Методологическое обоснование применения инъекционной формы лизиновой соли кетопрофена в терапии боли при оказании скорой медицинской помощи

Введение

Боль остается одной из самых частых причин обращения за скорой медицинской помощью. Несмотря на проведенные в РФ исследования, предложенные рекомендации и протоколы ведения больных, в большинстве клинических случаев на этапе скорой медицинской помощи для лечения боли используется метамизол натрия и содержащие его комбинированные лекарственные средства. Стоит отметить, что ряд региональных станций скорой медицинской помощи в последние годы расширили лекарственный арсенал обезболивающих средств, включив в него диклофенак натрия, кеторолак, лорноксикам и другие препараты.

Традиционно боль разделяют на острую и хроническую. Острая боль – это сенсорная реакция с последующим включением эмоционально-мотивационных вегетативных и других факторов при нарушении целостности организма. Развитие острой боли связано, как правило, с вполне определенными болевыми раздражениями поверхностных или глубоких тканей, скелетных мышц и внутренних органов, нарушением функций гладкой мускулатуры. Длительность острой боли определяется временем восстановления поврежденных тканей и (или) нарушенной функции гладких мышц. Хроническая боль – это боль, которая приобрела самостоятельный характер. Международная ассоциация по изучению боли рассматривает хроническую боль как «…боль, которая продолжается сверх нормального периода заживления» [1].


Ноцицептивная боль: симптомы, патофизиология, мишени для терапии

За последнее время представления о патогенезе инициации и хронизации болевых ощущений расширились. Было предложено классифицировать боль в зависимости от патофизиологических механизмов как соматогенную (ноцицептивную), нейрогенную или психогенную. Врач скорой и неотложной медицинской помощи в первую очередь должен быть готов оказать помощь при соматогенной (ноцицептивной) боли.

Для соматогенных болевых синдромов характерно наличие постоянной болезненности и/или повышение болевой чувствительности в зоне повреждения или воспаления. Пациенты, как правило, легко локализуют такие боли, четко определяют их интенсивность и характер. Со временем зона повышенной болевой чувствительности может расшириться. Участки с повышенной болевой чувствительностью к повреждающим стимулам называют зонами гипералгезии. Выделяют первичную и вторичную гипералгезию. Первичная гипералгезия охватывает поврежденные ткани, вторичная гипералгезия локализуется вне зоны повреждения.

Патофизиологической основой первичной гипералгезии является сенситизация (повышение чувствительности) ноцицепторов (болевых рецепторов) к действию повреждающих стимулов. Электрофизиологически сенситизация ноцицепторов проявляется снижением порога их активации, увеличением частоты и длительности разрядов в нервных волокнах (группы А-дельта и С), что приводит к усилению афферентного ноцицептивного потока. Сенситизация ноцицепторов происходит в результате выделения в зоне повреждения медиаторов воспаления (цитокинов), включающих брадикинин, метаболиты арахидоновой кислоты (простагландины и лейкотриены), биогенные амины, пурины и ряд других веществ, которые, взаимодействуя с соответствующими рецепторами на терминалях ноцицептивных афферентов, повышают чувствительность последних к механическим и термическим стимулам.

В настоящее время большое значение в инициации механизмов, обеспечивающих сенситизацию ноцицепторов, отводится брадикинину, который оказывает как прямое, так и непрямое действие на чувствительные нервные окончания. Прямой возбуждающий эффект брадикинина на чувствительные нервные окончания опосредуется В₂-рецепторами и связан с активацией мембранной фосфолипазы С. Непрямое возбуждающее действие брадикинина на окончания нервных афферентов обусловлено его воздействием на различные тканевые элементы (эндотелиальные клетки, фибробласты, тучные клетки, макрофаги и нейтрофилы) и стимулированием образования в них медиаторов воспаления (например, цитокинов, простагландинов и т.п.), которые, взаимодействуя с соответствующими рецепторами на нервных окончаниях, активируют мембранную аденилатциклазу. В свою очередь аденилатциклаза и фосфолипаза С стимулируют образование ферментов, фосформирующих белки ионных каналов. Результатом фосформирования белков ионных каналов является изменение проницаемости мембраны для ионов, что отражается на возбудимости нервных окончаний и способности генерировать нервные импульсы.

