Мигренозные приступы: тактика ведения и приоритеты терапии

Введение

Головная боль – одна из наиболее частых жалоб пациентов при обращении к врачам разных специальностей. Известно более 200 болезней, которые могут сопровождаться головной болью, причем цефалгия может быть ведущей, а иногда и единственной жалобой при многих из них [1]. Среди разнообразия причин головной боли одну из лидирующих позиций занимает мигрень – второй по частоте (3 до 16% в популяции) вид первичной головной боли [1, 2].

Мигрень – это хроническое, пароксизмальное, наследственно обусловленное заболевание с известными клиническими характеристиками. Картина типичного цефалгического приступа известна врачу любой специальности. Поражая лиц молодого трудоспособного возраста, этот вариант головных болей у значительной части пациентов приводит к существенному снижению работоспособности, ограничивает социальную активность и считается серьезной медицинской и экономической проблемой в развитых странах мира [3].

История изучения мигрени

Мигрень – одно из самых известных заболеваний в истории человеческой цивилизации. Ей страдают честолюбивые, обладающие высоким уровнем притязаний, ответственные и добросовестные, любящие быть в центре внимания и в то же время уязвимые люди. Они упрямы, требовательны к себе и другим, склонны перегружать себя работой – «любители совершенства». Мигренозной головной боли были подвержены И. Ньютон, Л. Бетховен, Ч. Дарвин, М. Тюдор, Ф. Ницше, З. Фрейд, А.П. Чехов, П.И. Чайковский, Ш. Бронте и многие другие.

Симптомы мигрени фигурируют в клинописных таблицах древних шумеров (около 3000 до н.э.). Упоминания о ней есть у Гиппократа (труд «Афоризмы»), Авиценны («Канон врачебной науки») и Цельса (трактат «Аrtеs») [4]. Древнегреческий врач Аретей Каппадокийский (I в. до н.э.) в своей книге «Об острых и хронических заболеваниях» впервые подробно описал мигрень, говоря о ней как о heteroсrania (от греч. hetero – другая, чужая и cranion – череп). Однако известное название болезни, подчеркивающее отличительную особенность мигрени – локализацию боли в одной половине головы, – hemicrania (от греч. hemi – полу-, половина и cranion – череп) принадлежит древнеримскому врачу Клавдию Галену [4].

Специфичность клинических проявлений мигрени способствовала выделению ее в самостоятельное заболевание. Разнообразные характеристики боли во время приступа мигрени встречаются в литературных источниках: «жуткая, острая, сильная, мучительная» у Гарри Поттера, «ужасная, обжигающая, пылающая, адская, злая… страшная» у Понтия Пилата. На страницах произведений отражены и внезапное возникновение приступа («без предупреждения»), и характер цефалгии («кололо… застучало в висках… голова должна была лопнуть»), и локализация боли («гемикрания… полголовы… виски»). Поэт, писатель и профессор математики Оксфордского университета Ч.Л. Доджсон, выступавший под псевдонимом Л. Кэрролл, описал в своей сказке феномен мигренозной ауры в виде расстройства восприятия, что нередко наблюдается у пациентов с данным заболеванием. Он получил название синдрома Алисы в Стране Чудес. Каким видят окружающий мир больные с мигренью, можно себе представить по некоторым произведениям П. Пикассо, например «Плачущая женщина» или «Портрет женщины в шляпе» [5].

Мигрень у женщин

Мигрень – это заболевание с четкими гендерными различиями, особенно в репродуктивном возрасте. Так, она встречается у женщин в два-три раза чаще, чем у мужчин (6–25 и 2–15% соответственно) [6–9]. Мужчины реже страдают мигренью без ауры [6]. У женщин чаще и длиннее приступы, выше интенсивность цефалгии и выраженность сопровождающих симптомов [6, 10]. Именно поэтому женщины активнее обращаются к врачу в связи с головной болью и им назначают на 40% больше препаратов по поводу цефалгии [10].

Такая гендерная особенность связана с изменением гормонального статуса, в частности с циклическими колебаниями уровня половых гормонов [9, 11]. Существует устойчивая связь между менструальным циклом и возникновением приступа мигрени, интенсивность и продолжительность которого характеризуются значительной выраженностью [11]. Кроме того, одной из самых частых жалоб во время беременности является головная боль, чаще всего обусловленная мигренью без ауры [6, 9, 12, 13], причем в 1,3–16,5% случаев заболевание возникает впервые именно в этот период [11, 14, 15].

