количество статей
5001
Загрузка...
Медицинский форум

Накопленный опыт и отдаленные перспективы лечения тяжелой астмы с использованием таргетных биологических препаратов. XXIX Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Экспертная дискуссионная сессия компании «Тева»

Компания «Тева»
Эффективная фармакотерапия. 2020.Том 16. № 8. Аллергология и иммунология
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Последние годы ознаменовались появлением нового перспективного направления в лечении тяжелой астмы с помощью иммунобиологических препаратов. В рамках экспертной дискуссионной сессии были представлены подробные рекомендации по назначению, выбору, оценке эффективности и продолжительности лечения, сочетанию с ингаляционными средствами препаратов для биологической терапии пациентов с тяжелой бронхиальной астмой. 
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: астма, терапия, воспаление, дыхательные пути, синдром Черджа – Стросса, меполизумаб, реслизумаб
Последние годы ознаменовались появлением нового перспективного направления в лечении тяжелой астмы с помощью иммунобиологических препаратов. В рамках экспертной дискуссионной сессии были представлены подробные рекомендации по назначению, выбору, оценке эффективности и продолжительности лечения, сочетанию с ингаляционными средствами препаратов для биологической терапии пациентов с тяжелой бронхиальной астмой. 
Профессор  L. Bjermer
Профессор L. Bjermer
Профессор, д.м.н. О.М. Курбачева
Профессор, д.м.н. О.М. Курбачева
Профессор, д.м.н.  Н.М. Ненашева
Профессор, д.м.н. Н.М. Ненашева
К.м.н.  Н.П. Княжеская
К.м.н. Н.П. Княжеская

Обобщая опыт использования иммунобиологических препаратов при лечении тяжелой бронхиальной астмы (доказательная медицина и реальная клиническая практика)

Профессор Leif BJERMER (Лунд, Швеция) проанализировал эффективность и безопасность иммунобиологических препаратов у больных тяжелой бронхиальной астмой (БА).

Биологические препараты считаются фармацевтическим продуктом, производимым биологическим источником или получаемым из него. Речь, в частности, идет о вакцине, препаратах крови, аллергенах, препаратах генной терапии, терапевтических рекомбинантных белках.

Как известно, тяжелая БА гетерогенна. Одной из ключевых причин тяжелого течения БА является эозинофильное воспаление дыхательных путей, наличие которого позволяет говорить о Т2-эндотипе БА. У пациентов с таким эндотипом тяжелая БА может быть аллергической и неаллергической, или эозинофильной.

Какие терапевтические опции используются для лечения пациентов с аллергической БА? При аллергической БА можно изменить механизм ответа иммунной системы на аллерген с помощью сублингвальной аллергенспецифической иммунотерапии (АСИТ). В отличие от подкожного способа введения при сублингвальном приеме препарата повышается его переносимость. В целом сублингвальная АСИТ позволяет улучшить контроль над заболеванием, сократить дозу ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) и снизить риск возникновения обострений астмы.

Другая стратегия направлена на блокирование основных сигнальных путей с помощью биологической терапии. Например, препарат омализумаб блокирует связывание иммуноглобулина Е (IgE) с его рецептором, оказывая противоаллергическое действие.

В рандомизированном исследовании W.W. Busse и соавт. оценивали эффективность омализумаба у детей с аллергической БА. Омализумаб показал преимущество перед плацебо в снижении частоты обострений, наиболее выраженное во время сезонного подъема заболеваемости вирусными респираторными инфекциями1. Это обусловлено способностью омализумаба усиливать продукцию вирус-индуцированного интерферона (ИФН) альфа.

В египетском исследовании в течение 36 месяцев изучали влияние омализумаба на уровень матриксной металлопротеиназы 9 (ММП-9) в сыворотке крови как маркера ремоделирования стенок дыхательных путей у пациентов с тяжелой аллергической БА2. На фоне терапии омализумабом снизились уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO), показатели ММП-9 и увеличился объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1).

Профессор L. Bjermer рассмотрел возможности биологической терапии тяжелой неаллергической эозинофильной астмы, реализуемой за счет высокой активности врожденных лимфоидных клеток 2-го типа (ILC2). Основным цитокином, способствующим запуску и поддержанию данного типа воспаления, является интерлейкин (ИЛ) 5. Секреция провоспалительными клетками (ILC2, Т-лимфоцитами, тучными клетками, эозинофилами) ИЛ-5 способствует высвобождению эозинофилов из костного мозга, их распространению, миграции в дыхательные пути и активации.

В настоящее время в клинической практике для блокирования действия ИЛ-5 используют такие биопрепараты, как меполизумаб, реслизумаб (моноклональные антитела к молекуле ИЛ-5) и бенрализумаб (моноклональное антитело к субъединице рецептора ИЛ-5Ra).

Первые испытания ингибиторов ИЛ-5 не выявили их клинической эффективности, поскольку препараты назначали пациентам с легкой формой БА при многократной стимуляции аллергеном3.

В более позднем исследовании эффективность терапии антителами к ИЛ-5 оценивали у пациентов с рефрактерной астмой и уровнем эозинофилов мокроты > 3% на фоне применения высоких доз ИГКС. Была показана способность анти-ИЛ-5 уменьшать число эозинофилов и редуцировать число обострений БА по сравнению с плацебо4.

Как известно, эозинофильное воспаление в дыхательных путях коррелирует с тяжестью БА. В одном из недавних исследований у больных тяжелой неаллергической астмой в отличие от пациентов с нетяжелой аллергической БА отмечалась более выраженная в эозинофилах экспрессия рецепторов цитокинов, таких как ИЛ-3, ИЛ-5, эотаксин 15.

Именно тяжелая эозинофильная БА служит показанием к назначению биологической терапии антителами к IgE, ИЛ-5, ИЛ-4, ИЛ-13.

При подборе рациональной фармакотерапии в случае трудно поддающейся лечению астмы необходимо учитывать ряд факторов, в частности воздействие окружающей среды, возраст пациента на момент дебюта заболевания, количество обострений в месяц/год, эндотип заболевания, клинический фенотип. Одним из значимых критериев тяжелой эозинофильной БА и эффективности анти-ИЛ-5-терапии является позднее начало заболевания.