Результаты фундаментальных и клинических исследований получили применение в клинике и ряде прикладных программ различных областей медицины. Идентификация рецепторов и процессов, участвующих в формировании и передаче боли, позволила начать использовать новые средства и методы, обеспечивающие все более эффективные подходы к контролю над болью. Среди них применение предварительной анальгезии опиоидами или ненаркотическими анальгетиками, агонистами альфа-2-адренергических рецепторов и местными анестетиками; контролируемая пациентом анальгезия в послеоперационном периоде или введение опиоидов посредством управляемого пациентом устройства; модуляция боли биогенными аминами, такими как эндогенные опиоидные пептиды; использование интратекального введения препаратов при контролируемой пациентом эпидуральной анальгезии; эпидуральная стимуляция спинного мозга [2].

Длительное время в качестве основной мишени фармакологических агентов терапии боли рассматривались лишь известные изоформы циклооксигеназы (ЦОГ). В этой связи уже более 100 лет практическая медицина использует группу НПВП, ингибирующих активность ЦОГ, в качестве универсальных лекарственных препаратов для устранения болевых ощущений пациента. Помимо ингибирования ЦОГ, сегодня в терапии боли мы способны воздействовать на следующие узловые моменты патогенеза боли:

• иммунно-воспалительные ответы клеток на повреждение ткани (явившиеся причиной боли);
• восходящие и нисходящие болевые пути (стимуляция ремиелинизации нервных волокон);
• анализ болевых сигналов и формирование чувства боли (мозговые центры).

Фундаментальные и клинические исследования позволили установить следующие особенности тканевой инициации болевых ощущений [3–9], по сути являющиеся иммунно-воспалительным ответом ткани на повреждение:

• активация рецепторов повреждения (TOLL-рецепторы);
• активация синтеза универсальных информационных молекул поврежденными клетками (цитокинов);
• инфильтрация поврежденной ткани макрофагами и дополнительный синтез цитокинов последними (инфильтрация макрофагами инициируется цитокином – интерлейкином (ИЛ) 8);
• активация глиальных клеток;
• перманентная реактивация синтеза медиаторов боли (например, брадикинин) и воспаления.

Расширение собственных знаний о патогенезе болевых ощущений меняет и взгляд на выбор лекарственных препаратов для лечения боли.


Место НПВП в терапии боли

НПВП остаются наиболее популярными средствами в клинических рекомендациях и протоколах ведения пациентов с болью во всех странах, а сама группа препаратов – самой назначаемой в клинической практике. Это связано с некоторыми факторами. Учитывая кратковременность назначения лекарственных препаратов для терапии острых болей, а также необходимость скорости и адекватности обезболивания, приоритет следует отдавать лекарственным препаратам с высокой обезболивающей активностью. Еще одним аргументом в пользу необходимости быстрого и адекватного купирования боли является общий нейрогуморальный ответ на болевые ощущения (включая симпатоадреналовые влияния на сердечно-сосудистую систему, усугубление гипоксии, задержку жидкости и т.д.), который в свою очередь провоцирует дестабилизацию хронической соматической патологии. Именно сокращение времени активации нейрогуморального ответа позволит снизить риск возникновения осложнений и дестабилизаций соматических заболеваний.

Как видно из представленных выше фактов, наиболее актуальным ЦОГ-независимым механизмом действия НПВП может явиться ингибирующее, или инактивирующее, действие на синтез медиаторов воспаления, деструкции ткани и инфильтрацию ткани макрофагами.

