Неалкогольная жировая болезнь печени и послеоперационный гипотиреоз у женщин: клинико-патогенетические параллели

Рис 1. Распределение пациентов по группам в соответствии с основными и дополнительным критериями

Таблица 1. Антропометрические характеристики обследованных лиц с избыточной массой тела

Таблица 2. Показатели углеводного, белкового и липидного метаболизма у женщин с избыточной массой тела

Рис. 2. Корреляция между коэффициентом де Ритиса и индексом АпоВ/АпоА1 у женщин с ПГ

Рис. 3. Корреляция между уровнем АлТ и индексом АпоВ/АпоА1 у женщин с послеоперационным гипотиреозом

Введение

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – одно из наиболее распространенных хронических заболеваний человека в XXI в., ее распространенность в популяции населения разных стран составляет 10–30% и достигает 57–74% среди лиц с ожирением или сахарным диабетом [1–3].

Полиэтиологическая природа НАЖБП не вызывает сомнений. Ключевые механизмы действия многочисленных причинных факторов ассоциированы с инсулинорезистентностью, нарушением метаболизма свободных жирных кислот, оксидативным стрессом. Реализация их эффектов формирует стеатоз печени с возможной дальнейшей прогрессией в стеатогепатит, стеатофиброз, цирроз и гепатоцеллюлярную карциному [4–8].

К явно недооцененным факторам развития НАЖБП относится дисбаланс в тиреоидном статусе при заболеваниях щитовидной железы, в частности при гипотиреозе, при том, что оба заболевания имеют общие «точки соприкосновения» через инсулинорезистентность, дисипидемию, метаболический синдром и ожирение [9, 10]. Лишь в последние годы стали появляться исследования, связывающие развитие НАЖБП с тиреоидной дисфункцией. В частности, G. Liu и соавт. [11], Y. Tao и соавт. [12], E.H. van den Berg и соавт. [13] отметили у лиц с эутиреозом развитие картины НАЖБП при повышении уровня трийодтиронина (Т3), снижении свободного тироксина (св.Т4) и росте соотношения Т3/Т4, статистически доказав роль тиреоидной дисфункции в качестве самостоятельного фактора риска гепатопатии.

Логично предположить гипотиреоз в качестве причинного фактора НАЖБП, изучив его послеоперационный (первичный) вариант (ПГ), возникающий после частичной или полной резекции щитовидной железы. В этом случае дефицит тиреоидных гормонов развивается одномоментно, а следовательно, в условиях остро возникшего выпадения гормонального участия щитовидной железы непременно и быстро разовьется тиреоидная дисфункция, тогда как для компенсации ее потребуется время. И это при том, что распространенность ПГ в общей популяции составляет около 2%, а среди пожилых людей достигает 10–15% [14], показания к выполнению операций на щитовидной железе в абсолютном большинстве случаев имеют женщины.

Исходя из существующих в настоящее время представлений о системной роли тиреоидных гормонов в нарушениях метаболических процессов, нами были сформулированы следующие исследовательские гипотезы.

ПГ является независимым фактором, приводящим к структурным и функциональным расстройствам в печени, которые по основным параметрам соответствуют картине НАЖБП.

Ведущим патогенетическим фактором НАЖБП при ПГ выступает инсулинорезистентность, определяющая в дальнейшем течение метаболических процессов, при этом избыточная масса тела потенцирует влияние ПГ на метаболические расстройства и функциональные печеночные пробы.

Цель – установление клинико-патогенетических закономерностей формирования и течения неалкогольной жировой болезни печени у женщин с ПГ.

Материал и методы

Исследование с участием 170 пациентов-женщин выполнено по типу «случай – контроль» (рис. 1). Средний возраст женщин группы I составил 51,67 ± 11,26 года (медиана (Ме) – 52 года), группы II – 50,22 ± 10,46 года (Ме – 49 лет) и группы III – 49,45 ± 9,14 года (Ме – 50 лет).

Диагностика жировой дистрофии печени осуществлялась при выявлении стандартных сонографических признаков по данным ультразвукового исследования органов брюшной полости. Его результаты служили также критерием формирования пар больных с целью их отбора в группы сравнения и контроля. У 50 из 58 пациентов (86,2%) с ПГ (группа I) выявлены УЗ-признаки жирового гепатоза, при этом все пациенты (восемь человек) без сонографических признаков стеатоза печени имели нормальную массу тела (средний индекс массы тела (ИМТ) – 22,04 кг/м²).