Основные направления терапии мигрени

Мигрень неизлечима в силу своей наследственной природы, поэтому перед врачом стоит задача улучшить качество жизни пациентов. Общие принципы терапии мигрени заключаются в купировании уже развившегося приступа и профилактике повторных атак. Немаловажно также воздействовать на факторы риска хронизации мигрени и проводить терапию коморбидных нарушений.

При мигрени необходимо купировать каждый приступ головной боли, особенно если это тяжелые, длительные атаки с выраженными сопутствующими симптомами и дезадаптацией. Неблагоприятным прогностическим фактором считается наличие в дебюте заболевания высокой частоты приступов, что может в дальнейшем привести к хронизации боли [1, 6]. Кроме того, повторяющиеся эпизоды мигрени приводят к центральной сенситизации с образованием свободных радикалов и анатомическими изменениями в областях, контролирующих прохождение болевого импульса. В будущем это становится предиспозицией для дальнейшей боли [16] и служит предпосылкой для формирования хронических и рефрактерных форм заболевания.

Выбрать оптимальное средство для облегчения мигренозной боли среди множества анальгетических средств непросто, поскольку не все из них позволяют эффективно купировать приступ. Неудачное лечение становится еще одним фактором, ведущим к дезадаптации пациентов. Цефалгические атаки чрезвычайно разнообразны по частоте и тяжести, временным промежуткам и выраженности сопровождающих их симптомов как у разных больных, так и у одного пациента при различных приступах. Решение данной задачи зависит и от сопутствующих мигрени заболеваний, прошлого опыта применения препаратов и, наконец, их стоимости [17].

Быстрый регресс болевого синдрома и полное восстановление активности пациента являются основными целями при купировании приступов мигрени. В настоящее время эффективным признается средство, которое в течение двух часов после приема по крайней мере в двух случаях из трех купирует болевую атаку или в значительной степени снижает интенсивность цефалгии [18]. Важными показателями также считаются полное восстановление повседневной активности больного в день приема анальгетика, отсутствие рецидива боли и хорошая переносимость лечения. Объективная оценка эффективности принимаемых средств как для купирования приступов, так и для профилактики повторных мигренозных атак проводится при помощи анализа дневника головной боли. Любопытно, что приоритеты в отношении лечения приступов мигрени определены пациентами в следующем порядке: полное купирование боли, отсутствие возврата боли, быстрое начало обезболивания, отсутствие побочных эффектов, уменьшение сопутствующих симптомов, путь приема препарата. При этом большинство больных не считает мигрень серьезным заболеванием, не обращается к врачу по поводу головной боли, занимается самолечением, принимая безрецептурные анальгетики.

Приоритет при купировании мигренозного приступа отдается стратифицированному подходу, который подразумевает индивидуальный выбор препарата в зависимости от тяжести заболевания и степени дезадаптации больного с учетом всех вышеуказанных факторов. Количественная оценка тяжести болезни проводится с помощью шкалы оценки влияния мигрени на повседневную активность (Migraine Disability Assessment Scale), согласно которой степень I соответствует минимальному нарушению повседневной активности и слабой интенсивности цефалгии, а степень IV – тяжелой степени дезадаптации и выраженной головной боли [17].

История создания противомигренозных препаратов

Возникновение и внедрение лекарственных средств, предназначенных для купирования мигренозной атаки, тоже имеют свою историю. В качестве болеутоляющего средства под названием аntifebrin в 1886 г. в медицинскую практику был внедрен ацетанилид, первое производное анилида [19], но его выраженная токсичность обусловила необходимость поиска других, более безопасных препаратов из этой группы. Парацетамол был синтезирован Х. Морзе в 1877 г. и спустя десять лет применен на практике Д. Мерингом, однако из-за ошибочно сложившегося представления о его токсичности широкое распространение получил лишь в середине XX в. [4]. Прототипом современных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) была ацетилсалициловая кислота, синтезированная Ф. Хоффманом в конце XIX в. Токсичность высоких доз препарата послужила мощным стимулом для разработки новых «несалицилатных» НПВП, в частности диклофенака натрия (1966) [4].

В конце XIX в. получила распространение предшественница комбинированных анальгетиков – «микстура от головной боли», содержащая производное аспирина и анилида, кофеин, а иногда и барбитураты [19].