Более безопасными считаются НПВП со сбалансированной ингибицией ЦОГ-1 и ЦОГ-2, коротким периодом полувыведения, быстрым всасыванием и элиминацией. Одним из таких препаратов является кетопрофен. До 99% кетопрофена связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином. Кетопрофен легко проникает через гистогематические барьеры и распределяется в тканях и органах, а также в синовиальной жидкости и соединительной ткани. Хотя концентрация кетопрофена в синовиальной жидкости несколько ниже, чем в плазме, она более стабильна (сохраняется до 30 часов). Кетопрофен в основном метаболизируется в печени, где он подвергается глюкуронизации с образованием сложных эфиров с глюкуроновой кислотой. Период полувыведения составляет 6,5 часов. Метаболиты выводятся в основном с мочой (до 76% в течение 24 часов). С калом выводится менее 1%. Препарат практически не накапливается в организме.

Кетопрофен наиболее перспективен и с точки зрения ЦОГ-независимых механизмов действия, в особенности лизиновая соль кетопрофена (ЛСК), которая обладает доказанными эффектами подавления синтеза медиаторов боли, воспаления и деструкции. Лизиновая соль кетопрофена ингибирует брадикинин, один из активных альгогенов, стабилизирует лизосомальные мембраны против осмотического давления, предупреждает выделение лизосомальных энзимов, принимающих участие в деструкции тканей [10]. Доказано также, что лизиновая соль кетопрофена ингибирует синтез ИЛ-8, угнетая хемотаксис нейтрофилов, в результате чего уменьшается общая патологическая реакция «воспаление – боль» [11]. Ингибирующая активность ЛСК в отношении цитокинов (ФНО-альфа, ИЛ-1, -6 и пр.) также продемонстрирована в ряде исследований [12].

Показано, что ЛСК оказывает как периферическое, так и центральное обезболивающее действие посредством подавления биосинтеза простагландинов в ЦНС, ингибируя циклооксигеназу и NO-синтазу в тканях мозга [13, 14]. Препарат быстро распределяется в ЦНС, проникая через гематоэнцефалический барьер в течение 15 минут благодаря своей липофильности [15]. Действительно, в ряде исследований показана способность лизиновой соли кетопрофена снижать синтез простагландина Е2 в структурах мозга, препятствуя появлению болевых центров. В другом исследовании было оценено влияние лизиновой соли кетопрофена на таламические нейроны у крыс с артритом (ЛСК вводили на фоне анестезии в желудочки мозга). Было отмечено быстрое ингибирование ноцицептивной активности на периферии, что позволило авторам сделать вывод о центральном механизме действия кетопрофена [16].

Анализ рандомизированных контролируемых исследований демонстрирует клиническую эффективность кетопрофена при болевых ощущениях различного происхождения [17] (табл. 1).

В двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании сравнивались анальгетические свойства кетопрофена и парацетамола, назначаемых перорально, по косвенному признаку – снижению потребности пациентов в опиатных анальгетиках [18]. 60 пациентов, перенесших ортопедические операции на крупных суставах, распределили в три группы: кетопрофена, парацетамола и перорального плацебо. Препараты назначали сразу после операции. При этом каждый пациент получил управляемый инъектор с возможностью самостоятельно вводить фентанил в зависимости от выраженности боли (максимум 0,3 мг/ч). Период наблюдения составил 20 ч. За это время пациенты из группы кетопрофена ввели себе на 22% меньше фентанила по сравнению с группой плацебо (р < 0,05) и на 28% меньше, чем в группе парацетамола (р < 0,05).

Для универсальной объективизации клинического эффекта кетопрофена нами было проведено исследование в условиях скоропомощного этапа оказания медицинской помощи.


Материалы и методы исследования

Критерии отбора больных
В исследование включали пациентов старше 18 лет с острой болью или обострением хронического болевого синдрома при воспалительных заболеваниях суставов, дегенеративно-дистрофических заболеваниях позвоночника и суставов (артралгии, люмбаго, ишиалгия и т.д.), посттравматическими болевыми синдромами, почечной коликой.