Критерии включения в основную группу исследования (группа I): женский пол, наличие сформировавшегося в результате хирургического вмешательства (частичное или полное удаление щитовидной железы) гипотиреоза, требующего заместительной терапии левотироксином.

Критерии включения в группу сравнения (группа II): женский пол, сонографические признаки жирового гепатоза, отсутствие структурных и функциональных нарушений щитовидной железы (эутиреоз).

Критерии включения в группу контроля (группа III): женский пол, отсутствие сонографических признаков жирового гепатоза, структурных и функциональных нарушений щитовидной железы (эутиреоз).

Критерии невключения в основную группу исследования (группа I): злокачественные новообразования щитовидной железы, послужившие показанием для тиреоидэктомии; другие формы гипотиреоза; тиреотоксикоз, вызванный передозировкой левотироксина или функциональной гиперактивностью оставшейся после операции ткани щитовидной железы.

Критерии исключения из исследования (для всех групп пациентов): употребление пациентками гепатотоксичных доз алкоголя (более 20 г чистого алкоголя в сутки) (EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease, 2016); возраст старше 70 лет; тяжелая сопутствующая патология (хроническая сердечно-сосудистая, дыхательная, почечная недостаточность высоких градаций; злокачественные новообразования любой локализации); сахарный диабет; положительные маркеры вирусных гепатитов В и С или указания в анамнезе на перенесенные ранее вирусные гепатиты В и С; прием лекарственных препаратов с известными гепатотоксичными эффектами (статины, антибактериальные, антиаритмические, противосудорожные и иные средства, гормональные препараты, за исключением левотироксина); диффузные заболевания печени другой этиологии.

Из-за малочисленности пациенток с ожирением первой и второй степеней они были отнесены к группе обследованных с избыточной массой тела, поэтому для формирования подгрупп использованы следующие градации: нормальной массе тела соответствовал диапазон ИМТ по Кетле от 18,5 до 24,99 кг/м²; условно избыточной массой тела считали ИМТ ≥ 25,0 кг/м².

Клиническое обследование пациенток включало детальный сбор жалоб, анамнеза заболевания и жизни, общесоматический осмотр по органам и системам. Анамнестические данные, полученные в ходе расспроса пациенток, дополнялись сведениями из амбулаторных карт и имеющейся медицинской документации.

Всем пациенткам выполнено антропометрическое исследование, включавшее в себя измерение роста, веса, окружности талии, бедер, шеи. На основании антропометрических показателей были рассчитаны индекс массы тела по Кетле; индекс талия/рост; индекс талия/бедра; содержание жира в организме. Комплексное лабораторное обследование включало определение сывороточных показателей крови с помощью стандартных наборов реактивов: холестерин общий, холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), холестерин липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), триглицериды, аполипопротеин А1 (АпоА1), аполипопротеин В (АпоВ), общий белок, альбумин, аланинаминотрансфераза (АлТ), аспартатаминотрансфераза (АсТ), билирубин общий, билирубин непрямой, билирубин прямой, щелочная фосфатаза, гамма-глутамилтрасфераза, лактатдегидрогеназа, глюкоза, гликированный гемоглобин (HbA1c), инсулин.

Для анализа и интерпретации полученных результатов была создана электронная база данных. Статистическая обработка проводилась с помощью программы SPSS Statistics (version 22, StatSoft Inc, США). Тип распределения признака анализируемой выборки определяли при помощи критерия Колмогорова – Смирнова. Использованы параметрические критерии: t-критерий Стьюдента, коэффициент корреляции Пирсона, также применяли непараметрический критерий Краскела – Уоллиса для сравнения трех и более выборок, для попарного сравнения групп использовали критерий Манна – Уитни. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез (р) составил < 0,05. Для оценки силы связи количественных показателей применен корреляционный анализ с расчетом коэффициента корреляции Пирсона (r) при использовании статистической методики Бутстреп. Связь между признаками считалась высокой при r ≥ 0,7, средней − при значениях r от 0,5 до 0,7, умеренной – от 0,3 до 0,49 и слабой – при r ≤ 0,29.