Субанализ данных исследования по применению реслизумаба у пациентов с неадекватно контролируемой астмой с поздним дебютом и повышенным количеством эозинофилов в крови продемонстрировал преимущество реслизумаба перед плацебо в улучшении функции легких: в группе реслизумаба показатель ОФВ1 в среднем составил 224 мл, в группе плацебо – 115 мл.

На фоне терапии реслизумабом частота обострений у пациентов с поздним дебютом снизилась на 75%. При этом реслизумаб, единственный внутривенный анти-ИЛ-5, характеризовался более выраженным эффектом у пациентов с дебютом в возрасте старше 40 лет по сравнению с пациентами с более ранним дебютом в возрасте младше 40 лет – 75 против 42% соответственно6.

В исследованиях SIROCCO и CALIMA по оценке эффективности бенрализумаба участвовали пациенты в возрасте 12–75 лет. Результаты обоих исследований показали способность препарата более эффективно по сравнению с плацебо снижать уровень эозинофилов мокроты и крови. В то же время проведенные субанализы полученных данных продемонстрировали отсутствие ответа на терапию бенрализумабом у пациентов в возрасте 12–18 лет7, 8.

В исследованиях 3082/3083, посвященных анализу эффективности и безопасности реслизумаба у пациентов с неконтролируемой эозинофильной астмой, реслизумаб в значительной степени увеличил время до первого обострения. При его использовании улучшение функции легких наблюдалось через четыре недели после применения первой дозы и сохранялось до 52-й недели9. Согласно субанализу, эффективность реслизумаба значительно превысила эффективность плацебо у пожилых пациентов (≥ 65 лет), но уступила таковой плацебо у пациентов 12–17 лет.

Эффективность анти-ИЛ-5-терапии изучают и при других заболеваниях, в том числе при сочетании БА и сопутствующей патологии. Нередко сопутствующим заболеванием у больных тяжелой БА является хронический риносинусит (ХРС) с полипами или без полипов.

В двух 52-недельных сравнительных исследованиях эффективности реслизумаба и плацебо участвовали 953 пациента с тяжелой БА. Треть из них имела сопутствующий ХРС (n = 250), в том числе с полипами (n = 150). Пациенты с ХРС и БА, особенно с БА и полипозным риносинуситом (ПРС), отличались более высоким содержанием эозинофилов в периферической крови и чувствительностью к аспирину, что ассоциировалось с более тяжелыми формами эозинофильной астмы.

При использовании реслизумаба частота обострений в общей популяции снизилась на 44%, в группе пациентов с БА и ХРС – на 70%, у больных БА и ПРС – на 83%. Аналогичная тенденция наблюдалась и в отношении улучшения функции легких и качества жизни пациентов10.

Как уже отмечалось, сегодня анти-ИЛ-5-терапия активно изучается не только при назальном полипозе, но и при атопическом дерматите, эозинофильном эзофагите, синдроме Черджа – Стросса.

В регулировании иммунного ответа 2-го типа наряду с ИЛ-5 участвуют ИЛ-4 и ИЛ-1311. Не случайно ИЛ-4 и ИЛ-13 служат мишенями при БА, обусловленной иммунным ответом 2-го типа. Ингибирование дупилумабом общего рецептора ИЛ-4 и ИЛ-13 уменьшает каскад воспаления, опосредованный Т2-клетками. Терапия блокатором ИЛ-4/ИЛ-13 эффективна у пациентов с атопическим дерматитом, ХРС и назальными полипами.

Следовательно, основными мишенями для биологических препаратов являются такие заболевания, как тяжелая бронхиальная астма, атопический дерматит и риносинусит.

Завершая выступление, профессор L. Bjermer отметил, что ближайшие перспективы в лечении тяжелой БА связаны с переходом от дорогих биологических препаратов к более дешевым малым молекулам-ингибиторам. Целью лечения пациентов с тяжелой БА является не только сокращение количества обострений, достижение контроля над заболеванием, но и улучшение состояния организма в целом. От терапии, ориентированной на органы-мишени, к системному индивидуальному подходу – такова, по мнению профессора L. Bjermer, основная цель лечения тяжелой БА.

Аллергия как дифференцирующий маркер при выборе препарата таргетной терапии. Всегда ли наличие атопии является причиной тяжелой формы бронхиальной астмы?

За выступлением профессора L. Bjermer последовала блиц-дискуссия, в ходе которой ведущие эксперты ответили на стратегические вопросы по применению биологической терапии при тяжелой эозинофильной астме.

Блиц-дискуссию начала заведующая отделением бронхиальной астмы ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, д.м.н., профессор Оксана Михайловна КУРБАЧЕВА. Она дала исчерпывающие ответы на вопросы: считается ли аллергия дифференцирующим маркером при выборе терапии моноклональными антителами и всегда ли атопия является причиной тяжелого течения бронхиальной астмы?

По словам профессора О.М. Курбачевой, атопия является причиной тяжелой формы БА только в том случае, если доказана четкая связь между воздействием аллергена и клиническими симптомами и обострениями БА. У пациентов с анамнезом атопии развитие БА необязательно обусловлено аллергическим характером воспаления. В связи с этим у больных БА, имеющих подтвержденную сенсибилизацию к аллергенам и не достигающих контроля над заболеванием на фоне адекватного лечения, проводят дифференциальную диагностику тяжелой аллергической астмы и тяжелой эозинофильной БА. Цель диагностики – выявить высокий уровень эозинофилии крови или мокроты, уточнить возраст манифестации заболевания, оценить связь аллергенов и клинических симптомов и обострений БА12.

В исследовании IDEAL, проведенном в условиях реальной практики, из когорты больных БА были отобраны пациенты, которым можно было назначить один или несколько моноклональных антител – омализумаб, меполизумаб и реслизумаб. Приемлемость для терапии названными биопрепаратами определялась в соответствии с инструкциями к ним и варьировалась в зависимости от региона/страны. Отмечалось некоторое совпадение групп пациентов, подходивших для лечения как анти-ИЛ-5-моноклональными антителами, так и анти-IgE-препаратами13.

