Наблюдательные программы в отечественной клинической практике – объективный метод надежного обеспечения безопасности терапии ожирения

В последние десятилетия в основе регулирования обращения лекарственных средств лежит контроль соотношения пользы и риска при приеме лекарственного препарата.

Директива ЕС 2001/83, законодательство США и российский Федеральный закон от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» допускают использование лекарственного средства только в случае, если доказанная польза его применения превышает риск причинения вреда [1, 2]. Несмотря на кажущуюся простоту и очевидность этого принципа, потребовалось почти столетие, чтобы эта концепция баланса пользы и риска заняла центральное место в регулировании обращения лекарственных средств [3]. Так, в США требования к подтверждению безопасности новых лекарств были законодательно установлены лишь в середине 1930-х гг. [4]. И только после Второй мировой войны, с развитием страхования, появлением теории рандомизированных клинических исследований регуляторные агентства мира стали уделять внимание доказательству эффективности и безопасности новых препаратов.

Первые стандартизированные методы оценки безопасности зарегистрированных лекарственных средств (анализ сообщений о побочных реакциях) появились только в начале 1960-х, как реакция на «талидомидовую» трагедию [3]. Однако проведение пострегистрационных исследований с целью изучения «практической» эффективности и безопасности долгое время оставалось необязательным. Как следствие, еще 30 лет назад вывод о соотношении пользы и риска применения препарата в медицинской практике делался по итогам анализа предрегистрационных испытаний, спонтанных сообщений о нежелательных реакциях в процессе применения препарата после его регистрации и, в редких случаях, по материалам ограниченных ретроспективных исследований.

Между тем известно, что популяция участников предрегистрационных исследований может значительно отличаться от «целевой аудитории» препарата в реальной клинической практике [5]. Предрегистрационные клинические исследования, как правило, не включают пожилых пациентов, больных с сопутствующими хроническими заболеваниями или получающих многокомпонентную фармакотерапию [6]. Показатели соблюдения режима лечения в условиях исследования и в повседневной жизни могут существенно различаться [7]. Кроме того, продолжительность исследований может быть значительно меньше срока применения препарата на практике [8].

Безопасность препарата на рынке сложно оценивать, основываясь только на данных спонтанных сообщений. Метод не позволяет выявлять осложнения фармакотерапии, развивающиеся при многолетнем использовании лекарственного средства [9]. Спонтанные сообщения не дают представления о частоте развития побочных действий. Сверх того, повсеместно врачи сообщают производителю или регулярному агентству только от 1% до 10% выявленных реакций [10, 11].

Осознание этих ограничений участниками фармацевтического рынка привело к пересмотру подходов к контролю безопасности и эффективности зарегистрированных препаратов.

Современные системы регулирования лекарственных средств экономически развитых стран стремятся обеспечить непрерывную оценку эффективности и безопасности лекарственных препаратов после их регистрации, разрабатывая различные программы управления рисками [12]. Так, в ЕС и США программы управления рисками обеспечивают ускоренную регистрацию препаратов для терапии ранее неизлечимых заболеваний [12, 13, 14], вывод на рынок орфанных препаратов [15], а также лекарственных средств, которые, несмотря на высокую эффективность, способны вызывать серьезные осложнения у определенных категорий пациентов [16].

Программы управления рисками сочетают в себе пострегистрационное изучение профиля безопасности и эффективности препарата (путем наблюдательных, ретроспективных исследований, ведения регистров, активного мониторинга), а также меры, направленные на предупреждение лекарственной терапии (инструменты минимизации рисков) [17]. В то же время, если на основных фармацевтических рынках подходы к выбору методов оценки безопасности препаратов в пострегистрационном периоде гармонизированы [18], способы минимизации риска могут сильно различаться вследствие культурных особенностей и отличий в системах здравоохранения. Тем не менее можно выделить несколько групп методов снижения рисков, принятых в ЕС и США [17]. К ним относятся:

• предоставление пациентам печатных написанных в доступной форме материалов, затрагивающих основные аспекты обеспечения безопасности препарата (руководство по использованию препарата в США и листок для пациента в ЕС);
• выделение из общего текста инструкции или маркировки главных рекомендаций по безопасности препарата;
• образовательные программы для врачей, провизоров и пациентов;
• ведение регистров потребления препарата;
• контроль выполнения пациентами рекомендаций медицинских работников.

Кроме того, программы управления рисками в обязательном порядке включают в себя инструменты оценки эффективности предлагаемых мероприятий.

