня адипонектина, изменяя вклад этих факторов в онкогенез [19].

Большой интерес представляют исследования последних лет, направленные на оценку влияния метформина на сенесцентные клетки, что потенциально делает его препаратом, препятствующим клеточному старению. С учетом большого вклада сенесцентных клеток в развитие хронических заболеваний и ускорение старения идет активный поиск препаратов сенотерапевтического действия.

Сенотерапевтические средства, направленные на замедление процесса старения, можно разделить на две категории: сенолитики и сеноморфики. Сенолитики индуцируют апоптоз и избирательно уничтожают стареющие клетки, тогда как сеноморфики модулируют секрецию СФСС стареющими клетками, тем самым улучшая клеточные функции. Метформин оказывает сеноморфное воздействие, о чем свидетельствует его способность подавлять секрецию сенесцентных клеток в фибробластах [20], бронхиально-альвеолярных эпителиальных клетках [21] и эпителиальных клетках хрусталика [22]. Метформин защищает эндотелий в моделях старения, индуцированного высоким содержанием глюкозы [23]. В экспериментальной модели на животных метформин предотвращал старение сосудов, а также уменьшал накопление связанных со старением секреторных факторов в сосудистой стенке [24].

Шестилетнее рандомизированное клиническое исследование TAME, охватившее 14 ведущих исследовательских институтов США и более 3000 человек в возрасте от 65 до 79 лет, должно помочь определить место метформина в защите от старения и развития хронических заболеваний, с ним связанных.

В последние годы появляется все больше доказательств, что метформин активно действует и в других органах, в том числе в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). С одной стороны, это способствует лучшему пониманию механизма сахароснижающего действия препарата, с другой – объясняет целую серию его плейотропных эффектов. Оказалось, что ЖКТ играет важную роль в гипогликемизирующем действии метформина. Уже стало привычным рассматривать ЖКТ как эндокринный орган, играющий важнейшую роль в метаболизме. Именно в ЖКТ происходят процессы абсорбции ингредиентов пищи, которые зависят от ферментных систем и наличия достаточного количества клеточных транспортеров. В настоящее время кишечная микробиота рассматривается как самостоятельный орган, во многом определяющий метаболическое здоровье. Метформин действует на клетки кишечника, а также на состав кишечной микробиоты. Концентрация метформина в кишечнике до 300 раз выше, чем в плазме крови и других тканях. Метформин снижает абсорбцию глюкозы в кишечнике за счет уменьшения количества уровня натрий-глюкозных транспортеров 1 на апикальной мембране энтероцитов в тощей кишке, что может обусловливать определенное влияние на постпрандиальную гликемию [25].

Отдельного внимания заслуживает эффект метформина на кишечную микробиоту. На сегодняшний день в эксперименте на животных моделях и в некоторых клинических исследованиях раскрыты потенциальные механизмы влияния метформина на микробиом кишечника, включая регуляцию метаболизма глюкозы, увеличение содержания короткоцепочечных жирных кислот, усиление проницаемости кишечника для липополисахаридов, модулирование иммунного ответа и взаимодействие с желчными кислотами [26]. Изменение проницаемости кишечной стенки для микробных метаболитов, наблюдаемое на фоне приема метформина, может быть причиной снижения выраженности системного воспаления [27].

В то же время метаболиты, продуцируемые кишечной микробиотой, способны влиять на эффективность лечения метформином и обусловливать межиндивидуальную вариабельность его сахароснижающего действия. Было обнаружено различие в уровне микробного метаболита имидазола пропионата у пациентов, принимавших метформин. Высокий уровень имидазола пропионата был ассоциирован с гипергликемией, низкий уровень – с более низкими показателями глюкозы в крови [28]. Имидазол пропионат ингибирует передачу сигналов AMPK в печени посредством p38γ-зависимого механизма и, возможно, препятствует действию метформина.

Кишечная микробиота все чаще признается потенциальным медиатором желудочно-кишечных побочных эффектов метформина. Распространенные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта после приема метформина были связаны с уровнем газов, продуцируемых микробиотой кишечникa. Исследование, в котором сравнивался профиль микробиоты кишечника у пациентов, толерантных к метформину и не переносящих его, показало, что изменение в составе микробиоты кишечника может быть причиной непереносимости препарата. Использование модуляторов микробиоты, включая пробиотические, пребиотические и симбиотические добавки, способно улучшить переносимость метформина.

Недавно были получены данные о положительном влиянии метформина на течение еще одного широко распространенного хронического заболевания, а именно остеоартроза. Метформин может быть эффективен в отношении предотвращения или отсрочки его развития. В ряде исследований на фоне терапии метформином ослабевала дегенерация хряща. Толщина кальцифицированного хряща уменьшилась, а толщина гиалинового хряща увеличилась, возросла экспрессия коллагена II [29].

Согласно Алгоритмам специализированной помощи пациентам с сахарным диабетом, применение метформина может быть рассмотрено у лиц с предиабетом, особенно моложе 60 лет, лиц с индексом массы тела 35 кг/м² и более, у женщин с гестационным сахарным диабетом в анамнезе.

Метформин назначается в дозе 500–850 мг два раза в сутки, метформин с пролонгированным высвобождением – в дозе 500–750 мг по две таблетке один раз в день (в зависимости от переносимости).

Длительность медикаментозной терапии определяется индивидуально. При длительном приеме следует учитывать возможность развития дефицита витамина B₁₂.

Заключение

Очевидно, что роль метформина в лечении пациентов с предиабетом выходит далеко за рамки коррекции гликемии. Улучшение чувствительности к инсулину, снижение гиперинсулинемии, умеренное улучшение липидного профиля, уменьшение выраженности системного воспаления, антитромботический и антиатеросклеротический эффекты обеспечивают кардиопротективный потенциал метформина. Возможная роль в снижении риска развития некоторых видов рака, возрастных дегенеративных заболеваний суставов и защите от клеточного старения, которому в большей степени подвержены лица с РНУО, делает метформин (Сиофор) ключевым компонентом профилактики метаболических нарушений.