Молекулярно-генетические аспекты гипертрофии левого желудочка: динамика знаний и перспективы персонализированного подхода

Введение

Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) представляет собой ключевое проявление ремоделирования сердца, возникающее в ответ на хронические гемодинамические перегрузки. Она широко распространена среди пациентов с артериальной гипертензией (АГ) [1, 2], ишемической болезнью сердца, гипертрофической кардиомиопатией (ГКМП) [3] и сердечной недостаточностью [4] и является независимым фактором риска серьезных кардиоваскулярных событий, включая инфаркт миокарда (ИМ), инсульт и внезапную сердечную смерть [5]. Механизмы развития ГЛЖ являются многофакторными и включают влияние как гемодинамических, так и нейрогуморальных факторов. Однако значительную роль в этом процессе играют молекулярно-генетические механизмы, обусловливающие индивидуальную предрасположенность к гипертрофии кардиомиоцитов. Особый интерес в этом контексте вызывают гены, участвующие в регуляции сосудистого тонуса, метаболизма оксида азота и ремоделирования миокарда.

К наиболее изученным генам, влияющим на формирование ГЛЖ, относят:

• ген ангиотензин-I-конвертирующего фермента (ACE), ключевого компонента ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), который регулирует уровень ангиотензина II и альдостерона, способствующих росту и фиброзу кардиомиоцитов; вставочно-делеционный (I/D) полиморфизм в 16-м интроне гена ACE приводит к вариациям в активности фермента, а носительство D-аллеля связано с увеличенной массой миокарда;
• ген эндотелиальной синтазы оксида азота (NOS3), участвующий в продукции оксида азота – вазодилататора, регулирующего сосудистый тонус и предотвращающего патологическое ремоделирование сердца. Полиморфизмы VNTR (4a/4b) и G894T оказывают влияние на уровень синтеза оксида азота (NO), что может способствовать прогрессированию ГЛЖ.

Ранее проведенные исследования в различных популяциях (европейской, азиатской, российской) показали значительные различия в распределении данных полиморфизмов и их связи с ГЛЖ. Кроме того, в последние годы активно изучают эпигенетические механизмы, такие как метилирование ДНК, а также взаимодействие генетических факторов с окружающей средой и медикаментозной терапией.

Цель настоящего обзора состоит в анализе современных данных о молекулярно-генетических механизмах развития ГЛЖ, включая роль полиморфизмов ACE I/D и NOS3, систематизацию информации о взаимосвязи этих полиморфизмов с риском развития ГЛЖ в различных этнических популяциях. В обзоре литературы обсуждаются новые эпигенетические механизмы и их влияние на ремоделирование миокарда; оценивается потенциальное значение данных исследований для прогнозирования и персонализированного подбора терапии у пациентов с гипертрофией ЛЖ.

Современные представления о молекулярно-генетических механизмах развития гипертрофии левого желудочка

В одном из российских исследований показано, что полиморфизмы ACE и eNOS взаимосвязаны с индексом ГЛЖ у пациентов с АГ и ГКМП. Представлены данные о полиморфизме генов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и NOS3 у пациентов с АГ с наличием ГЛЖ или без нее, а также у пациентов с ГКМП. Была показана связь между полиморфизмом локусов АПФ и NOS3 и индексом ГЛЖ у больных АГ с ГЛЖ и ГКМП. У пациентов с АГ была выявлена связь между полиморфизмом локуса NOS3 и некоторыми показателями артериального давления. В исследовании обсуждены возможные взаимосвязи между полиморфизмами ACE и NOS3 и клиническими проявлениями ГЛЖ и АГ [6].