Критериями исключения были: возраст менее 18 лет, беременность, лактация, гиперчувствительная реакция на НПВП (в том числе на анальгин, аспирин) в анамнезе, заболевания системы кроветворения и нарушения гемостаза в анамнезе, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, застойная сердечная недостаточность, бронхиальная астма, выраженные нарушения функции печени и/или почек, систолическое артериальное давление ниже 100 мм рт. ст. у больных с пневмонией, проводимая в момент исследования антибиотикотерапия фторхинолонами или макролидами.

Всего в исследовании приняли участие 250 больных (117 мужчин и 133 женщины), средний возраст которых составил 59,1 ± 4,3 лет.

Фармакологические интервенции
В зависимости от проведенной терапии больные были разделены на 5 сопоставимых групп (табл. 2) в зависимости от препарата, который им внутримышечно вводили на догоспитальном этапе:

• метамизол натрия (Анальгин 2 мл 50% раствора в/м);
• лизиновая соль кетопрофена (Артрозилен 2 мл – 160 мг в/м);
• диклофенак натрия (Вольтарен 3 мл – 75 мг в/м);
• кеторолак (Кеторол 1 мл – 30 мг в/м);
• лорноксикам (Ксефокам 16 мг в/м).

Расчет отношения шансов лечебного эффекта
В таблице сопряженности приведены все возможные исходы исследования по изучению эффективности лечебного воздействия (табл. 3). На основе этой таблицы рассчитываются ключевые показатели. Шанс – отношение вероятности того, что событие произойдет, к вероятности того, что событие не произойдет. Шансы и вероятности содержат одну и ту же информацию, но по-разному ее выражают. Если вероятность того, что событие произойдет, обозначить p, то шансы этого события будут равны p / (1 – p). Например, если вероятность выздоровления составляет 0,3, то шансы выздороветь равны 0,3 ÷ (1 – 0,3) = 0,43.

Еще один показатель – отношение шансов (ОШ) – используется для представления результатов метаанализов и исследований «случай – контроль». ОШ – это отношение шансов события в одной группе к шансам события в другой группе, или отношение шансов того, что событие произойдет, к шансам того, что событие не произойдет (ОШ = A/B ÷ C/D). Значения ОШ от 0 до 1 соответствуют снижению эффекта, более 1 – его увеличению.


Методы исследования

Интенсивность болевого синдрома и эффективность проводимой терапии оценивались несколькими способами. Во-первых, для оценки выраженности болевого синдрома использовалась визуально-аналоговая шкала (ВАШ), где 0 мм – отсутствие боли, 100 мм – максимальная боль. Больные фиксировали свои ощущения до введения препарата и через 20 минут после. Во-вторых, для сравнения интенсивности боли до и после введения препарата применялась шкала облегчения боли. Через 20 минут после введения препарата пациенту задавали вопрос: «Уменьшилась ли интенсивность боли после введения препарата по сравнению с болью до введения препарата?» Возможные варианты ответа оценивали в баллах: 0 – боль нисколько не уменьшилась; 1 – немного уменьшилась; 2 – уменьшилась; 3 – сильно уменьшилась; 4 – исчезла полностью. В-третьих, оценивалось время наступления отчетливого обезболивающего эффекта.

Учитывали также сопутствующие заболевания, лекарственную терапию до вызова бригады скорой медицинской помощи.

В течение последующих 3 суток врач скорой медицинской помощи по телефону узнавал самочувствие больного, регистрировал рецидивы боли, нежелательные явления и повторные вызовы скорой медицинской помощи. Госпитализация как критерий эффективности не рассматривалась, поскольку при почечной колике и травме пациенты госпитализируются вне зависимости от результатов лечения на догоспитальном этапе. Соответственно, количество повторных вызовов было оценено только по поводу скелетно-мышечной боли. При рецидиве боли и повторном вызове скорой медицинской помощи врачам-исследователям после очевидной неэффективности исследуемого препарата разрешалось использовать любой обезболивающий препарат, в зависимости от клинической ситуации.


