Метформин пролонгированного действия как препарат первого выбора в лечении сахарного диабета 2 типа

Рисунок. Назначение препаратов неинсулинового ряда у больных СД 2 типа с 2004 по 2013 г.

Статистика показывает, что риск развития сердечно-сосудистых заболеваний выше у лиц с сахарным диабетом (СД) 2 типа, чем у лиц без диабета [1]. Кроме того, сердечно-сосудистые заболевания – основная причина смерти указанных больных. Именно поэтому предотвращение микро- и макрососудистых осложнений является одной из целей лечения СД 2 типа. Приоритет сердечно-сосудистой протекции подчеркивается и в последнем консенсусе Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета (2015) [2]: контроль гликемии остается основной задачей лечения, однако она должна решаться в комплексе с программой по снижению сердечно-сосудистых рисков, включающей отказ от курения и переход к здоровому образу жизни, контроль гликемии, оптимизацию липидного профиля – как правило с использованием статинов, в ряде случаев антитромбоцитарную терапию.

Таким образом, лечение СД 2 типа должно быть направлено на снижение риска поздних сосудистых осложнений, что позволит уменьшить риск инвалидизации и увеличить продолжительность жизни пациентов.

Еще в 1998 г. исследование UKPDS продемонстрировало снижение риска сердечно-сосудистых осложнений на фоне терапии метформином по сравнению с диетотерапией, терапией препаратами сульфонилмочевины и инсулином [3]. Позднее E. Selvin и соавт., проведя метаанализ 40 исследований, подтвердили, что прием метформина снижает риск сердечно-сосудистой смерти (ССС) по сравнению с приемом других сахароснижающих препаратов [4]. Согласно данным регистра REACH, терапия метформином у больных CД 2 типа с атеротромбозом была ассоциирована со снижением риска смерти на 24% [5]. Преимущества метформина в отношении сокращения смертности были отмечены и у больных старше 65 лет, пациентов с сердечной недостаточностью, клиренсом креатинина от 30 до 60 мл/мин/1,73 м² и др. Неудивительно, что большинство международных и национальных алгоритмов лечения СД 2 типа рекомендуют метформин в качестве сахароснижающего препарата первой линии [6, 7].

За последние годы опубликован ряд статей, в которых проанализирован риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на фоне приема различных сахароснижающих препаратов. Оказалось, что указанный риск выше у пациентов, принимавших препараты сульфонилмочевины.

Так, согласно результатам исследования, проведенного в Шотландии (n = 5730), риск общей смерти (ОС) и ССС за восемь лет наблюдения был на 43% выше у больных СД 2 типа, получавших препараты сульфонилмочевины, по сравнению с получавшими метформин (относительный риск (ОР) ОС -1,43 (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 1,15–1,17) и ОР ССС -1,70 (95% ДИ 1,18–2,45)) [8].

Анализ данных Государственного регистра больных сахарным диабетом на территории Московской области также показал, что у пациентов, которые после постановки диагноза СД 2 типа принимали препараты сульфонилмочевины, по сравнению с пациентами, которые принимали метформин, через пять лет риск ОС и ССС был выше в 2 раза (р < 0,01), развития инфаркта миокарда (ИМ) – в 4,6 раза (р < 0,01), острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) – в 3 раза (р < 0,01), смерти от ОНМК – в 5 раз (р < 0,05) [9].

Такие показатели могут быть связаны с повышенным риском гипогликемических реакций на фоне терапии препаратами сульфонилмочевины. У метформина указанный риск минимален.

Хроническая гипергликемия усиливает окислительный стресс, что приводит к повреждению эндотелия сосудов. Эндотелиальная дисфункция считается ранним проявлением патологии сосудов у больных СД и фактором, инициирующим развитие атеросклероза. Таким образом, улучшение функции эндотелия сосудов способствует профилактике поздних осложнений СД.

Метформин улучшает функцию эндотелия сосудов, возможно, через активацию аденозин-5-монофосфат активированной протеинкиназы [10], угнетение факторов воспаления [11], снижение окислительного стресса [12]. Скорее всего, благодаря этому и достигается дополнительный кардиопротективный эффект.

Исследование S. Wu и соавт. продемонстрировало, что метформин в большей степени улучшает эндотелиальную функцию у больных СД 2 типа, чем пиоглитазон, при сравнимом эффекте по снижению гликемии и инсулинорезистентности [13]. Так, после 12 месяцев лечения дилатация плечевой артерии после пробы с реактивной гиперемией и введения нитроглицерина была больше в группе метформина. Кроме того, на фоне приема метформина в большей степени повысился уровень оксида азота. Метформин действует на два патогенетических звена нарушения углеводного обмена. Во-первых, снижает продукцию глюкозы печенью, которая ассоциирована с гипергликемией натощак [14]. Этот эффект связан с подавлением глюконеогенеза [15]. Во-вторых, препарат влияет на периферическую инсулинорезистентность, преимущественно скелетных мышц.

Кроме того, метформин обладает нейтральным действием в отношении массы тела, а в ряде случаев даже снижает ее.

Недавно были получены данные о том, что метформин может подавлять процессы, инициирующие канцерогенез. Молекулярные мишени для метформина в раковых клетках (mammalian target of rapamycin – mTOR, HER2) аналогичны тем, что используются для направленной терапии рака. Высокий профиль безопасности метформина потенциально может стать дополнительным преимуществом при выборе средств профилактики некоторых видов рака и его рецидивов. При этом рассматривается как прямое (неинсулинозависимое) противораковое действие метформина, так и непрямое (инсулинозависимое) [16].

