Постковидный синдром у пациентов пожилого возраста: факторы риска и клинические проявления

Введение

Постковидный синдром (ПКС), известный также как длительный COVID (long COVID), представляет собой комплекс клинических проявлений, которые продолжаются или возникают после острого периода инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2. ПКС охватывает широкий спектр симптомов, затрагивающих различные системы органов и сохраняющихся в течение месяцев после первоначального выздоровления от COVID-19.

Согласно определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ПКС характеризуется наличием симптомов, которые развиваются в течение трех месяцев после подтвержденной инфекции SARS-CoV-2 и продолжаются не менее двух месяцев, при этом они не могут быть объяснены альтернативными диагнозами. К наиболее распространенным симптомам относят усталость, одышку, когнитивные нарушения (включая туман в голове), нарушения сна, депрессию и тревожность, а также физические проявления, такие как миалгия и артралгия. Указанные клинические проявления могут быть результатом патологических процессов, в частности хронического воспаления, дисрегуляции иммунной системы, эндотелиальной дисфункции. Актуальность проблемы становится очевидной при оценке количества пациентов, перенесших COVID-19 во время глобальной пандемии. На фоне высокой распространенности последствий коронавирусной инфекции открытым остается вопрос выделения групп риска. Одну из них представляют пациенты пожилого возраста.

Актуальность

По данным метаанализов, проведенных в течение последних пяти лет, распространенность ПКС среди пациентов пожилого возраста варьируется от 30 до 80% в зависимости от используемых критериев диагностики и методов оценки состояния здоровья [1]. У пожилых людей наблюдается более высокая предрасположенность к таким симптомам, как утомляемость и когнитивные расстройства, что значительно ухудшает качество их жизни [2]. Распространенность ПКС в популяции пациентов старше 65 лет составляет 16,6% среди перенесших инфекцию на амбулаторном этапе и 29,2% – среди госпитализированных в остром периоде COVID-19 [3].

Актуальность изучения ПКС у пациентов пожилого возраста обусловлена не только высоким уровнем заболеваемости, но и значительными социальными и экономическими последствиями. По данным ВОЗ, на 2022 г. свыше 60% всех случаев COVID-19 зарегистрированы у лиц старше 65 лет, что подчеркивает уязвимость данной группы населения. Кроме того, в исследовании 2023 г. около 40% пожилых пациентов, перенесших COVID-19, сообщали о наличии одного или нескольких симптомов ПКС через три месяца после выздоровления [4]. Эти данные подчеркивают необходимость дальнейшего изучения механизма развития ПКС и его влияния на состояние здоровья пожилых людей. С учетом роста частоты случаев ПКС требуется разработка эффективных стратегий диагностики и лечения таких пациентов. Установлено, что раннее выявление и комплексная реабилитация значительно улучшают клинические исходы и качество жизни пожилых пациентов [5].

Поиск необходимых публикаций осуществлялся в базах данных и электронных библиотеках eLibrary, PubMed, Scopus, Web of Science.

Факторы риска развития ПКС

Изучение факторов риска развития ПКС имеет высокую практическую значимость и позволяет решить ряд задач, в частности разработать стратегии, направленные на снижение вероятности возникновения ПКС у лиц групп риска. Верификация механизмов развития синдрома способствует индивидуализированному подходу к лечению и реабилитации пациентов. Оптимизация подходов помогает системе здравоохранения эффективно распределять ресурсы на группы с высоким риском.

Метаанализ, проведенный итальянскими исследователями в 2022 г. на основе данных 20 исследований (n = 13 340), продемонстрировал статистически значимую связь между женским полом и повышенной вероятностью развития ПКС (общий относительный риск (ОР) 1,52; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 1,27–1,82). Данные о половой принадлежности анализировали в восьми из 20 исследований (n = 9421, в частности 47,7% женщины). Полученный результат ОР > 1 для женского пола (диапазон 1,15–2,00) подтверждает наблюдаемую закономерность. В частности, симптомы выявлены у 56,3% женщин и 45,5% мужчин в рамках этого подмножества исследований [6]. Полученные данные требуют дальнейшего изучения для определения механизмов, лежащих в основе выявленной половой дифференциации в развитии симптомов.