По данным другого исследования отмечено, что носители D-аллеля и полиморфизма 894 T > G eNOS имеют повышенный риск развития ГЛЖ и АГ II–III стадии. Мутации генов человека в измененных социальных условиях в результате взаимодействия с факторами окружающей среды и вредными привычками становятся индивидуальным фактором риска. Целью проспективного исследования была оценка уровней АПФ и метаболитов оксида азота (NO/NO₂/NO₃) в крови в зависимости от I/D полиморфизма гена АПФ (dbSNP id: rs4646994), 894 Т > Г эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) (dbSNP id: rs1799983) в патогенезе ГЛЖ у пациентов с эссенциальной АГ (ЭАГ). Было выявлено, что наличие аллеля D (ACE) связано с высоким риском геометрических изменений ЛЖ и более высоким уровнем ACE. Наличие TT-генотипа гена, кодирующего eNOS, (ID/TT-гаплотип) ассоциировалось со снижением уровня метаболитов NO на 14,5% (р < 0,05). Отсутствие мутаций в гаплотипах (II/GG) являлось фактором защиты от ГЛЖ (отношение шансов (ОШ) 0,13, p = 0,047), при этом самый низкий уровень АПФ сопровождался более высокой концентрацией метаболитов NO (p < 0,05). Сочетание аллеля D + T в гаплотипах (ID/TG, DD/TG) повышало относительный риск развития ГКМП и АГ II и III стадии в 1,19–2,25 раза (ОШ 4,75–13,5, p ≤ 0,021–0,001), что подтверждалось тяжестью клинического течения и повышенным уровнем АПФ в сыворотке крови (у носителей DD/TG).

Другое российское исследование, посвященное полиморфизму гена ACE и его связи с ГЛЖ, а также полиморфизму гена NOS3, открывает возможности для разработки персонализированных стратегий профилактики и лечения данного состояния [7–9].

Наиболее изученным является полиморфизм инсерции/делеции (I/D) в 16-м интроне гена ACE. Аллель D ассоциирован с повышенной активностью фермента и увеличением продукции ангиотензина II, что способствует ремоделированию миокарда и развитию ГЛЖ. Ген АПФ представляет большой интерес как ген-кандидат, определяющий генетическую предрасположенность человека к ГЛЖ, которая долгое время считалась конечной стадией ЭАГ, а не отдельным заболеванием, хотя на нее влияет уникальный набор гормональных, сосудистых и генетических факторов.

В одном из исследований попытались определить, могут ли два репрезентативных полиморфизма гена ACE, ACE I/D и 2350 G > A, которые, как известно, связаны с ЭАГ и оказывают весьма значимое влияние на уровни ACE в плазме крови, указывать на ACE как локус количественного признака ГЛЖ. Было проведено ретроспективное исследование методом «случай – контроль» двух полиморфизмов ACE среди 180 граждан (50 пациентов с ГЛЖ и 130 здоровых людей) из Объединенных Арабских Эмиратов – этнической группы, для которой характерно отсутствие употребления алкоголя и курения сигарет, чтобы выявить возможные корреляции с ГЛЖ. Однофакторный и многофакторный анализ методом логистической регрессии выявил связь между полиморфизмами ACE и ГЛЖ. Анализ гаплотипов дополнительно подтвердил это открытие. Полиморфизмы ACE I/D и ACE 2350 G > A находились в сильном неравновесном сцеплении и независимо ассоциировались с ГЛЖ. Это было первое исследование ассоциации полиморфизма ACE 2350 G > A с ГЛЖ; результаты показали, что этот полиморфизм, наряду с ACE I/D, связан с ГЛЖ [10].

В исследовании на японской популяции показано, что у женщин с АГ наличие генотипа DD связано с увеличенной толщиной межжелудочковой перегородки. На большой выборке японских пациентов была изучена связь полиморфизма вставки/делеции (I/D) гена АПФ с ГЛЖ у пациентов с ЭАГ. У женщин с ЭАГ генотип DD положительно коррелировал с толщиной межжелудочковой перегородки и отрицательно – с конечно-диастолическим размером ЛЖ, которые определяли с помощью эхокардиографии. У мужчин с ЭАГ генотип DD не коррелировал ни с одним эхокардиографическим параметром. Эти результаты указывали на то, что генотип DD является фактором риска развития ГЛЖ у японских женщин с ЭАГ, но не у японских мужчин [11].