Метаанализ 28 исследований показал, что прием метформина ассоциирован с более низким риском смерти от всех причин у онкологических больных с СД 2 типа, особенно при раке груди (ОР 0,70 (95% ДИ 0,55–0,88), р = 0,003), колоректальном раке (ОР 0,70 (95% ДИ 0,59– 0,84), р < 0,001), раке яичников (ОР 0,44 (95% ДИ 0,30–0,64), р < 0,001) и эндометрия (ОР 0,49 (95% ДИ 0,32–0,73), р = 0,001)[17].

Ряд экспериментальных моделей свидетельствует о том, что выраженного противоопухолевого эффекта можно достичь при использовании очень высоких (выше клинических) доз метформина. С целью получения высоких внутриопухолевых концентраций препарата могут быть использованы новые способы доставки действующего вещества, например нанокапсулы или микрочастицы [18].

Метформин также оказывает положительное воздействие на функцию печени. Известно, что инсулинорезистентность играет ведущую роль в развитии и прогрессировании неалкогольной жировой болезни печени, и больные СД 2 типа часто страдают этим заболеванием. Прием метформина приводит к снижению уровня печеночных ферментов и улучшению показателей метаболизма [19].

Установлена связь между инсулинорезистентностью и развитием деменции. Метформин продемонстрировал эффективность и в отношении уменьшения риска развития когнитивных нарушений. Так, в Сингапуре оценивали риск развития когнитивных нарушений у 365 лиц в возрасте от 55 лет и старше. Период наблюдения – более четырех лет. Группы были стандартизированы по ряду факторов, способных повлиять на когнитивную функцию (возрасту, длительности диабета, уровню глюкозы в крови натощак, сосудистым факторам риска). У пациентов, принимавших метформин, риск развития когнитивных нарушений был на 51% ниже по сравнению с пациентами, не принимавшими препарат (ОР 0,49 (95% ДИ 0,25–0,95)) [20].

Сегодня метформин является одним из часто назначаемых сахароснижающих препаратов для лечения CД 2 типа в мире. Число принимающих метформин растет и в России. Так, по данным Государственного регистра больных сахарным диабетом на территории Московской области, за последние десять лет доля назначений метформина увеличилась с 12,5 до 41,6%, тогда как доля препаратов сульфонилмочевины сократилась c 83,5 до 49,4% (рисунок) [21]. Данная тенденция отчетливо прослеживается среди больных с впервые выявленным заболеванием: число назначений метформина за этот период увеличилось на 40,7% (с 17,6% в 2004-м до 58,3% в 2013-м).

Недостатками традиционной формы метформина являются достаточно высокий риск осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (20–30%) и необходимость приема несколько раз в день. Последнее снижает приверженность пациентов терапии.

Если учитывать наличие сопутствующих заболеваний и осложнений у пациентов с СД 2 типа и, как следствие, необходимость принимать сразу несколько препаратов, снижение кратности приема лекарственного средства может повысить приверженность лечению. В исследовании J. Wu изучалась взаимосвязь комплаентности пациентов и частоты смертей. У больных, получавших пять и более препаратов по поводу хронических заболеваний, смертность при коплаентности более 66% была ниже на 61% по сравнению с пациентами, у которых комплаентность составляла 34–66%, и в 2,8 раза по сравнению с пациентами с комплаентностью 0–33% [22].

Глюкофаж Лонг – препарат метформина пролонгированного действия. В данной лекарственной форме используется система постепенной диффузии метформина через гелевый барьер GelShield. Таблетка Глюкофажа Лонг в желудке подвергается гидратации и набухает, после чего действующее вещество начинает медленно высвобождаться. Время достижения максимальной концентрации Глюкофажа Лонг в плазме составляет 7 часов, традиционного метформина – 2,5 часа.

Глюкофаж Лонг принимается один раз в день (вечером). Риск развития побочных эффектов со стороны ЖКТ на фоне его приема гораздо ниже по сравнению с использованием традиционной формы метформина. В исследовании L. Blonde и соавт. было показано, что у пациентов с впервые выявленным СД 2 типа за год терапии Глюкофажем Лонг уменьшилась частота любых нежелательных явлений со стороны ЖКТ на 50%, а диареи на 75% (по сравнению с терапией традиционными формами метформина) [23]. При этом переход на терапию Глюкофажем Лонг повышает приверженность лечению. В ретроспективном наблюдательном исследовании таковая при приеме метформина замедленного высвобождения составила 81% (против 61% при приеме метформина обычного высвобождения). Кроме того, отмечена тенденция к достижению более низкого уровня гликированного гемоглобина в группе Глюкофажа Лонг (8,4 и 9,1% соответственно, р = 0,74).

Таким образом, современная концепция лечения СД 2 типа предполагает обязательный учет сердечно-сосудистых рисков и подбор терапии, направленной на снижение риска развития микро- и макрососудистых осложнений. Этим требованиям отвечает Глюкофаж Лонг. Кроме того, прием метформина пролонгированного действия позволяет снизить риск развития неблагоприятных побочных реакций со стороны ЖКТ, сократить частоту приема препарата до одного раза в день и, как следствие, повысить приверженность лечению.