Метаанализ, проведенный в Великобритании в 2023 г., включал 41 исследование с участием в общей сложности 860 783 пациентов. Выявлены такие факторы риска, как пол и возраст. В целом результаты показали, что женский пол существенно связан с развитием ПКС (ОР 1,56; 95% ДИ 1,41–1,73; I2 = 94%). Для более глубокого изучения вопроса ученые проанализировали подгруппы, разделив исследования на те, которые охватывали только госпитализированных пациентов, негоспитализированных и смешанные группы. В итоге гетерогенность оказалась ниже в исследованиях с исключительно госпитализированными или негоспитализированными пациентами (58, 24 и 97% соответственно). При этом корреляция оставалась значимой, а интервалы прогнозирования подтвердили эту значимость для будущих исследований.

В рамках девяти исследований с участием в общей сложности 324 950 пациентов был проведен анализ возраста как одного из факторов риска развития ПКС. Исследователи оценивали риск у пациентов трех возрастных категорий: 18–40, 40–69 и старше 70 лет. Результаты показали значительно повышенный риск возникновения ПКС у пациентов обеих старших групп по сравнению со взрослыми младше 40 лет. При этом различия между самими старшими группами не были значительными (ОР 1,21; 95% ДИ 1,11–1,33; I2 = 95%) [7].

Для оценки факторов риска длительного COVID-19 в Великобритании в 2021 г. ученые проанализировали результаты опроса 6907 человек, самостоятельно сообщивших о COVID-19, из десяти британских лонгитюдных исследований (LS) и 1,1 млн лиц с диагностическими кодами COVID-19 в электронных медицинских картах (EHR). Анализ EHR выявил обратную U-зависимость между возрастом и риском длительного COVID-19: максимальный риск зафиксирован у лиц в возрасте 45–69 лет. У людей 80 лет и старше риск был сопоставим с таковым в группе 18–24 лет. В возрастной группе 18–70 лет риск длительного COVID-19 линейно возрастал на 0,12% за каждое десятилетие жизни (95% ДИ 0,08–0,17), что согласуется с данными опроса [8].

Некоторые научные исследования указывают на то, что наличие симптомов после перенесенного COVID-19 в значительной мере зависит от количества первоначальных проявлений и степени тяжести заболевания, требующей госпитализации в отделение интенсивной терапии [9]. Однако результаты двунаправленного когортного исследования, проведенного в учебной больнице в Удине (Италия), свидетельствуют о том, что ПКС может развиваться и у пациентов с более легким течением болезни, а также у тех, кто получал амбулаторное лечение. Кроме того, выявлены значительные различия в частоте хронических симптомов: у пациентов с легкой формой заболевания чаще наблюдаются аносмия и дисгевзия, тогда как у тех, кто перенес тяжелую форму, отмечаются усталость, одышка, неврологические расстройства и ревматологические симптомы [10].

Одним из факторов риска развития ПКС является высокий индекс массы тела. Ожирение и ПКС имеют общую метаболическую провоспалительную составляющую, способствующую возникновению воспалительных процессов и связанных с ними признаков и симптомов, сохраняющихся в течение длительного периода времени [11, 12].

Обычно при лечении пациентов пожилого возраста врачи сталкиваются с коморбидностью, которая вносит вклад в развитие данного синдрома. Анализ десяти исследований (n = 257 340) показал, что хроническая обструктивная болезнь легких является фактором риска, связанным с сохранением симптомов после заражения COVID-19 (ОР 1,38; 95% ДИ 1,08–1,78; I2 = 77%). Тем не менее эта значимость может быть показана не во всех будущих исследованиях (95% ДИ 0,70–2,74) [7]. Ученые считают, что такие заболевания, как ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, артериальная гипертония, тоже влияют на развитие ПКС [13–15].