Роль полиморфизма ACE подтверждается также в контексте постинфарктного ремоделирования. Генотип DD ассоциируется с более выраженным увеличением объема ЛЖ после ИМ. Процесс ремоделирования ЛЖ является одним из важных вторичных осложнений после острого ИМ (ОИМ). Однако мало что известно о взаимосвязи между ремоделированием ЛЖ и полиморфизмом гена АПФ, а также полиморфизмом гена, кодирующего eNOS. Коронарная ангиография и левожелудочковая вентрикулография проводились в течение 24 часов и 30 ± 7 дней после начала ОИМ. У всех 24 пациентов (57 ± 6 лет) был острый передний ИМ с поражением одного сосуда в левой передней нисходящей артерии и успешной реваскуляризацией в острой фазе. По полученным результатам показано, что дилатация ЛЖ связана с генотипом DD гена ACE после успешной реперфузионной терапии переднего ИМ. Таким образом, ренин-ангиотензиновая система может играть важную роль в ремоделировании ЛЖ после ИМ [12].

Также установлено, что у пациентов с генотипом DD гена ACE наблюдается меньшая регрессия ГЛЖ при лечении ингибиторами АПФ. В течение более двух лет 54 пациентам с гипертонией и умеренной или тяжелой ГЛЖ назначали терапию ингибиторами АПФ. Размеры сердца контролировали с помощью эхокардиографии до начала терапии и через один и два года лечения. Также контролировали активность АПФ в сыворотке крови и концентрацию мозгового натрийуретического пептида в плазме – маркера ГЛЖ [13].

Был проведен метаанализ связи полиморфизма ACE D/I с эхокардиографической структурой ЛЖ. Вывели объединенные оценки для корреляции массы левого желудочка и ГЛЖ, диагностированной с помощью эхокардиографии, с полиморфизмом делеции/вставки в гене АПФ – АПФ D/I. В отношении массы ЛЖ наблюдался дефицит небольших исследований с нулевыми результатами, но в отношении ГЛЖ систематическая ошибка в исследованиях не обнаружена. По результатам анализа чувствительности подтверждена устойчивость гипотезы о том, что повышенная активность АПФ, связанная с аллелем D, ассоциирована с более высокой массой ЛЖ [14].

Также была изучена связь полиморфизма ACE D/I и гипертрофии ЛЖ у атлетов. Цель исследования – оценка роли полиморфизма гена рецептора ангиотензина типа 1 (AGTR1) (A1166C) в развитии ГЛЖ, опосредованной генотипом АПФ, у спортсменов на выносливость. В этом эксперименте участвовала группа из 74 белых здоровых мужчин-спортсменов в возрасте от 25 до 40 лет. Все они занимались в основном изотоническими видами спорта, тренируясь не менее десяти часов в неделю в течение не менее пяти лет. Генотип АПФ (аллели вставки (I) или делеции (D)) был установлен с помощью полимеразной цепной реакции (DD у 35, ID у 36 и II у 3). Не было обнаружено никакой разницы между двумя группами по возрасту, артериальному давлению, частоте сердечных сокращений и данным эхокардиографии. Индекс массы миокарда левого желудочка (иММЛЖ) был значительно выше в группе DD, чем в группе ID (p = 0,029). У пациентов с ГЛЖ наблюдалось более длительное время изоволюметрической релаксации ЛЖ и более высокое конечно-систолическое напряжение стенки. Последнее тесно коррелировало с иММЛЖ (r = 0,588), особенно при наличии АПФ-DD + AGTR1 + AC/CC (r = 0,728). Был сделан вывод: носители генотипа DD ACE чаще имели гипертрофию ЛЖ, особенно при одновременном наличии генотипов AC и CC гена AGTR1. иММЛЖ может быть больше при наличии полиморфизмов ACE-DD и AGTR1-AC/CC [15].

C. Newton-Cheh и соавт. с помощью генотипирования более 22 000 человек европейского происхождения выявили четыре генетических локуса, ассоциированных с электрокардиографическими признаками ГЛЖ. Среди них – участки вблизи генов SCN5A, PTGES3, IGF1R и NMB. Наибольший интерес представляют SCN5A, участвующий в сердечной проводимости, и IGF1R, связанный с ростом миокардиальных клеток. Авторы подчеркивают, что, хотя выявленные однонуклеотидные полиморфизмы оказывают лишь небольшое влияние на фенотип, их изучение является перспективным направлением дальнейших исследований патофизиологических механизмов ГЛЖ. Особое внимание в исследовании уделено необходимости точной фенотипизации и изучения причины обнаруженных эффектов для разработки более эффективных стратегий лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Авторами сделан вывод о семейной предрасположенности к гипертрофии ЛЖ [16].