Эффективность анти-ИЛ-5-терапии не зависит от наличия/отсутствия атопии у пациентов с повышенным уровнем эозинофилов крови. В исследованиях показано, что уровень IgE и атопический статус в отличие от эозинофилии крови не влияют на ответ на терапию меполизумабом при тяжелой эозинофильной БА14. Кроме того, применение меполизумаба пациентами с тяжелой БА, ранее получавшими омализумаб, приводит к снижению обострений БА на 64%.

В ряде исследований бенрализумаб значимо снижал и улучшал функции легких у пациентов с эозинофильным фенотипом астмы и аллергическими проявлениями7, 8, 15.

На эффективность реслизумаба у больных БА не влияет наличие/отсутствие аллергенспецифических IgE. Ретроспективный анализ результатов исследований фазы III показал преимущество реслизумаба перед плацебо в снижении уровня обострений БА и улучшении функции легких у пациентов как с атопией, так и без атопии.

Важно, что на фоне применения реслизумаба у пациентов, подходивших для лечения омализумабом, частота обострений снизилась на 42%, ОФВ1 увеличился на 173 мл, оценка по AСQ-6 улучшилась на 0,37 по сравнению с плацебо16.

Существуют большие и малые критерии тяжелой эозинофильной астмы. Большие включают подтвержденный диагноз тяжелой БА, наличие персистирующей эозинофилии крови (> 300 кл/мкл) и/или мокроты, по результатам двух исследований, частые обострения БА (более двух раз в течение года), зависимость от системных ГКС. К малым относятся поздний дебют БА, патология верхних дыхательных путей, повышенная активность других биомаркеров эозинофильного воспаления, фиксированная бронхиальная обструкция, наличие воздушных ловушек и слизистых пробок, обтурирующих мелкие бронхи12.

Следует ли снижать объем базисной терапии тяжелой БА по достижении контроля астмы на фоне биологической терапии? По словам профессора О.М. Курбачевой, в ряде случаев терапия моноклональными антителами настолько эффективна, что пациенты сами снижают дозу или прекращают базисную терапию ИГКС и длительно действующими бета-2-агонистами (ДДБА) (± длительно действующими антихолинергическими препаратами (ДДХА), монтелукастом). Это связано с тем, что на фоне биологической терапии значимо улучшается функция легких.

В исследовании показана способность реслизумаба, единственного внутривенного анти-ИЛ-5, обеспечивать достижение ответа на терапию в виде улучшения ОФВ1 и оценки по ACQ-6 на ранних этапах лечения у большинства пациентов (83%). Улучшение показателей функции легких и симптомов астмы на ранних этапах коррелирует со значительным снижением частоты обострений в год16.

Реслизумаб значимо снижал количество назначенных системных ГКС по сравнению с плацебо – 29 против 48%. В целом на фоне терапии реслизумабом практически в два раза сократилось среднее количество новых назначений ГКС на одного пациента (0,5) по сравнению с плацебо (1) и общее количество назначений. Реслизумаб значительно снизил общую кумулятивную дозу, сократив потребность в системных ГКС.

Таким образом, имеются доказательства обоснованности отказа от системных ГКС. Это не означает полное выздоровление пациентов, но на фоне успешного лечения моноклональным антителом они переходят в другую категорию больных.

Каким образом можно предсказать ответ на биологическую терапию и выбрать между анти-IgE-, анти-ИЛ-5- и анти-ИЛ-4/13-препаратами при лечении пациентов с тяжелыми формами бронхиальной астмы?

Блиц-дискуссию продолжила профессор кафедры клинической аллергологии и иммунологии Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования, д.м.н. Наталья Михайловна НЕНАШЕВА. Она отметила, что ключевым фактором успеха лечения тяжелой эозинофильной БА, бесспорно, является правильный выбор правильного препарата для правильного пациента.

Прежде всего следует определить фенотип тяжелой БА. Как известно, тяжелая астма подразделяется на два эндотипа – обусловленная воспалением 2-го типа (Т2-астма) и не связанная с воспалением 2-го типа (не-Т2-астма). Они формируют несколько фенотипов – аллергическую БА, эозинофильную БА и неаллергическую, неэозинофильную астму. Аллергическая и эозинофильная тяжелая БА – проявление Т2-эндотипа, или Т2-астмы, неаллергическая и неэозинофильная БА – проявление не-Т2-астмы17.

После определения фенотипа заболевания переходят к выбору препарата. В обновленных рекомендациях GINA (Global Initiative for Asthma 2019 г.) по лечению тяжелой Т2-астмы указаны маркеры Т2-воспаления:

  • эозинофилы крови ≥ 150 кл/мкл и/или FeNO ≥ 20 ppb;
  • эозинофилы мокроты ≥ 2% и/или астма аллергического характера и/или астма, требующая применения пероральных ГКС.

Согласно рекомендациям GINA-2019, биологическая терапия Т2-астмы представлена анти-IgE-, анти-ИЛ-5/анти-ИЛ-5R- и анти-ИЛ-4R-препаратами. Какие клинические характеристики помогают сделать верный выбор терапии при тяжелой Т2-астме?

Анти-IgE-терапия показана пациентам с наличием сенсибилизации, по данным кожных прик-тестов, уровнем общего IgE и веса в рамках возможного режима дозирования и обострениями за предшествующий год.

Анти-ИЛ-5-терапия рекомендована пациентам с наличием обострений за предшествующий год и уровнем эозинофилов крови ≥ 300 кл/мкл.

Анти-ИЛ-4R-терапия подходит пациентам, имевшим обострения в течение предшествующего года, уровень эозинофилов крови ≥ 150 кл/мкл или FeNO ≥ 25 ppb и получавших постоянную базисную терапию пероральными ГКС.

Между тем фенотипы, связанные с воспалением 2-го типа, могут не только отличаться, но и частично совпадать. По оценкам, 20–50% больных БА имеют смешанный (аллергический и эозинофильный) фенотип15, 18, 19. Именно такие пациенты требуют перевода с терапии омализумабом на анти-ИЛ-5-препараты.