Предпосылки к созданию программ управления рисками препаратов, содержащих сибутрамин, возникли в 2010 г. после публикации предварительных результатов клинического исследования SCOUT (Sibutramine Cardiovascular OUTcomes – Влияние сибутрамина на сердечно-сосудистую систему), показавших увеличение частоты нефатальных кардиологических осложнений при применении сибутрамина у пациентов с тяжелой сердечно-сосудистой патологией (состояние после инфаркта миокарда, аортокоронарного шунтирования, ангиопластики, атеросклеротического поражения коронарных артерий) [19]. Вместе с тем исследование не показало увеличения сердечно-сосудистой или общей летальности в группах пациентов, получавших сибутрамин [20], что можно объяснить, в том числе, и «парадоксом ожирения» – отрицательной корреляцией между величиной индекса массы тела и риском сердечно-сосудистой смерти [21]. Исследование позволило установить, что осложнения были опосредованы развитием неконтролируемой гипертензии или неконтролируемой тахикардии [19], являющихся известными причинами сосудистых катастроф у данных пациентов [22]. Вследствие этого необходимо тщательно избегать назначения препаратов у пациентов с тяжелой сосудистой патологией. Необходимо также подчеркнуть, что сердечно-сосудистые заболевания, как критерии включения пациентов в исследование SCOUT, являются противопоказаниями к назначению препаратов данной группы.

Опубликованные в последние три года ретроспективные когорт­ные исследования, охватывающие более 20 000 пациентов в Великобритании, Германии, Новой Зеландии, показали, что терапия сибутрамином не увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений у больных, не страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями [23, 24].

Известно, что пациенты с ожирением и избыточным весом имеют повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний. Профилактика данных осложнений может быть достигнута ранней коррекцией веса [25]. Наряду с этим около 30% пациентов без клинически выраженных форм нарушения пищевого поведения отказываются от соблюдения диеты на фоне эмоционального дискомфорта [26, 27]. Показатели несоблюдения диеты могут быть значительно выше у больных сахарным диабетом [28]. Более того, у больных ожирением с нарушениями пищевого поведения врачебные рекомендации и диета также не имеют высокой эффективности [29].

Именно поэтому в подобных ситуациях возможность медикаментозной коррекции ожирения необходимо рассматривать до развития клинических проявлений сосудистой патологии.

Одним из отечественных пионеров применения программ управления рисками лекарственных средств в России стала компания «Промо-Мед». Основываясь на данных исследования SCOUT, а также материалах ретроспективных исследований, компания разработала комплекс­ную наблюдательную неинтервенционную программу мониторинга безопасности применения препарата Редуксин® (сибутрамин + МКЦ) для снижения массы тела и сохранения достигнутого уменьшенного веса при шестимесячном курсе терапии больных с алиментарным ожирением («Весна»), позволяющую обеспечить безопасное использование лекарственного препарата Редуксин®, а также впервые получить проспективные данные об эффективности и безопасности препарата в условиях рутинной врачебной практики [30].

Концепция обеспечения безопасности Редускина в наблюдательной программе «Весна» основывалась на двух принципах:

• предотвращение назначения препарата Редуксин® больным с клиникой сердечно-сосудистых заболеваний путем стандартизированного скрининга кандидатов при включении в наблюдательную программу;
• раннее выявление пациентов с субклинической сердечно-сосудистой патологией с целью своевременного прекращения использования препарата.

В ходе проведения программы врачам и пациентам предоставлялись информационные материалы, направленные на обеспечение соблюдения требований инструкции препарата [31]. Скрининг пациентов, а также мониторинг их состояния в ходе терапии проводился с использованием рутинных методов обследования и тщательного сбора анамнеза, электрокардиографии, измерения пульса, артериального давления. Наряду с этим программа позволяла оценивать влияние терапии на дислипидемию.

Немаловажно и то, что средний возраст целевой группы пациентов, принимающих препарат Редуксин® в программе «Весна» (40,17 ± 11,17 лет), был на 15 лет ниже минимального возраста пациентов, включенных в исследование SCOUT (55 лет) [19].

Анализ результатов исследований показал высокую приверженность лечащих врачей требованиям инструкции по медицинскому применению препарата Редуксин®, что обеспечило отсутствие серьезных осложнений, связанных с применением препарата, в течение всего периода проведения программы (общее количество пациентов, имевших нежелательные явления, составило 2,8%). Предложенные методы входного скрининга позволили также значительно снизить показатели прекращения лечения сибутрамином вследствие тахикардии и артериальной гипертензии.

Программа «Весна» доказала, что, при соблюдении требований инструкции по медицинскому применению препарата, Редуксин® является безопасным средством коррекции избыточного веса у целевой категории пациентов.

Итоги наблюдательной программы «Весна» свидетельствуют о потенциале современного комплексного подхода к управлению рисками лекарственных средств, объединяющего изучение эффективности препарата и мероприятия по обеспечению рациональной фармакотерапии.

На фоне коренного изменения ассортимента мирового фармацевтического рынка (появление орфанных препаратов, продуктов клеточной терапии) [32] значение программ управления рисками будет возрастать. Более того, применение значительной части инновационных препаратов в отсутствие подобных программ станет невозможным.

Таким образом, опыт компании «Промо-Мед» по обеспечению безопасного и эффективного применения препарата Редуксин® может служить методологической основой для оценки управления рисками, свидетельством применения инновационных подходов при проведении фармакотерапии ожирения в условиях реальной клинической практики.