Эрготамин был выделен из экстракта спорыньи в начале XX в. А. Стоулом, клинические исследования, проведенные А. Майером (1925) и Р. Траутманном (1928), показали эффективность препарата для купирования приступа мигрени [20]. Позднее был синтезирован дигидроэрготамин (1943) [20].

Первый препарат из класса селективных агонистов 5-НТ1В/D-рецепторов серотонина, называемых триптанами (производных серотонина/5-гидрокситриптамина), – суматриптан был создан учеными компании Glaxo в начале 1980-х гг. [16]. Клинические испытания показали высокую эффективность данного лекарственного средства при купировании боли во время приступа. Это способствовало широкому использованию триптанов для лечения мигренозных атак с начала 1990-х гг. и созданию препаратов этой группы с улучшенными фармакокинетическими свойствами. Так были разработаны триптаны второго поколения (золмитриптан, наратриптан, ризатриптан, элетриптан, алмотриптан, фроватриптан), более липофильные и проникающие через гематоэнцефалический барьер [21].

Практические аспекты купирования мигренозного приступа

Для купирования приступа мигрени применяются лекарственные средства с доказанным противомигренозным эффектом из четырех фармакологических групп: триптаны, эрготы, НПВП, простые и комбинированные анальгетики, в том числе в инъекционной или интраназальной форме [17, 22]. Возможно добавление противорвотных препаратов (метоклопрамида, домперидона) для стимуляции ослабленной во время приступа перистальтики, что уменьшает выраженность тошноты и рвоты и улучшает всасываемость других средств.

Для редких приступов слабой и умеренной интенсивности с незначительным нарушением общего состояния показаны простые (ацетилсалициловая кислота, парацетамол) и комбинированные (Цитрамон, Каффетин, Пенталгин и др.) анальгетики и НПВП (напроксен, ибупрофен, диклофенак и др.). Выбирать препарат следует с учетом прошлого опыта использования лекарств, риска желудочно-кишечных осложнений и сопутствующих заболеваний у пациента. Необходимо обязательно учитывать, что к комбинированным лекарственным средствам, особенно содержащим кофеин, кодеин и барбитураты, чаще и быстрее развивается привыкание, чем к простым анальгетикам или НПВП. Это ведет к возникновению абузусной голов­ной боли, еще больше дезадаптирующей пациентов [17, 23].

При выраженной или умеренной интенсивности головной боли и/или выраженной дезадаптации целесообразно сразу начинать терапию мигренозного приступа с назначения препаратов триптанового ряда.

Триптаны в лечении мигрени

Как данные многочисленных многоцентровых слепых плацебоконтролируемых исследований, так и результаты ежедневной клинической практики подтверждают наибольшую эффективность в купировании мигренозных приступов средней и тяжелой степени селективных агонистов 5НТ1В/1D-рецепторов серотонина, называемых триптанами [17]. Эти высокоэффективные средства являются «золотым стандартом» лечения мигренозных атак, действуя на основные звенья патогенеза заболевания. Триптаны подавляют выход из периферических окончаний тройничного нерва вазоактивных веществ, вызывающих вазодилатацию и стимуляцию болевых рецепторов нервных окончаний тройничного нерва, а также сокращение расширенных во время приступа сосудов. Последнее препятствует экссудации и раздражению болевых рецепторов альгогенными веществами, проникающими из плазмы крови в периваскулярное пространство [4, 17, 18]. Таким образом, терапия мигренозной атаки лекарственными средствами из группы триптанов патогенетически обоснована.

Несмотря на то что прием селективных агонистов 5НТ1В/1D-рецепторов сегодня признан наи­более эффективной тактикой лечения мигренозной цефалгии, следует иметь в виду противопоказания к их назначению. К ним относятся ишемическая болезнь сердца, неконтролируемая артериальная гипертензия, инфаркт миокарда и инсульт в анамнезе, заболевания периферических сосудов конечностей, одновременный прием препаратов, содержащих эрготамин и его производные, а также ингибиторов моноаминоксидазы в период до 14 дней после их отмены. Нежелательные побочные эффекты в виде чувства сдавления грудной клетки, онемения, парестезий, головокружения могут ограничивать применение лекарственных средств этой группы.