Для пациентов с тяжелой атопической астмой без эозинофилии характерными признаками являются семейный анамнез аллергии, ранний дебют (астма с детства), персистирующие эпизоды, одышка и круглогодичное воздействие аллергена, а также наличие сопутствующей аллергопатологии, такой как аллергический ринит, пищевая или лекарственная аллергия. Подтверждением диагноза служат положительные кожные пробы либо положительные сывороточные специфические IgE и уровень общего IgE в пределах от 30 до 1500 МЕ/мл.

Какое лечение назначают в таких случаях? ИГКС в высоких дозах, возможно в сочетании с ДДБА, монтелукастом, тиотропия бромидом. В отсутствие контроля добавляют анти-IgE-терапию омализумабом с последующим шестимесячным наблюдением. Если должный эффект отсутствует, рассматривают вопрос о  переходе на препараты другого класса.

Тяжелая эозинофильная астма характеризуется поздним началом (после 30 лет), отсутствием связи с аллергенами, частыми обострениями (два эпизода и более за год), фиксированной бронхиальной обструкцией, наличием воздушных ловушек и слизистых пробок, обтурирующих мелкие бронхи, зависимостью (продолжающаяся или эпизодическая) от пероральных ГКС. Сопутствующая патология представлена ХРС, зачастую с назальными полипами. В ряде случаев наблюдаются непереносимость ацетилсалициловой кислоты и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).

Диагноз подтверждается персистирующей эозинофилией крови (≥ 300 кл/мкл) и/или мокроты (≥ 2–3%), нормальным уровнем IgE сыворотки крови (< 100 МЕ/мл) и отрицательными результатами кожных тестов.

Пациентам с тяжелой эозинофильной астмой назначают ИГКС и ДДБА, тиотропия бромид и, возможно, монтелукаст. В отсутствие контроля над заболеванием в схему лечения вводят анти-ИЛ-5-препарат, например реслизумаб, единственный внутривенный анти-ИЛ-5.

Характерными признаками для пациентов с тяжелой атопической астмой в сочетании с атопическим дерматитом являются возможный ранний дебют астмы, прогрессирующее течение БА, наличие обострений за предшествующий год, потребовавших назначения системных ГКС. В качестве сопутствующей болезни помимо атопического дерматита может присутствовать иная аллергопатология (аллергический ринит, пищевая аллергия).

Подтверждением диагноза служат персистирующая эозинофилия крови (≥ 300 кл/мкл) и/или мокроты (≥ 2–3%), положительные аллергопробы, нередко высокий уровень IgE (≥ 1500 МЕ/мл). В такой ситуации назначают стандартную терапию ИГКС в сочетании с ДДБА, тиотропия бромидом и, возможно, монтелукастом. Если контроля достичь не удается, добавляют анти-ИЛ-4/ИЛ-13-препарат (дупилумаб).

Наиболее трудной для лечения считается тяжелая атопическая эозинофильная астма. Характерными признаками могут быть возможная астма с детства, прогрессирующее течение во взрослом возрасте с частыми обострениями. Сопутствующими заболеваниями могут быть ХРС, часто с назальными полипами, иная аллергопатология.

Диагноз подтверждается персистирующей эозинофилией крови (≥ 300 кл/мкл) и/или мокроты (≥ 2–3%), положительными аллергопробами и/или аллергенспецифическим IgE, повышенным уровнем общего IgE (> 30 МЕ/мл).

Каков алгоритм лечения при тяжелой атопической эозинофильной БА? Сначала назначают базисную терапию ИГКС в сочетании с ДДБА, тиотропия бромидом, возможно монтелукастом. В отсутствие контроля и при наличии умеренной эозинофилии крови, клинически значимой атопии с подтвержденной связью между экспозицией аллергенов и развитием симптомов добавляют омализумаб.

Когда к терапии омализумабом предпочтительно добавлять анти-ИЛ-5- или анти-ИЛ-4/ИЛ-13-препараты? При выраженной эозинофилии (≥ 400 кл/мкл), частых обострениях, требующих приема системных ГКС или регулярного применения пероральных ГКС, а также при невозможности назначения анти-IgE-препаратов из-за высокого уровня IgE или недостаточной эффективности предшествующей терапии омализумабом в течение 4–6 месяцев.

Таковы основные клинические подходы к рациональному выбору биологического препарата для терапии Т2-астмы.

Каковы оценка эффективности биологической терапии тяжелой астмы и возможность перехода с одной группы препаратов на другую?

Отвечая на эти актуальные вопросы, профессор L. Bjermer оперировал результатами ряда рандомизированных плацебоконтролируемых исследований.

В исследовании P. Haldar и соавт. продемонстрирована эффективность меполизумаба в снижении числа обострений и улучшении качества жизни больных тяжелой эозинофильной астмой, получавших высокие дозы ГКС20. Немаловажно, что в данном исследовании меполизумаб в высокой дозе 750 мг назначали внутривенно, что способствовало выраженному уменьшению уровня эозинофилов крови и мокроты и позволило достичь более значимого эффекта в снижении обширного эозинофильного воспаления в дыхательных путях.

В исследовании DREAM сравнивали эффективность разных доз меполизумаба у пациентов с тяжелой эозинофильной БА. Эффективность самой низкой дозы 75 мг (внутривенно) не отличалась от эффективности дозы 100 мг (подкожно) в отношении снижения уровня эозинофилов крови, но не эозинофилов мокроты. Снижение уровня эозинофилов мокроты на фоне меполизумаба 75 мг (внутривенно) было менее значимым21.

По словам профессора L. Bjermer, единой универсальной дозы биопрепарата, которая подходила бы каждому больному тяжелой БА, не существует. Как показывает собственный клинический опыт докладчика, далеко не все пациенты отвечают на терапию меполизумабом 100 мг (подкожно).

M. Mukherjee и соавт. провели исследование эффективности реслизумаба с коррекцией дозы в зависимости от массы тела пациентов. Участниками исследования стали больные тяжелой БА с недостаточным ответом на подкожное применение меполизумаба в фиксированной дозе22. Согласно полученным данным, эффективность реслизумаба, единственного внутривенного анти-ИЛ-5, в снижении количества эозинофилов крови сопоставима с таковой меполизумаба, но достоверно выше в отношении снижения количества эозинофилов мокроты.

