Неалкогольный стеатогепатит – общепопуляционная проблема

Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), метаболический гепатит, псевдоалкогольный гепатит – гетерогенная группа патологических изменений печени, характеризующихся воспалительной инфильтрацией паренхимы и стромы с наличием очаговых некрозов на фоне жировой дистрофии гепатоцитов у пациентов, не употребляющих алкоголь в гепатотоксических дозах. НАСГ – самостоятельная нозологическая единица, форма распространенного метаболического заболевания – неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [1–3].

В 1980 г. J. Ludwig и соавт. опубликовали результаты наблюдения за больными с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа, в анамнезе которых отсутствовали указания на злоупотребление алкоголем. При этом морфологическая картина при исследовании биоптатов печени не отличалась от картины алкогольного гепатита [1–6]. Сочетание двух основных диагностических критериев (признаки жировой дистрофии с лобулярным гепатитом и отсутствие алкоголизма) послужило основанием для введения термина «неалкогольный стеатогепатит». Для обозначения этого заболевания использовали и другие термины (например, псевдоалкогольный гепатит, гепатит с жировой дистрофией печени, стеатонекроз, диабетический гепатит). Однако наиболее распространенным остается термин НАСГ [4].

Последние годы НАЖБП и ее формы приобрели статус общепопуляционной проблемы, что диктует необходимость своевременной диагностики и лечения заболевания.

Эпидемиология

Частота выявления НАСГ при гистологическом исследовании печени в странах Западной Европы и США достигает 7–9% [1, 3, 4, 7]. Пациенты с метаболическим синдромом имеют максимальный риск развития данной патологии. Обследование больших групп больных криптогенным циррозом печени, включавшее оценку сопутствующих заболеваний и факторов риска, позволило выдвинуть гипотезу, что в 60–80% случаев цирроз неясной этиологии формируется в исходе нераспознанного НАСГ. Вместе с тем показатели истинной распространенности заболевания неизвестны. Практически все опубликованные данные базируются на результатах исследований в специализированных клиниках, причем зачастую стадии болезни, четкие дифференциальные критерии между жировой дистрофией и НАСГ не указываются [3–6, 8].

НАСГ наблюдается во всех возрастных группах, но его частота увеличивается с возрастом (чаще у лиц старше 45 лет), по мере прогрессирования ожирения, особенно висцерального. Большинство пациентов с НАСГ – женщины (60–75%) [3, 4, 9].

Этиопатогенез

Основным метаболическим нарушением, лежащим в основе НАСГ, является инсулинорезистентность. Она характеризуется снижением чувствительности тканевых рецепторов к эндогенному инсулину, вырабатываемому в нормальном или повышенном количестве [2, 7]. Причины инсулинорезистентности не до конца изучены. Не исключается роль наследственных факторов, таких как мутации генов, регулирующих процессы окисления свободных жирных кислот (СЖК), окислительное равновесие в клетке и экспрессия фактора некроза опухоли (ФНО) альфа. При развитии инсулинорезистентности прежде всего нарушается баланс цикла «глюкоза – свободные жирные кислоты» (цикл Рендла). Однако механизмы и топография повреждения гепатоцитов, воспаления, пути формирования перицентрального и перигепатоцеллюлярного фиброза остаются неясными [1–3, 7].

Кроме того, установлено влияние внешних факторов риска на возникновение НАСГ: гиперкалорийная диета, низкая физическая активность, избыточная бактериальная пролиферация в тонкой кишке, ассоциируемая с повышением уровня ФНО-альфа в печени.

ФНО-альфа – ключевой медиатор инсулинорезистентности, вызывающий фосфорилирование субстрата 1 инсулинового рецептора (IRS-1). Фосфорилирование уменьшает сродство рецептора к инсулину и транспорт глюкозы в клетки.

Жир является источником ряда био­логически активных веществ, в том числе ФНО-альфа. При значительном увеличении массы жировой ткани, особенно ее висцерального пула, развивается каскад реакций, приводящих к инсулинорезистентности [2, 7–9].