Наибольшие на сегодняшний день клинический опыт и доказательную базу при лечении приступов мигрени имеет суматриптан – первое разработанное противомигренозное средство [16, 17, 24]. Препарат активно используется для быстрого и эффективного купирования приступа цефалгии и выпускается в виде четырех лекарственных форм: раствора для подкожных инъекций и интраназального введения, таблеток и суппозиториев. Суматриптан хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта при пероральном приеме, и его абсорбция не зависит от приема пищи.

Однако стоимость оригинального лекарственного средства ограничивает его применение и приверженность пациентов к суматриптану. Вместе с тем все более широкое распространение приобретает отечественный препарат суматриптана – Амигренин.

Амигренин в дозе 50 и 100 мг при приеме внутрь показал высокую эффективность в отношении мигренозной боли умеренной интенсивности с постепенным началом в открытом несравнительном исследовании с участием 60 пациентов с мигренью без ауры, проведенном в Клинике головной боли и вегетативных расстройств им. академика Александра Вейна [25, 26]. Через два часа после приема препарата ослабление или полный регресс головной боли наблюдались в 60,0 и 63,6% случаев соответственно, достигая 76,6% через четыре часа независимо от дозы (p < 0,005) [26]. Ослабление или исчезновение сопутствующих боли симптомов отмечалось также в первые два часа после приема препарата. Амигренин хорошо переносился пациентами, а побочные эффекты были легкими и умеренными и не требовали отмены препарата и/или дополнительной коррекции. Следует отметить, что Амигренин в дозе 50 и 100 мг оказывал сходное клиническое влияние по изучаемым параметрам эффективности (регресс интенсивности головной боли и сопутствующих симптомов, длительность приступа цефалгии, доля исследуемых) [26]. Большинство пациентов было удовлетворено эффективностью и безопасностью Амигренина и высказало желание продолжать лечение приступов мигрени этим препаратом в дальнейшем [26].

С одной стороны, назначение триптанов позволяет снизить количество препаратов, принимаемых пациентами для симптоматического лечения мигрени, и предотвратить хронизацию головной боли. С другой стороны, до 40% пациентов с мигренью резистентны к терапии триптанами [27]. Среди причин неэффективности можно отметить позднее начало лечения и/или использование недостаточной дозы, а также низкую и непостоянную абсорбцию, развитие сенситизации нейронов тригеминальной системы и индивидуальную нечувствительность к конкретному триптану, причем это не всегда распространяется на другие препараты данной группы [24, 28].

Указанные обстоятельства способствовали разработке и внедрению препаратов из группы селективных агонистов 5НТ1В/1D-рецепторов серотонина с улучшенными фармакокинетическими свойствами. В частности, предложены новые лекарственные формы суматриптана: безыгольчатое приспособление для подкожного введения препарата, безопасность которого выше, чем у обычной инъекционной формы [29], и трансдермальный пластырь с суматриптаном, который быстро действует и обладает приемлемым профилем безопасности в связи с тем, что всасывается в кровь, минуя желудочно-кишечный тракт [30].

Купирование приступа мигрени во время беременности

Терапия мигренозных приступов во время беременности представляет собой сложную задачу, что вызвано ограниченным количеством различных средств c доказанной эффективностью и необходимостью соблюдения четко обоснованных рекомендаций при выборе препарата для лечения приступа. Необходимо купировать каждую болевую атаку, главным образом если это тяжелые длительные приступы с выраженными сопутствующими симптомами и дезадаптацией, характерные для трети беременных [8, 12, 31].

Парацетамол считается наиболее безопасным средством для лечения мигренозных приступов во время беременности [11, 14, 32], но он не всегда эффективен, особенно при мигренозных атаках высокой интенсивности [11].

Применение триптанов на протяжении всего гестационного периода остается наиболее спорным вопросом при ведении беременных. Так, Управление по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США (Food and Drug Administration) относит препараты этой группы к разным категориям потенциального риска [9, 33, 34]. Среди триптанов суматриптан первым был одобрен FDA в 1992 г. и разрешен для лечения мигрени во время беременности [33].

Применение препаратов триптанового ряда в последнем триместре иногда приводит к развитию атонии матки и кровотечению во время родов, что вероятно обусловлено снижением агрегации тромбоцитов и серотонинергическим эффектом, вызванными препаратами этой группы. Однако эти явления отмечаются при тяжелом варианте течения мигрени [9, 34].