Кроме того, на фоне терапии реслизумабом отмечалось более выраженное улучшение показателя ОФВ1 и контроля симптомов астмы по ACQ-5.

В исследовании M. Liddament и соавт. оценивались аффинность и активность in vitro реслизумаба и меполизумаба23. Показано, что по сравнению с меполизумабом реслизумаб характеризуется более высокой связывающей способностью в отношении ИЛ-5 и in vitro активностью.

Безусловно, чем тяжелее протекает заболевание, чем выше индекс массы тела пациента, тем более высокие дозы препарата требуются для достижения надлежащего эффекта.

В рандомизированном исследовании фазы III с подбором дозы пациентам с плохо контролируемой БА и повышенным уровнем эозинофилов крови применяли реслизумаб в дозах 0,3 и 3 мг/кг24. Результаты исследования продемонстрировали более высокую эффективность терапии реслизумабом 3 мг/кг в снижении количества эозинофилов периферической крови по сравнению с реслизумабом 0,3 мг/кг и плацебо. Аналогичная тенденция отмечалась и в отношении увеличения объема форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ).

Способность реслизумаба более эффективно по сравнению с плацебо улучшать функцию легких подтверждена и данными по ОФВ1 при долгосрочном применении реслизумаба (в продолжение исследований BREATH 1+2)25.

Важно учитывать концентрацию эозинофилов не только в крови, но и в тканях. В тканях локально активируются эозинофилы, происходит лизис клеток, из эозинофилов высвобождаются медиаторы, которые интегрируются в прилежащие ткани, матрицу. В итоге образуются внеклеточные ловушки. Сказанное необходимо принимать во внимание при оценке эффективности биологической терапии. Как правило, неэффективность анти-ИЛ-5-терапии у ряда пациентов объясняется наличием эозинофильных медиаторов в тканях. У пациентов, не ответивших на терапию меполизумабом, концентрация антител выше, чем у пациентов, получающих реслизумаб22. Кроме того, между самими моноклональными антителами классов IgG1 и IgG4 могут быть потенциальные различия.

Моноклональное антитело класса IgG1 способно связываться с факторами системы комплемента и активироваться с помощью С1q. При наличии высокой нагрузки в тканях за счет эозинофильных медиаторов возникает риск формирования аутоантител. Их связывание в иммунологические комплексы, гетерокомплексы чревато воспалением.

Моноклональное антитело класса IgG4 не связывается с С1q, то есть ингибирует связывание с С1q и лизис клеток.

Следовательно, моноклональное анти-ИЛ-5-антитело класса IgG1 в отличие от моноклонального анти-ИЛ-5-антитела класса IgG4 может иметь риск развития аутоантител. Режим дозирования моноклонального антитела класса IgG1 не подходит для пациентов с местными аутоантителами. Поэтому пациенты, у которых сформировались аутоантитела, не отвечают на терапию анти-ИЛ-5-препаратом в низких дозах.

При подборе биологической терапии следует учитывать и тот факт, что анти-ИЛ-5-препараты, в частности меполизумаб, способны эффективно снижать концентрацию эозинофилов крови, не влияя на уровень FeNO. В то же время анти-ИЛ-13-терапия неэффективна в снижении уровня эозинофилов крови, но способна значимо уменьшать уровень FeNO20. Это также может служить биомаркером при оценке долгосрочного эффекта терапии.

Плохой контроль БА со временем не только усугубляет течение заболевания, но и приводит к развитию сопутствующей патологии. Практически половина пациентов с умеренной и тяжелой астмой имеет сосудистую дисфункцию, метаболические расстройства, мигрень, нарушение физиологической функции. По мнению профессора L. Bjermer, только контроль над БА, достигнутый на раннем этапе заболевания, способен снизить долгосрочные риски.

Персонализированный выбор анти-ИЛ-5-препарата: фиксированная доза, или скорректированная по весу дозированная подкожная инъекция, или внутривенная инфузия?

Профессор Н.М. Ненашева кратко охарактеризовала три одобренных для клинического применения препарата анти-ИЛ-5 – меполизумаб, реслизумаб и бенрализумаб.

Указанные препараты, направленные против ИЛ-5, имеют разный механизм действия. Реслизумаб и меполизумаб – моноклональные антитела собственно к молекуле ИЛ-5. Бенрализумаб, будучи моноклональным антителом к альфа-субъединице рецептора к ИЛ-5, приводит к полному апоптозу эозинофилов.

Показанием к применению всех трех препаратов является эозинофильный фенотип тяжелой неконтролируемой астмы. При этом меполизумаб может назначаться детям c шести лет и взрослым, реслизумаб и бенрализумаб – взрослым с 18 лет. В отличие от меполизумаба и бенрализумаба, которые вводятся подкожно, реслизумаб предназначен для внутривенного введения.

В исследованиях препараты показали сопоставимую клиническую эффективность в снижении частоты обострений, прироста ОФВ1 (несколько выше на фоне применения реслизумаба), в отношении контроля астмы, сокращения поддерживающей дозы пероральных ГКС, влияния на уровень эозинофилов крови и мокроты при сопоставимом профиле безопасности.

Итак, только реслизумаб предназначен для внутривенного введения. Он выпускается в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий, 10 мг/мл во флаконах по 10 мл. Рекомендуемая доза составляет 3,0 мг/кг, применяется один раз в четыре недели (13 доз в год).

Как уже отмечалось, в сравнительном исследовании оценивали ИЛ-5-связывающую аффинность и in vitro нейтрализующую активность реслизумаба и меполизумаба. Анализ пролиферации клеток продемонстрировал в 3,1 раза более высокую эффективность ингибирования ИЛ-5 реслизумабом по сравнению с меполизумабом.

Более высокая скорость связывания ИЛ-5 реслизумабом (в 20 раз) по сравнению с меполизумабом позволяет уменьшить время, в течение которого ИЛ-5 должен стимулировать соседнюю клетку для ее защиты от апоптоза, прежде чем он будет связан и нейтрализован анти-ИЛ-526.