Были изучены предпосылки к развитию ГЛЖ у узбекских мужчин. Авторы исследования оценивали распространенность генетических полиморфизмов ACE/ID, AGT/M235T, AT1R/A1166C и CYP11B2/C344T и их связь с развитием ГЛЖ у узбекских мужчин с ЭАГ. Была выявлена корреляция между ЭАГ и полиморфизмами генов ACE/ID и CYP11B2/C344T у узбекских мужчин, с более высокими частотами аллеля D гена ACE и аллеля T гена CYP11B2. Полученные результаты свидетельствовали о связи полиморфизма AGT/M235T с развитием ГЛЖ у узбекских мужчин, сочетание аллелей D + 235T являлось наиболее неблагоприятной парой, связанной с развитием ГЛЖ. Носители аллеля D гена ACE и аллеля T гена CYP11B2 имели более выраженную ГЛЖ [17].

Анализ полиморфизмов ACE, NOS3 и других генов производился в популяции жителей Горной Шории (Россия). Целью было установить ассоциации полиморфизмов генов-кандидатов ACE, AGT, AGTR1, ADRB1, ADRA2B, MTHFR и NOS3 с ГЛЖ у больных АГ среди коренного (шорцы) и некоренного населения Горной Шории (юг Западной Сибири). Была обнаружена ассоциация следующих изученных генов с развитием ГЛЖ: у шорцев это был ген MTHFR (логарифмически-аддитивная модель наследования), генотип A/G гена ADRB1 (среди людей с нормальной массой тела), генотип I/D гена ACE (среди мужчин); у нешорцев – генотип D/D гена ACE (кодоминантная модель наследования), ген NOS3 (логарифмически-аддитивная модель наследования). ГЛЖ у коренного населения чаще ассоциировалась с генотипом ACE I/I, тогда как у некоренного – с ACE D/D и вариациями NOS3 [18].

В другом исследовании с участием шорцев ставилось целью оценить роль клинических и генетических факторов в прогрессировании ГЛЖ у пациентов с АГ по результатам пятилетнего динамического наблюдения когорты. Обследование коренного населения в Горной Шории проводилось в два временных периода: одномоментный (с 2013 по 2017 г.) и проспективный (с 2018 по 2020 г.). В исследование сплошным методом включено взрослое население (18 лет и старше), всего 901 человек, и выделена группа пациентов с АГ – 367 человек (40,7%). Сделан вывод, что выявленные ассоциации клинических и генетических факторов в когорте шорцев с ГЛЖ могут рассматриваться как предикторы ремоделирования миокарда при АГ. Полученные данные подтверждают гипотезу о том, что полиморфизмы РААС и эндотелиальной функции могут влиять на фенотип, создавая новые подходы к возможному прогнозированию неблагоприятных исходов [19].

В следующей работе Т.А. Мулеровой и соавт. проанализированы генетические предикторы регрессии ГЛЖ при антигипертензивной терапии в рамках пятилетнего проспективного исследования среди коренного населения Горной Шории. Была проведена оценка влияния клинико-генетических факторов и различных классов антигипертензивных препаратов на регресс ГЛЖ. В исследование включена та же когорта пациентов, что и в [19]: 901 пациент, из которых 263 с АГ были под динамическим наблюдением. Установлено, что регресс ГЛЖ ассоциирован с достижением целевых уровней артериального давления, применением комбинации блокаторов РААС и индапамида ретард, а также с генотипом I/I гена ADRA2B и генотипом 4b/4b гена, кодирующего eNOS. В то же время носительство генотипов D/D гена ACE и 4a/4a гена, кодирующего eNOS, коррелировало с отсутствием положительной динамики. Было показано, что носители D/D генотипа ACE и носители генотипа 4a/4a гена, кодирующего eNOS, имеют более выраженную отрицательную динамику по массе миокарда ЛЖ. Полученные данные подчеркивают важность учета генетических факторов при персонализированном выборе терапии для эффективного контроля ГЛЖ у пациентов с АГ [20].