Результаты исследования

Результаты сравнительной оценки эффективности обезболивающих средств представлены в таблице 4. Согласно оценке динамики боли по ВАШ, исследуемые препараты по силе обезболивающего действия можно расположить так: ЛСК ≥ лорноксикам = кеторолак > диклофенак > метамизол.

При оценке эффективности обезболивания с помощью шкалы облегчения боли наибольшее число случаев неэффективного лечения отмечено на фоне терапии метамизолом; при этом ни в одном случае боль не купировалась полностью. На фоне терапии лизиновой солью кетопрофена у большего числа больных достигнуто полное обезболивание, а более чем у половины больных боль «сильно уменьшилась».

По скорости наступления отчетливого обезболивающего действия препараты распределились так: лорноксикам = кеторолак = ЛСК > диклофенак > метамизол. Однако следует отметить, что в связи с особенностью фармакокинетики кетопрофена (его эффективная концентрация сохраняется в течение 24 часов) оценка длительности обезболивающего эффекта показала наилучший результат у больных, получивших ЛСК.

Повторные вызовы по поводу скелетно-мышечной боли были отмечены в 19,2% случаев в группе метамизола, в 3,7% после использования ЛСК, в 10,3% – диклофенака, в 17,4% – кеторолака и 8,7% – лорноксикама (рис. 1). По количеству повторных вызовов препараты расположились следующим образом: метамизол > кеторолак > диклофенак > лорноксикам > лизиновая соль кетопрофена.


Сравнительная оценка безопасности

Различные обезболивающие средства по-разному переносились больными, зарегистрированные в ходе исследования нежелательные явления суммированы в таблице 5. Наилучший профиль переносимости достоверно отмечен у ЛСК и лорноксикама по сравнению с метамизолом, диклофенаком и кеторолаком. Следует отметить, что переносимость метамизола оказалась худшей в сравнении с другими НПВП, что еще раз подчеркивает необходимость прекращения применения данного обезболивающего препарата в клинической практике. В большинстве случаев его использования требовалось повторное обезболивание.


Сравнительная эффективность в зависимости от генеза болевого синдрома

Скелетно-мышечная боль
Регресс болевого синдрома, оцененный по ВАШ, представлен на рисунке 2. Следует подчеркнуть, что схожие результаты получены и при анализе среднего балла по шкале облегчения боли (рис. 3). В результате анализа выявлено, что наибольшим обезболивающим эффектом при скелетно-мышечной боли обладает лизиновая соль кетопрофена. Однако анализ эффективности ЛСК, лорноксикама и кеторолака не выявил достоверной разницы (р > 0,05). В то же время ЛСК была достоверно эффективнее метамизола и диклофенака (р < 0,05).

Учитывая наименьший процент повторных вызовов скорой медицинской помощи по поводу рецидива боли в совокупности с максимально продолжительным временем обезболивания (среднее время составило 15,6 часа), можно предполагать, что ЛСК является оптимальным парентеральным НПВП для обезболивания скелетно-мышечной боли на догоспитальном этапе.

Следует также упомянуть, что кетопрофен и лорноксикам можно рекомендовать больным в пероральной форме, при отсутствии показаний к госпитализации, до купирования болевого синдрома (при профилактике НПВП-гастропатии и адекватном мониторинге за риском тромбоэмболических осложнений). Кеторолак имеет короткие временные ограничения по приему.

Посттравматическая боль
Регресс болевого синдрома, оцененный по ВАШ, представлен на рисунке 4. Схожие результаты получены и при анализе среднего балла по шкале облегчения боли (рис. 5). На догоспитальном этапе в группе лизиновой соли кетопрофена понадобилось дополнительное обезболивание в среднем 1,7 раза на 13 больных; в группе кеторолака – 1,4 раза на 17 человек; в группе лорноксикама – 1,5 раза на 17 человек. Результаты недостоверны. Однако в случае использования метамизола и диклофенака этот показатель был более 2. Следовательно, все больные, получившие метамизол и диклофенак, нуждались в повторном обезболивании.