Препараты моноклональных антител не являются легкодоступными для тканей и дыхательных путей. Между тем сывороточная концентрация реслизумаба 3 мг/кг, вводимого внутривенно, в три раза превышает таковую меполизумаба. Благодаря внутривенному введению и индивидуальному подбору дозы реслизумаб обеспечивает более высокую концентрацию у большинства пациентов и оказывает быстрое воздействие, ингибирует ИЛ-5 и эозинофилы в дыхательных путях и легочной ткани для достижения эффективного контроля над воспалением.

Исходя из сказанного, рациональным подходом можно считать перевод пациентов, не ответивших на терапию анти-ИЛ-5-препаратами в меньших дозах, вводимых подкожно, на реслизумаб. Эффективность такого подхода доказана в ряде исследований. Так, в канадском исследовании продемонстрирована эффективность терапии индивидуально дозированной в зависимости от веса внутривенной формой реслизумаба у больных тяжелой БА с неадекватным ответом на лечение меполизумабом для подкожного введения в фиксированной дозе 100 мг22. Десять пациентов с тяжелой эозинофильной астмой в течение 12 месяцев получали меполизумаб 100 мг подкожно один раз в четыре недели. У шести больных зафиксирован недостаточный ответ на терапию меполизумабом. После отмывочного периода пациентов перевели на терапию реслизумабом 3 мг/кг один раз в четыре недели на протяжении четырех месяцев.

Согласно полученным результатам, девять из десяти пациентов продемонстрировали адекватный ответ на терапию реслизумабом. Только реслизумаб статистически значимо уменьшал эозинофилию мокроты по сравнению с исходным уровнем (р = 0,002). У пяти из шести пациентов со стойкой эозинофилией мокроты более 3% на фоне применения реслизумаба был достигнут контроль эозинофильного воспаления в дыхательных путях (< 3% эозинофилов в мокроте).

Важно, что улучшение контроля над астмой на 57% от исходного, согласно результатам заполнения ACQ-5 (р = 0,006), было значительно выше при использовании реслизумаба.

Резюмируя сказанное, профессор Н.М. Ненашева констатировала, что способ введения препарата и дозы имеют значение при проведении анти-ИЛ-5-терапии у больных с тяжелой эозинофильной БА и потребностью в ГКС. Таким пациентам рекомендуется биологическая терапия анти-ИЛ-5-препаратом с внутривенным введением и ранжированием дозы исходя из веса.

Длительность терапии тяжелой астмы анти-ИЛ-5-моноклональными антителами: как долго и чего ждать после отмены? Результаты применения реслизумаба в реальной клинической практике

По словам заведующей учебной частью кафедры пульмонологии факультета дополнительного профессионального образования Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, к.м.н., доцента Надежды Павловны КНЯЖЕСКОЙ, однозначного ответа на вопрос о длительности анти-ИЛ-5-терапии тяжелой астмы нет.

Тяжелая неконтролируемая астма с атопией, равно как и неаллергическая БА, сопровождается эозинофильным воспалением. В структуре тяжелой неконтролируемой Т2-астмы эозинофильный фенотип воспаления занимает одну из лидирующих позиций (55%)27.

Эозинофилы играют ключевую роль в повреждении эпителия при БА. При астме эозинофилы присутствуют в большом количестве в дыхательных путях, высвобождая лейкотриены, факторы роста и факторы, повреждающие эпителий дыхательных путей28.

Наличие эозинофилов в легких ассоциировано с ремоделированием дыхательных путей. Более того, от количества эозинофилов зависит степень ремоделирования дыхательных путей при БА. Существует прямая корреляция между повышением уровня эозинофилов мокроты и снижением функции легких (ОФВ1)29, 30.

В центре внимания остается базальная мембрана. Как правило, у пациентов с астмой увеличена толщина не только базальной мембраны, но и бокаловидных клеток31. Не случайно таргетная терапия БА проводится в сочетании с базисными препаратами, в частности ИГКС, влияющими на уровень повреждения базальной мембраны.

Несомненно, наиболее важные этапы вмешательства таргетной терапии при воспалении дыхательных путей связаны прежде всего с разработкой и внедрением анти-IgE-антитела омализумаба, анти-ИЛ-5/ИЛ-5R-препаратов меполизумаба, реслизумаба и бенрализумаба, а также анти-ИЛ-4/ИЛ-13-препарата дупилумаба.

Следует отметить, что оптимальная продолжительность лечения реслизумабом и другими моноклональными антителами не изучалась. Если исходить из современного понимания патогенеза астмы, лечение должно быть длительным. По мнению Н.П. Княжеской, лечение необходимо проводить до достижения стойкого эффекта.

Реслизумаб обеспечивает снижение количества эозинофилов крови уже к концу четвертой недели. Уровень эозинофилов остается сниженным в течение 96 недель лечения. После прекращения лечения реслизумабом (Синкейро) резкого увеличения уровня эозинофилов или клинического ухудшения течения астмы не наблюдается.

Согласно современным международным руководствам по ведению больных тяжелой, неконтролируемой астмой, у пациентов с аллергической астмой эффективность терапии омализумабом оценивают на 16-й неделе. У пациентов с высоким количеством эозинофилов крови эффективность реслизумаба или другого анти-ИЛ-5-препарата оценивают через год после его использования. Наличие эффекта служит основанием для продолжения таргетной терапии.

Н.П. Княжеская ознакомила участников симпозиума с результатами применения реслизумаба в реальной клинической практике. Она обратила внимание на то, что опыт применения биологической терапии на базе ГКБ им. Д.Д. Плетнева связан с двумя классами моноклональных антител – анти-IgE-препаратом Ксолар (омализумабом) и анти-ИЛ-5-препаратом Синкейро (реслизумабом). Терапию препаратом Синкейро с марта 2019 г. получают семь пациентов с тяжелой астмой, проводится комплексная оценка клинико-анамнестических данных, анализ функциональных данных и специальных методов исследования, а также лабораторных данных.

Клинический случай. Пациентка Ф., 59 лет, вес – 92 кг, инвалид 2-й группы с 1993 г. Не курит.