Изучена связь между полиморфизмом вставки/делеции гена ACE (I/D) и ГЛЖ у пациентов с АГ и развитием сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ). Исследование «случай – контроль» было проведено в Иранской университетской больнице. Выявлено, что у пациентов с АГ и развитием СНсФВ аллель D гена ACE, вероятно, связан с развитием ГЛЖ; с учетом отрицательного влияния ГЛЖ на диастолические свойства сердца это может указывать на роль генетических факторов в развитии СНсФВ у пациентов с АГ и служить предиктором риска развития этого заболевания. Наличие аллеля D гена ACE повышает риск развития ГЛЖ у пациентов с диастолической сердечной недостаточностью [21].

Проведен метаанализ полиморфизма ACE rs4646994 для дальнейшего подтверждения связи между этим полиморфизмом и развитием ГКМП/дилатационной кардиомиопатии (ДКМП). Для поиска подходящих исследований были использованы базы данных PubMed, Embase, Chinese National Knowledge Infrastructure и Wanfang. Оценку качества включенных исследований проводили по шкале Ньюкасла – Оттавы. Авторы установили, что полиморфизм ACE rs4646994 увеличивает риск развития ДКМП/ГКМП у азиатов, но не у европейцев. Для подтверждения данных выводов и оценки взаимодействия генов с окружающей средой и связи полиморфизма ACE rs4646994 с развитием ДКМП/ГКМП необходимы дополнительные исследования «случай – контроль» [22].

В исследовании HyperGEN изучена роль метилирования ДНК в развитии ГЛЖ среди афроамериканцев с очень высоким риском развития ГЛЖ. Были использованы данные метилирования и эхокардиографии 636 афроамериканцев, отобранных из Сети генетической эпидемиологии гипертензии (HyperGEN), для выявления дифференциально метилированных областей (ДМР), связанных с ГЛЖ. ДНК, выделенная из цельной крови, была проанализирована на массивах Illumina Methyl450. Подобраны линейные смешанные модели для изучения ассоциаций между кометилированными областями и признаками ЛЖ. Сделан вывод о том, что вариации в метилировании генов GSE1, PSMD7, DNHD1 связаны с развитием ГЛЖ у афроамериканцев [23].

Ген NOS3 кодирует эндотелиальную синтазу оксида азота, которая отвечает за выработку NO – важного медиатора сосудистого тонуса и ингибитора гипертрофии кардиомиоцитов. Полиморфизм VNTR (4a/4b) и G894T данного гена связан с изменениями уровня продукции NO, что может приводить к нарушению вазодилатации и прогрессированию ГЛЖ. В отношении полиморфизма гена NOS3 и его влияния на ГЛЖ отметим еще раз исследования Т.А. Мулеровой и соавт., где было показано, что аллель 4a NOS3 повышает вероятность развития ГЛЖ [19] и что вариации NOS3 могут влиять на эффективность антигипертензивной терапии: пациенты с гипертрофией ЛЖ, имеющие полиморфизм 4a/4a NOS3, демонстрировали худший ответ на ингибиторы АПФ [20].

K. Voroniuk и соавт. исследовали эхокардиографические изменения у пациентов с ЭАГ с полиморфными вариантами генов AGT (rs4762), GNB3 (rs5443). Выявлено, что такие генетические вариации влияют на морфологические изменения миокарда, особенно у женщин с АГ. Гиповитаминоз D также оказался связан с увеличением массы ЛЖ. Т-аллель генов AGT (rs4762) и GNB3 (rs5443) связан с изменениями структуры миокарда у пациентов с АГ: были выявлены более толстые стенки ЛЖ, более высокая фракция выброса и более высокий индекс массы ЛЖ у женщин с геном GNB3 (rs5443). Гиповитаминоз D у пациентов с ЭАГ сопровождается ремоделированием ЛЖ: увеличением размера левого предсердия, массы ЛЖ и иММЛЖ у женщин, а также снижением фракции выброса. Гипокальциемия в данном исследовании связана с меньшей толщиной стенок гипертрофированного миокарда ЛЖ у пациентов с ЭАГ по сравнению с пациентами с нормальным уровнем кальция в крови, а также с меньшим иММЛЖ и лучшей сократительной функцией ЛЖ, что подтверждает гипотезу об активном участии кальция в процессе ремоделирования и гипертрофии миокарда [24].