Развитие ПКС обусловлено иммунологическими и воспалительными процессами, которые усугубляются на фоне возрастных изменений иммунной системы. У пожилых пациентов COVID-19 часто приводит к цитокиновому шторму – чрезмерной выработке провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкины 6 и 8, фактор некроза опухоли (ФНО) альфа. Такое состояние, связанное с «воспалительным старением» (inflamm-aging), характеризующимся хроническим низкоуровневым воспалением, повышает риск тяжелого течения инфекции. На инфекцию SARS-CoV-2 организм реагирует сложным балансом цитокинов: провоспалительные цитокины (интерфероны, интерлейкины, ФНО-альфа) могут вызвать опасный цитокиновый шторм, в то время как другие цитокины необходимы для адекватного иммунного ответа и борьбы с вирусом. Таким образом, успешное преодоление инфекции зависит от тонкой регуляции цитокиновой реакции [16–18].

Не менее важным фактором формирования ПКС является эндотелиальная дисфункция. Она возникает вследствие прямого цитопатического действия SARS-CoV-2 на эндотелиальные клетки, экспрессирующие рецептор ACE2, и опосредованных иммуновоспалительных реакций [19]. Инвазия вируса в эндотелий запускает каскад патологических процессов, связанных с активацией провоспалительных медиаторов [20], развитием окислительного стресса [21], прокоагулянтного сдвига [22]. Возникают иммунная хроническая гипоперфузия тканей на фоне тромбообразования и вазоконстрикции, нейрогенное воспаление, десинхронизация [23–25].

Когнитивная дисфункция

Пандемия COVID-19 оказала существенное влияние на состояние здоровья пожилых людей, особенно в отношении когнитивных функций. Исследования показывают, что инфекция SARS-CoV-2 может приводить к долгосрочным когнитивным нарушениям у пожилых пациентов, включая проблемы с памятью, вниманием и исполнительными функциями, что требует особого внимания и мониторинга [26, 27]. Указанные нарушения варьируются от легких до тяжелых и влияют на повседневную деятельность.

В проспективном исследовании анализировали когнитивные функции у 1539 пациентов старше 60 лет, выписанных из трех больниц в Ухане (Китай) после лечения COVID-19 с февраля по апрель 2020 г. Контрольную группу составили 466 неинфицированных супругов этих пациентов. Когнитивный статус оценивали через шесть месяцев после выписки с помощью адаптированного под китайскую популяцию телефонного интервью TICS-40 и опросника IQCODE для оценки когнитивного снижения. Результаты показали статистически значимо более высокую частоту как текущих когнитивных нарушений, так и долгосрочного когнитивного снижения у пациентов с тяжелой формой COVID-19 по сравнению с пациентами с легким течением болезни и контрольной группой. Так, частота деменции среди пациентов с тяжелым COVID-19 была значительно выше (10,5 против 0% в контрольной группе; p < 0,001). Аналогичная ситуация имела место и в отношении легких когнитивных нарушений (25,21 против 4,29% в контрольной группе; p < 0,001) [28].

Другое исследование показало, что через год после выписки у 12,45% выживших наблюдались когнитивные нарушения, причем у пациентов с тяжелой формой заболевания риск когнитивного снижения был значительно выше [29].

COVID-19 усугубляет когнитивные нарушения у пациентов с уже имеющейся деменцией. У таких пациентов наблюдаются ускоренное снижение когнитивных функций и увеличение частоты госпитализаций [30].

Наше собственное лонгитюдное исследование включало 340 пациентов, перенесших инфекцию SARS-CoV-2 с осложнением в виде поражения легочной паренхимы. При сравнении когнитивных функций по Монреальской шкале оценки у исследуемых в возрасте старше 60 лет и пациентов в возрасте до 59 лет выявлено преобладание частоты когнитивных нарушений. Различия обнаружены в модальностях внимания (p = 0,032), зрительно-конструктивных навыков (p = 0,017), абстрактного мышления (p = 0,002), а также в показателе суммарной выраженности когнитивных нарушений (p < 0,001).