В 1989 г. диагностирована БА и полипозный риносинусит. НПВП переносит, принимает их при подъеме температуры тела и различных болевых симптомах. С 2001 г. последовательно принимала флутиказон/салметерол 500/50 по одной ингаляции два раза в сутки, с 2016 г. – беклометазон/формотерол 100/6 мкг по два вдоха два раза в сутки, фенотерол/ипратропия бромид – по потребности.

Сенсибилизация к бытовым, пыльцевым, эпидермальным аллергенам не выявлена. Домашних животных никогда не было.

С 1990 по 1995 г. получала частые курсы системных ГКС (четыре-пять курсов), продолжительностью до двух недель. На протяжении 30 лет – постоянная эозинофилия – до 10–12%. В 1999, 2005 и 2012 гг. перенесла операцию по поводу полипозного риносинусита. С 2012 г. находится под наблюдением эндокринолога по поводу стероидного остеопороза.

ОФВ1 – 58%, ОФВ1/ФЖЕЛ – 54%, диффузная способность легких в норме.

В 2016 г. проведена 12-недельная терапия омализумабом – без эффекта. Пациентка неоднократно обследовалась на наличие бытовой, эпидермальной, пищевой и пыльцевой аллергии. Результат отрицательный. ACQ-5 – 3,2 балла.

Анамнез лекарственной терапии с марта 2019 г. до начала терапии реслизумабом: метипред 12 мг/сут, дексаметазон 4–8 мг до двух раз в месяц (вводила самостоятельно), беклометазон/формотерол 100/6 мкг по две ингаляции два раза в сутки, тиотропия бромид 5 мкг/сут, фенотерол/ипратропия бромид по потребности (до пяти-шести раз в сутки), небулайзерная терапия фенотерол/ипратропия бромид плюс будесонид 0,5–2 мл.

Наблюдались побочные эффекты системных ГКС: частичная надпочечниковая недостаточность (базальный утренний уровень кортизола – 8,5 нмоль/л), лунообразное лицо, увеличение веса на 22 кг, сахарный диабет, васкулит (на коже), остеопороз.

Данные лабораторных анализов: общий уровень IgE – 300 МЕ/мл, эозинофилия – до 700 кл/ мкл, ANCA и ANA – отрицательно, паразитарной инфекции нет, компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки – без патологии.

Диагноз: бронхиальная астма неаллергическая (эозинофильная) тяжелого течения, стероидозависимая (5-я ступень терапии), осложнения стероидной терапии – васкулит, сахарный диабет 2-го типа, остеопороз, хронический рецидивирующий полипозный риносинусит.

По словам Н.П. Княжеской, к факторам, делающим целесообразным назначение реслизумаба, следует отнести тяжелую неаллергическую астму, высокий уровень эозинофилов, отсутствие контроля на 5-й ступени лечения, выраженные обструктивные нарушения, тяжелые побочные эффекты системных ГКС, КТ органов дыхания без патологии, отрицательные параметры ANA-, ANCA-маркеров, отсутствие паразитарной инфекции.

Таким образом, с марта 2019 г. пациентка Ф. получает каждые четыре недели реслизумаб 300 мг, который хорошо переносится и лишен побочных эффектов. Через шесть месяцев терапии реслизумабом (сентябрь 2019 г.) отмечалось значительное улучшение контроля БА, оценка по опроснику ACQ-5 составила 1,8 балла.

Терапия реслизумабом позволила пациентке отказаться или уменьшить дозу других препаратов: с апреля 2019 г. она перестала вводить дексаметазон, снизила дозу метипреда до одной таблетки (4 мг) в сутки. Пациентка продолжает принимать комбинацию беклометазона/формотерола (100/6 мкг по две ингаляции два раза в сутки по потребности). С марта 2019 г. не зафиксировано ни одного случая обострения БА.

Пациентка стала социально активна и впервые за последние 15 лет оправилась в путешествие на Кипр. По ее словам, с марта 2019 г. у нее началась совсем другая жизнь.

В сентябре 2019 г. эффект от терапии реслизумабом был подтвержден данными лабораторных исследований. Согласно клиническому анализу крови, уровень эозинофилии снизился до 100 кл/мкл, ОФВ1 увеличился на 400 мл и составил 63%.

Когда следует завершить терапию реслизумабом во избежание модификации заболевания? Оптимальная продолжительность терапии реслизумабом не установлена.

Доказано, что реслизумаб в течение первого года лечения сокращает потребность в системных ГКС на 77,5%, в течение пяти лет стойко улучшает показатели функции внешнего дыхания32.

Заключение

Результаты рандомизированных клинических исследований и реальная клиническая практика показывают высокую эффективность и хорошую переносимость анти-ИЛ-5-препарата реслизумаб (Синкейро) у пациентов с тяжелой и плохо контролируемой астмой, атопией и без атопии. Среди наиболее значимых эффектов препарата Синкейро – достижение раннего и стабильного снижения уровня эозинофилов крови и мокроты, обеспечение раннего и долгосрочного улучшения функции легких, снижение частоты применения пероральных ГКС, значительное уменьшение выраженности симптомов и улучшение качества жизни.

Внедрение препарата Синкейро в рутинную практику расширяет возможности успешного лечения больных тяжелой неконтролируемой астмой.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: астма, терапия, воспаление, дыхательные пути, синдром Черджа – Стросса, меполизумаб, реслизумаб