Результаты и обсуждение

В результате изучения особенностей формирования ПГ у пациенток группы I установлено, что показаниями к оперативному вмешательству на щитовидной железе были многоузловой коллоидный зоб – у 28 (48,3%) человек, узловой коллоидный зоб – у 17 (29,3%) человек, аденома щитовидной железы – у 12 (20,7%) человек. По объему выполненных операций преобладала субтотальная резекция обеих долей щитовидной железы – 32 (55,2%) человека, реже гемитиреоидэктомия – 19 (32,7%) человек и тиреоидэктомия – 7 (12,1%) человек. Большая часть пациенток была прооперирована в течение последних пяти лет – 38 (65,5%) человек, в сроки от пяти до 10 лет – 10 (17,2%) человек, от 10 до 15 лет – 7 (12,1%) человек и от 15 до 20 лет – 3 (5,2%) человека.

Все пациентки получали заместительную терапию левотироксином в индивидуально подобранной эндокринологом дозировке. При этом тиреоидный статус, оцененный по уровням тиреотропного гормона (в среднем по группе 2,61 ± 0,85 мЕд/л) и св.Т4 (12,74 ± 6,42 пмоль/л), у 51 (87,9%) пациентки на момент проведения исследования соответствовал эутиреозу, у 6 (10,4%) человек выявлен субклинический ПГ, у 1 (1,7%) человека – клинически выраженный ПГ.

Сравнительный анализ антропометрических параметров обследованных в группах I, II и III демонстрирует ряд существенных отличий, определяемых величиной индекса массы тела. Для пациенток с ИМТ ≥ 25 кг/м² характерно дисгармоничное телосложение со значительным увеличением окружности талии по отношению к росту, высокое процентное содержание жира в организме, в группах I и II у большего числа женщин тип жирораспределения соответствовал промежуточному, а в группе III − гиноидному. При этом у четырех женщин группы I выявлен андроидный тип жирораспределения (табл. 1).

Антропометрические характеристики женщин с ИМТ ≤ 24,99 кг/м² во всех трех группах значимо не различались между собой (p > 0,05), пациентки имели правильное соотношение окружности талии к росту, умеренное развитие подкожной жировой клетчатки, нормальное содержание жира и гиноидный тип его распределения.

При оценке биохимических показателей крови, характеризующих углеводный, липидный и белковый метаболизм, выявлены существенные различия в сравниваемых группах, ассоциированные с ИМТ. Так, у женщин группы I с ИМТ ≥ 25 кг/м² в сравнении с группами II и III были значимо выше индекс инсулинорезистентности НОМА-IR, уровни общего холестерина, ЛПНП, ЛПОНП, АпоВ, коэффициента атерогенности и индекса АпоВ/АпоА1. Уровень ЛПВП был значимо ниже в группе I, различий показателей белкового обмена в группах больных не выявлено (табл. 2).

У пациенток с ПГ и ИМТ ≤ 24,99 кг/м² уровни ЛПОНП и АпоВ были значимо выше в сравнении с группами II и III: 0,43 ± 0,19 ммоль/л; 0,37 ± 0,09 ммоль/л; 0,33 ± 0,11 ммоль/л (p = 0,047) и 104,00 ± 42,59 мг/дл; 96,78 ± 39,48 мг/дл; 86,29 ± 14,09 мг/дл (p = 0,027) соответственно. Индекс АпоВ/АпоА1 у лиц с нормальной массой тела находился в пределах референсных значений, однако его показатели были значимо выше в группе I в сравнении с группами II и III (0,59 ± 0,06; 0,57 ± 0,13; 0,52 ± 0,09; p = 0,047).

Оценка биохимических параметров крови, характеризующих функциональное состояние печени, у пациенток как с избыточной, так и нормальной массой тела не выявила их существенных отклонений от референсных значений. Средние показатели сывороточных аминотрансфераз в подгруппах лиц с избыточной массой тела оставались в пределах нормальных значений, однако в группе I они были значимо выше по сравнению с группами II и III (АсТ – 22,94 ± 7,62 Е/л, 21,39 ± 5,35 Е/л и 17,07 ± 4,83 Е/л соответственно; р = 0,053; АлТ – 20,37 ± 7,21 Е/л, 19,43 ± 8,65 Е/л и 17,96 ± 5,02 Е/л соответственно; p = 0,021).

У пациенток с нормальной массой тела значимые различия обнаружены лишь по показателю АлТ с минимальным его значением в группе I (14,68 ± 7,76 Е/л; 25,00 ± 9,90 Е/л; 19,71 ± 9,66 Е/л соответственно; p = 0,046). При расчете коэффициента де Ритиса (АсТ/АлТ) значимые различия были выявлены только в подгруппах лиц с избыточной массой тела (1,11 ± 0,28; 1,18 ± 0,13; 0,96 ± 0,15; p = 0,041).