Психоэмоциональные нарушения

Согласно результатам исследования, у 69 пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, находившихся под наблюдением в течение двух недель после выписки из стационара после перенесенного COVID-19, показатели распространенности симптомов тревоги и депрессии были значительно выше, чем у пациентов сопоставимого возраста контрольной группы, не инфицированных COVID-19. Психическое состояние оценивали с помощью стандартизированных опросников: шкалы гериатрической тревоги (GAS-10), шкалы гериатрической депрессии (GDS-15) и общего опросника здоровья (GHQ-28). По всем трем шкалам средние баллы у пациентов, перенесших COVID-19, были статистически значимо выше, чем у пациентов контрольной группы (p < 0,001 для всех сравнений). В частности, по шкале GHQ-28, указывающей на наличие психических расстройств, патологические показатели были выявлены у подавляющего большинства пациентов из постковидной группы (более 90%) и у меньшего числа пациентов контрольной группы (около 60%). Аналогичная картина наблюдалась по шкалам тревоги (GAS-10) и депрессии (GDS-15): значительно более высокая распространенность этих состояний отмечалась среди пациентов, перенесших COVID-19 [31].

В другом исследовании 31% пациентов испытывал депрессию, а 42% – тревогу через месяц после выздоровления [32]. Анализ половой принадлежности как фактора риска депрессии и тревоги выявил статистически значимую связь женского пола с повышенной вероятностью развития обоих расстройств (отношение шансов (ОШ) 1,72–2,11) и тревоги (ОШ 1,98–3,32) [33, 34].

Показана обратная зависимость между возрастом и риском ухудшения самочувствия, связанного с депрессией и тревогой [35]. Установлено, что с каждым пятилетним приростом возраста вероятность появления симптомов депрессии снижается на 19% (ОШ 0,81; 95% ДИ 0,77–0,85), а тревоги – на 22% (ОШ 0,78; 95% ДИ 0,75–0,83).

Соматические симптомы и жалобы

Среди симптомов иной модальности в рамках ПКC наиболее распространенными считаются астения (75%), одышка (59%), артралгии (45%), боль в грудной клетке (37%). При этом у пациентов с ПКC длительностью до трех месяцев и более сохраняется большинство симптомов, первоначально возникших в остром периоде COVID-19. Данная персистенция симптомов увеличивает вероятность развития хронических осложнений, особенно у пациентов пожилого возраста.

Детальный анализ жалоб 32 пациентов выявил следующие наиболее частые постковидные симптомы: усиление одышки (93,8%), астения (87,5%), прогрессирование когнитивных нарушений (84,4%), пароксизмальная тахикардия (78,1%), артериальная гипертензия (87,5%) и повышение артериального давления, несмотря на прием гипотензивных препаратов (84,4%) [36].

ПКС у пожилых пациентов характеризуется широким спектром симптомов, значительно снижающих качество жизни и требующих комплексного подхода к лечению и реабилитации. Необходимы дальнейшие исследования для лучшего понимания патогенеза и разработки эффективных стратегий лечения ПКС.

Обсуждение

Проведенный анализ данных подтверждает, что ПКС у пациентов пожилого возраста – мультисистемное состояние, характеризующееся высокой распространенностью и гетерогенностью клинических проявлений. Ключевыми факторами риска развития ПКС в данной популяции служат возраст-ассоциированные изменения иммунитета, коморбидные состояния, женский пол, ожирение и тяжелое течение острого периода COVID-19. Установлено, что дисрегуляция цитокинового каскада и персистирующее системное воспаление играют важную роль в патогенезе синдрома, усугубляя функциональные исходы. Клиническая специфика ПКС у пожилых включает не только персистенцию физических симптомов, но и высокую частоту нейропсихиатрических осложнений.

Выводы

Полученные данные подчеркивают необходимость внедрения мультидисциплинарных программ реабилитации, ориентированных на раннюю диагностику когнитивных и аффективных расстройств, коррекцию метаболических нарушений и иммуномодулирующую терапию. Перспективным направлением является разработка персонализированных алгоритмов ведения пациентов с учетом половозрастных особенностей и коморбидного фона. Дальнейшие исследования должны быть сфокусированы на долгосрочном мониторинге последствий ПКС, изучении роли биомаркеров хронического воспаления и оптимизации ресурсов здравоохранения для поддержки уязвимых групп населения.