1. Busse W.W., Morgan W.J., Gergen P.J. et al. Randomized trial of omalizumab (anti-IgE) for asthma in inner-city children // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 364. № 11. P. 1005–1015.
2. Affara N., Refaat A., Fathi M. et al. Study of the effect of anti-IgE (omalizumab) on serum level of matrix metalloproteinase-9 as a marker of remodeling in severe asthmatic patients // Egypt. J. Chest Dis. Tuberc. 2015. Vol. 64. P. 767–772.
3. Leckie M.J., ten Brinke A., Khan J. et al. Effects of an interleukin-5 blocking monoclonal antibody on eosinophils, airway hyper-responsiveness, and the late asthmatic response // Lancet. 2000. Vol. 356. № 9248. P. 2144–2148.
4. Haldar P., Brightling C.E., Hargadon B. et al. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360. № 10. P. 973–984.
5. Kalinauskaite-Zukauske V., Januskevicius A., Janulaityte I. et al. Expression of eosinophil β chain-signaling cytokines receptors, outer-membrane integrins, and type 2 inflammation biomarkers in severe non-allergic eosinophilic asthma // BMC Pulm. Med. 2019. Vol. 19. № 1. P. 158.
6. Brusselle G., Germinaro M., Weiss S., Zangrilli J. Reslizumab in patients with inadequately controlled late-onset asthma and elevated blood eosinophils // Pulm. Pharmacol. Ther. 2017. Vol. 43. P. 39–45.
7. Bleecker E.R., FitzGerald J.M., Chanez P. et al. Efficacy and safety of benralizumab for patients with severe asthma uncontrolled with high-dosage inhaled corticosteroids and long-acting β2-agonists (SIROCCO): a randomised, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial // Lancet. 2016. Vol. 388. № 10056. P. 2115–2127.
8. FitzGerald J.M., Bleecker E.R., Nair P. et al. Benralizumab, an anti-interleukin-5 receptor α monoclonal antibody, as add-on treatment for patients with severe, uncontrolled, eosinophilic asthma (CALIMA): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial // Lancet. 2016. Vol. 388. № 10056. P. 2128–2141.
9. Castro M., Zangrilli J., Wechsler M.E. et al. Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil counts: results from two multicentre, parallel, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials // Lancet Respir. Med. 2015. Vol. 3. № 5. P. 355–366.
10. Weinstein S.F. A 12-month, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study to evaluate the efficacy and safety of reslizumab (3.0 mg/kg) in the reduction of clinical asthma exacerbations in patients (12–75 years of age) with eosinophilic asthma. AAAAI. 2016.
11. Barranco P., Phillips-Angles E., Dominguez-Ortega J., Quirce S. Dupilumab in the management of moderate-to-severe asthma: the data so far // Ther. Clin. Risk Manag. 2017. Vol. 13. P. 1139–1149.
12. Buhl R., Humbert M., Bjermer L. et al. Severe eosinophilic asthma: a roadmap to consensus // Eur. Respir. J. 2017. Vol. 49. № 5. pii: 1700634.
13. Albers F.C., Müllerová H., Gunsoy N.B. et al. Biologic treatment eligibility for real-world patients with severe asthma: The IDEAL study // J. Asthma. 2018. Vol. 55. № 2. P. 152–160.
14. Pavord I.D., Korn S., Howarth P. et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): a multicentre, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2012. Vol. 380. № 9842. P. 651–659.
15. Chipps B.E., Newbold P., Hirsch I. et al. Benralizumab efficacy by atopy status and serum immunoglobulin E for patients with severe, uncontrolled asthma // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2018. Vol. 120. № 5. P. 504–511.e4.
16. Juniper E.F., Svensson K., Mörk A.C., Ståhl E. Measurement properties and interpretation of three shortened versions of the asthma control questionnaire // Respir. Med. 2005. Vol. 99. № 5. P. 553–558.
17. Ненашева Н.М. Биологическая терапия тяжелой астмы: новые цели и новые возможности лечения // Медицинский совет. 2019. № 15.
18. Tran T.N., Zeiger R.S., Peters S.P. et al. Overlap of atopic, eosinophilic, and TH2-high asthma phenotypes in a general population with current asthma // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2016. Vol. 116. № 1. P. 37–42.
19. Wenzel S.E. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches // Nat. Med. 2012. Vol. 18. № 5. P. 716–725.
20. Haldar P., Brightling C.E., Hargadon B. et al. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360. № 10. P. 973–984.
21. Pavord I.D., Korn S., Howarth P. et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): a multicentre, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2012. Vol. 380. № 9842. P. 651–659.
22. Mukherjee M., Aleman Paramo F., Kjarsgaard M. et al. Weight-adjusted intravenous reslizumab in severe asthma with inadequate response to fixed-dose subcutaneous mepolizumab // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2018. Vol. 197. № 1. P. 38–46.
23. Liddament M., Husten J., Estephan T. et al. Higher binding affinity and in vitro potency of reslizumab for interleukin-5 compared with mepolizumab // Allergy Asthma Immunol. Res. 2019. Vol. 11. № 2. P. 291–298.
24. Bjermer L., Lemiere C., Maspero J. et al. Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil levels: a randomized phase 3 study // Chest. 2016. Vol. 150. № 4. P. 789–798.
25. Murphy K., Jacobs J., Bjermer L. et al. Long-term safety and efficacy of reslizumab in patients with eosinophilic asthma // J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2017. Vol. 5. № 6. P. 1572–1581.
26. Pouliquen I.J., Kornmann O., Barton S.V. et al. Characterization of the relationship between dose and blood eosinophil response following subcutaneous administration of mepolizumab // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2015. Vol. 53. № 12. P. 1015–1027.
27. Ильина Н.И., Ненашева Н.М., Авдеев С.Н. и др. Алгоритм биофенотипирования и выбор таргетной терапии тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы с эозинофильным типом воспаления дыхательных путей // Российский аллергологический журнал. 2017. Т. 14. № 3. С. 5–18.
28. Bousquet J., Chanez P., Lacoste J.Y. et al. Eosinophilic inflammation in asthma // N. Engl. J. Med. 1990. Vol. 323. № 15. P. 1033–1039.
29. Vignola A.M., Kips J., Bousquet J. Tissue remodeling as a feature of persistent asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. Vol. 105. № 6. Pt. 1. P. 1041–1053.
30. Louis R., Sele J., Henket M. et al. Sputum eosinophil count in a large population of patients with mild to moderate steroid-naive asthma: distribution and relationship with methacholine bronchial hyperresponsiveness // Allergy. 2002. Vol. 57. № 10. P. 907–912.
31. Samitas K., Zervas E., Vittorakis S. et al. Osteopontin expression and relation to disease severity in human asthma // Eur. Respir. J. 2011. Vol. 37. № 2. P. 331–341.
32. Carr W.W., McDonald M., Meizlik M. Effect of intravenously administered reslizumab on spirometric lung age in patients with moderate-to-severe eosinophilic asthma // Allergy Asthma Proc. 2019. Vol. 40. P. 240–249.