В исследованиях с участием беременных, страдающих мигренью, было показано, что процент встречаемости врожденных аномалий у новорожденных после приема суматриптана для купирования боли на протяжении всего гестационного периода не превышает частоту аналогичной патологии в популяции [8, 32]. Продемонстрировано отсутствие какого-либо тератогенного влияния при применении суматриптана на разных сроках беременности, включая первый триместр, как в экспериментальных, так и в клинических исследованиях [33, 36]. В частности, при анализе результатов двух исследований, в которых женщины (n = 1535) принимали суматриптан в первом (90%) и втором-третьем (63%) триместрах беременности, не было обнаружено тератогенного эффекта ни у одной из них [35].

Таким образом, многие исследователи считают суматриптан наиболее безопасным из группы селективных агонистов 5НТ1В/1D-рецепторов для купирования приступов мигрени во время беременности, в том числе в первом триместре. Другие представители группы триптанов изучены меньше [8, 11, 33–35]. Отметим, что в первом триместре беременности и в течение одной-двух недель до предполагаемых родов рекомендуется проводить поведенческую и немедикаментозную терапию мигрени и по возможности не назначать фармакологические препараты [34, 35].

Купирование тяжелого приступа мигрени

Купировать мигренозную атаку не всегда просто и возможно даже при назначении высокоэффективных лекарственных средств. В последние годы появился термин «агрессивное купирование», подразумевающий оптимизацию лечения приступа. Для этого используются определенные приемы и комбинации препаратов различных групп, позволяющие усилить клиническое действие лекарственных средств [23]. В частности, необходимо не только принимать препараты своевременно (в начале приступа) в адекватной и/или высокой терапевтической дозе, но и отдавать предпочтение инъекциям внутримышечно, подкожно и/или формам с быстрым всасыванием (саше, спреи, быстрорастворимые таблетки, свечи). Все эти мероприятия повышают эффективность и устойчивость результата лечения.

При тяжелых дезадаптирующих приступах целесообразно применять триптаны и НПВП, которые совместно дают больший эффект, чем по отдельности [4]. Добавление кортикостероидов к указанной комбинации, например дексаметазона и/или антагонистов дофамина (домперидона, метоклопрамида), часто предотвращает возможный возврат боли, наблюдаемый при одновременном применении триптанов и НПВП [4].

При отсутствии эффекта от монотерапии триптанами можно комбинировать опиоидные анальгетики с НПВП [28]. Данное сочетание более эффективно по сравнению с монотерапией НПВП, приближается по силе обезболивающего действия при мигрени к триптанам, но при этом лишено ряда нежелательных побочных эффектов, свойственных как НПВП, так и наркотическим анальгетикам [20, 28]. Для купирования мигренозного статуса, длительных тяжелых приступов и приступов, резистент­ных к другим видам терапии, используется парентеральная форма эрготамина [23, 36].

Среди возможных средств для снятия резистентного мигренозного приступа также рассматриваются антагонист NMDA-рецепторов, средство для наркоза кетамин, связываемый при высокой концентрации с определенными опиоидными рецепторами, и снотворное средство короткого действия пропофол, предназначенное для внутривенного введения [23]. Пропофол не относится к анальгетикам, и такие опиоиды, как фентанил, можно комбинировать с пропофолом для облегчения боли высокой интенсивности [23].

Заключение

Несмотря на то что история изучения мигрени насчитывает уже не одно тысячелетие, эта проблема по-прежнему вызывает большой интерес. На современном этапе проводятся исследования генетических, нейрофизиологических, нейрохимических и иммунологических аспектов патогенеза мигрени. И что особенно важно – поиск эффективных абортивных и профилактических средств ее лечения, в частности разработка и клинические испытания специфических противомигренозных препаратов новых классов [4]. При этом на сегодняшний день селективные агонисты 5НТ1В/1D-рецепторов серотонина – триптаны выступают в качестве препаратов первой линии при лечении мигрени, наиболее изученным из которых является суматриптан. Отечественный препарат суматриптана – Амигренин зарекомендовал себя в ряде исследований как высокоэффективное, безопасное и хорошо переносимое лекарственное средство для купирования мигренозного приступа [25, 26, 37]. Доступная цена позволяет широко применять данный препарат в клинической практике, значительно улучшая качество жизни пациентов с мигренью.