С целью определения взаимосвязи между выявленными в группе I нарушениями углеводного и липидного метаболизма и функциональными параметрами печени выполнен парный корреляционный анализ. В результате анализа выявлены прямые и обратные связи средней и слабой силы преимущественно между липидными индексами (коэффициент атерогенности, коэффициент АпоВ/АпоА1) и уровнем сывороточных аминотрансфераз (рис. 2 и 3), коэффициентами де Ритиса и НОМA-IR, характеризующего инсулинорезистентность.

Средней силы парная корреляционная связь выявлена между следующими показателями: индекс АпоВ/АпоА1 и коэффициент де Ритиса (r = -0,579; p = 0,002); индекс АпоВ/АпоА1 и уровень сывороточной АлТ (r = 0,611; p = 0,001); АпоВ и коэффициент де Ритиса (r = ‑0,509; p = 0,008); коэффициент атерогенности и индекс инсулинорезистентности HOMA-IR (r = 0,578; p = 0,001).

Корреляционная связь слабой силы установлена между следующими показателями: уровень ЛПОНП и коэффициент де Ритиса (r = ‑0,364; p = 0,034); уровни АпоВ и сывороточной АлТ (r = 0,465; p = 0,017); уровни ЛПОНП и АлТ (r = 0,377; p = 0,028). В группах II и III указанные парные корреляции или характеризовались очень слабой силой связи, или являлись недостоверными.

В исследовании удалось показать высокую частоту (86,2%) формирования НАЖБП у пациенток, которым выполнена субтотальная/тотальная резекция щитовидной железы с последующей заместительной терапией левотироксином. В разные сроки после формирования ПГ у них развиваются метаболические расстройства с преимущественным нарушением углеводного и липидного метаболизма, более выраженные у лиц с избыточной массой тела, ассоциированной с промежуточным или андроидным типом жирораспределения. В этом случае инсулинорезистентность значимо коррелировала с атерогенной дислипидемией. Для пациенток с ПГ было характерно наличие стойких корреляционных связей между показателями метаболизма и функциональными печеночными пробами. Выявленные закономерности подтверждены многократным сравнением при подборе пар с сопоставимыми по возрасту (в исследование были включены только женщины) пациентками с НАЖБП, но без признаков ПГ, с одной стороны, и пациентками как без НАЖБП, так и без ПГ – с другой.

Результаты клинического исследования напрямую не подтверждают исследовательскую гипотезу о ПГ как о независимом факторе, приводящем к структурным и функциональным расстройствам в печени. Но при этом полученные данные позволяют утверждать, что ПГ оказывает влияние на функциональное состояние печени. Подтверждением тому является отмеченное значимое повышение активности сывороточных аминотрансфераз, выявленное нарушение биосинтеза белков – компонентов липопротеинов.

Высказанная в качестве рабочей гипотеза об однотипных клинико-лабораторных характеристиках состояния печени у женщин с ПГ и НАЖБП подтверждена в рамках проведенного исследования. В обоих случаях функциональное состояние печени, оцененное данными рутинных методов лабораторной диагностики, грубо не нарушается, что вполне соответствует характеристикам НАЖБП как малосимптомного, субклинически протекающего заболевания печени.

Доказательства роли ПГ в формировании и прогрессировании патологии печени лежат в морфологической плоскости. Они получены нами в эксперименте с тиреоидэктомией у лабораторных животных с контрольными точками наблюдения в четыре и восемь недель после операции фактом воспроизведения морфологической картины НАЖБП. На светооптическом и ультраструктурном уровнях исследования в образцах ткани печени выявлены ее типичные признаки – сочетание гидропической дистрофии, мелко- и крупнокапельного стеатоза, явлений гепатита и начальных проявлений фиброза. Структурными особенностями НАЖБП при ПГ являются преобладание белковой дистрофии (зернистой, гидропической) над жировой, а также минимальная активность гепатита с его ранней трансформацией в фиброз [15, 16]. Таким образом, в эксперименте получены морфологические доказательства непосредственного участия «выпадения» функциональной активности щитовидной железы в процессах формирования НАЖБП (с учетом того, что морфофункциональные характеристики печени животных и человека не имеют принципиальных различий).

Заключение

У женщин с послеоперационным (первичным) гипотиреозом в 86,2% случаев формируется НАЖБП преимущественно в форме стеатогепатоза и характеризуется малосимптомным течением без отчетливых функциональных нарушений печени, развитием инсулинорезистентности и атерогенной дислипидемии, выраженность которых определяется индексом массы тела и типом жирораспределения.