В одном из исследований оценивалась взаимосвязь между циркулирующими малыми интерферирующими РНК и ГЛЖ у пациентов с АГ. Среди 754 проанализированных микроРНК десять (miR-30a-5p, miR-let7c, miR-92a, miR-451, miR-145-5p, miR-185, miR-338, miR-296, miR-375 и miR-10) имели различную экспрессию у людей с ГЛЖ и без нее в исследуемой группе. Результаты многофакторного регрессионного анализа с поправкой на искажающие факторы показали, что три микроРНК (miR-145-5p, miR-451 и miR-let7c) независимо связаны с ГЛЖ и индексом массы ЛЖ в контрольной группе. С помощью анализа функционального обогащения показано, что эти три микроРНК могут регулировать различные гены и пути, связанные с ремоделированием сердца. Кроме того, в лабораторных условиях эксперименты с использованием кардиомиоцитов показали, что трансфекция мимикрирующей молекулы miR-145-5p повышала экспрессию генов мозгового и предсердного натрийуретических пептидов, которые являются маркерами гипертрофии сердца, в то время как трансфекция анти-miR-145-5p подавляла экспрессию этих генов в ответ на воздействие норадреналина. Согласно полученным данным, уровни циркулирующих микроРНК, в частности miR-145-5p, miR-451 и miR-let7c, были связаны с развитием ГЛЖ у пациентов с АГ, что указывает на то, что эти микроРНК могут быть потенциальными циркулирующими биомаркерами или участвовать в ремоделировании ЛЖ, вызванном АГ [25].

Заключение

ГЛЖ представляет собой сложное полиэтиологическое состояние, возникающее в ответ на хронические гемодинамические перегрузки, опосредованное взаимодействием множества факторов – как внешних (образ жизни, медикаментозная терапия), так и внутренних (генетические и эпигенетические особенности). Результаты многочисленных исследований, проанализированных в статье, убедительно показывают, что молекулярно-генетические механизмы играют ключевую роль в патогенезе ГЛЖ, определяя как степень выраженности морфологических изменений миокарда, так и чувствительность к лечению.

Особое внимание уделено полиморфизмам генов ACE (вставка/делеция, I/D) и NOS3 (G894T, VNTR 4a/4b). Наличие аллеля D гена ACE ассоциировано с повышенной активностью АПФ и повышенным синтезом ангиотензина II, способствующего фиброзу и росту кардиомиоцитов. Аналогично, наличие аллеля 4a и генотипа TT гена NOS3 приводит к снижению продукции оксида азота – важнейшего вазодилататора и ингибитора гипертрофии кардиомиоцитов. Эти полиморфизмы достоверно связаны с риском развития ГЛЖ, степенью ее выраженности и меньшей обратимостью ГЛЖ при медикаментозной терапии, особенно ингибиторами АПФ.

Результаты также указывают на этнические различия в распространенности и клинической значимости полиморфизмов, что подчеркивает необходимость учета популяционной специфики при генетическом тестировании и формировании персонализированных рекомендаций.

В последние годы значительное внимание уделяется эпигенетическим механизмам, таким как метилирование ДНК и экспрессия микроРНК. Например, miR-145-5p, miR-let7c и miR-451 связаны с морфологическими изменениями миокарда и могут выступать как потенциальные биомаркеры ГЛЖ. Эти находки открывают новые направления в исследовании некодирующих РНК и эпигенетических регуляторов как терапевтических мишеней.

Фармакогенетика – еще одно перспективное направление. Генетические вариации могут предопределять эффективность антигипертензивной терапии. Так, носительство генотипов D/D (ACE) и 4a/4a (NOS3) ассоциировано с худшим клиническим ответом, что обосновывает необходимость внедрения генетических данных при подборе терапии.

Таким образом, учет генетических и эпигенетических факторов позволяет глубже понять патогенез ГЛЖ, выявить группы высокого риска, прогнозировать эффективность лечения и внедрять персонализированные стратегии профилактики и лечения. В условиях растущей доступности молекулярно-генетических методов данные подходы могут стать основой прецизионной медицины в кардиологии и существенно повысить ее клиническую эффективность. 

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Работа выполнена без задействования грантов и финансовой поддержки от общественных, некоммерческих и коммерческих организаций.