Наибольшая эффективность при посттравматической боли выявлена у кеторолака, однако без достоверности отличий от ЛСК и лорноксикама (р > 0,05). Однако эффективность кеторолака, лорноксикама и лизиновой соли кетопрофена достоверно отличалась от эффекта после назначения метамизола или диклофенака (р < 0,05).

Таким образом, лучшая переносимость НПВП по сравнению с центральными и наркотическими анальгетиками, а также полученные результаты позволяют рекомендовать НПВП (кеторолак > ЛСК = лорноксикам) на «первой ступени обезболивания» при посттравматическом болевом синдроме.

Почечная колика
Регресс болевого синдрома, оцененный по ВАШ, представлен на рисунке 6. Схожие результаты были получены при анализе среднего балла по шкале облегчения боли (рис. 7). При почечной колике наибольшая сопоставимая эффективность отмечена у ЛСК, лорноксикама, диклофенака и кеторолака, а кеторолак продемонстрировал наименьшую эффективность (результат недостоверен, р > 0,05). Эффективность указанных препаратов достоверно отличалась от эффективности метамизола (р < 0,05 во всех случаях сравнения).

На догоспитальном этапе в группе ЛСК понадобилось дополнительное обезболивание в среднем 1,4 раза на 10 человек; в группе кеторолака – 1,7 раза на 10 человек; в группе лорноксикама – 1,5 раза на 10 человек; в группе диклофенака – 1,4 раза на 10 человек. Результаты недостоверны. Однако в случае использования метамизола этот показатель составил 2,7 раза на 10 человек.

Таким образом, при почечной колике на догоспитальном этапе предпочтительней использование лизиновой соли кетопрофена, лорноксикама, диклофенка или кеторолака, хотя у последнего отмечена недостоверная тенденция к меньшей эффективности.


Заключение

Как видно из данных исследования, хороший анальгетический потенциал, вне зависимости от генеза болевого синдрома, продемонстрировали ЛСК, лорноксикам и кеторолак. При почечной колике эффективность лорноксикама и кеторолака была сопоставима с диклофенаком натрия. Тем не менее, учитывая профиль кратковременной переносимости (нежелательные эффекты в течение первых суток), скорость и продолжительность обезболивания, необходимость в повторных инъекциях обезболивающих препаратов, следует выделить ЛСК и лорноксикам. Кеторолак вследствие более частых нежелательных эффектов должен быть отнесен к препаратам второго ряда в обезболивании.

Если анальгетический потенциал метамизола натрия принять за единицу, а в качестве критерия оценки – количество больных, у которых боль уменьшилась вдвое после назначения НПВП, то ОШ данного события при назначении ЛСК повысится более чем в 3 раза, а при назначении лорноксикама и кеторолака – более чем в 2 раза (табл. 6). Следовательно, и лорноксикам, и кеторолак доказали преимущества в снятии острой боли различного генеза. Однако у лизиновой соли кетопрофена в наибольшей степени отмечено возрастание анальгетического потенциала по сравнению с «традиционным» метамизолом натрия.

Таким образом, описанные выше ЦОГ-независимые механизмы действия лизиновой соли кетопрофена определяют и клинические преимущества препарата, что позволяет использовать последний при болевом синдроме недифференцированного генеза. По нашему мнению, лизиновая соль кетопрофена (доза в 1 ампуле 160 мг) может стать универсальным обезболивающим препаратом для оказания неотложной медицинской помощи. Следует также отметить, что лизиновая соль кетопрофена (Артрозилен) выпускается в виде различных форм: спрей (для местного применения), капсулы и раствор для инъекций. Наличие нескольких форм препарата позволяет индивидуально определить стратегию терапии и повысить комплаентность у больных.