Снижение чувствительности тканей к инсулину и нарушение поступления в клетки глюкозы сопровождаются повышением скорости липолиза в жировой ткани и увеличением концентрации СЖК в сыворотке крови. Гиперинсулинемия также способствует снижению скорости бета-окисления СЖК в печени и увеличению синтеза липопротеинов очень низкой плотности. Избыточное поступление СЖК в печень, образование из них триглицеридов и одновременно уменьшение скорости окисления СЖК способствуют формированию жировой дистрофии гепатоцитов.

Взаимодействие окислительного стресса и цитокинов влечет за собой нарушение функционирования звездчатых клеток, изменение матрикса приводит к нарушению равновесия «фиброгенез – фибролиз» с активацией фиброгенеза. С клинической точки зрения это может стать причиной формирования цирроза печени.

Перечень этиологических факторов вторичного НАСГ достаточно широк, хотя по отдельности они наблюдаются крайне редко. К числу таких факторов относят [2, 8, 10, 11]:

• лекарственные препараты (хлорохин, дилтиазем, нифедипин, амиодарон, глюкокортикостероиды, эстрогены, изониазид, тамоксифен, метотрексат, аналоги нуклеозидов, тетрациклин, нестероидные противовоспалительные препараты и др.);
• синдром мальабсорбции (следствие наложения илеоеюнального анастомоза, расширенной резекции тонкой кишки, гастропластики по поводу ожирения и т.д.);
• быстрое похудение;
• длительное парентеральное питание;
• синдром избыточного бактериального обсеменения тонкой кишки;
• абеталипопротеинемию/гипобеталипопротеинемию;
• липодистрофию конечностей;
• болезнь Вебера – Крисчена (идиопатический лобулярный панникулит);
• болезнь Вильсона – Коновалова и др.

Классификация и клинические проявления

Как уже отмечалось, НАСГ является формой самостоятельного метаболического заболевания – НАЖБП. Последняя в свою очередь классифицируется на три основные клинико-морфологические формы [3, 4]:

• стеатоз печени (жировой гепатоз);
• НАСГ;
• НАСГ с фиброзом (цирроз печени).

В настоящее время выделяют первичный и вторичный НАСГ [4, 7, 9]. Первичный обусловлен эндогенными нарушениями углеводного и липидного обмена (риск развития стеатоза печени наиболее высок у лиц с сахарным диабетом 2-го типа, ожирением, гипертриглицеридемией). Вторичный индуцируется внешними факторами: развивается на фоне некоторых расстройств обмена веществ, приема ряда медикаментов, синдрома мальабсорбции, быстрого снижения массы тела и т.д.

НАСГ способен длительно протекать бессимптомно, вследствие чего болезнь, как правило, выявляется случайно – на основании лабораторных или инструментальных тестов, выполняемых по иному поводу [1, 3, 4].

В ряде случаев клиническая картина соответствует симптомам метаболического синдрома:

• висцеральное ожирение;
• нарушение обмена глюкозы;
• дислипидемия;
• артериальная гипертензия.

Часть пациентов предъявляет жалобы неспецифического характера, которые отражают сам факт поражения печени, но не коррелируют со степенью его тяжести:

• повышенная утомляемость;
• ноющая боль или дискомфорт в области правого подреберья без четкой связи с приемом пищи.

Объективно выявляется гепатомегалия более чем у половины больных. Реже у пациентов с НАСГ отмечаются такие признаки хронического заболевания печени, как телеангиоэктазии и пальмарная эритема. Снижение мышечной массы имеет место у 15–30% больных, однако трудно поддается диагностике из-за ожирения.

Кожный зуд, анорексия, диспепсический синдром, а также желтуха и симптомокомплекс портальной гипертензии свидетельствуют о далеко зашедшей стадии НАСГ (цирроз печени) [3–5].

Диагностика

В 1990 г. были предложены следующие диагностические критерии НАСГ [3, 5, 7, 9]:

• при гистологическом исследовании биоптата печени – умеренная/выраженная крупнокапельная жировая дистрофия и воспаление (лобулярное или портальное) при наличии или отсутствии гиалиновых телец Маллори, признаков фиброза или цирроза;
• при сборе анамнеза тремя независимыми врачами, опросе членов семьи и участкового врача подтверждено отсутствие злоупотребления алкоголем (менее 40 г этанола в неделю); результаты нескольких рандомизированных анализов крови для определения уровня алкоголя в крови отрицательные; результаты определения в сыворотке крови маркера употребления алкоголя – трансферрина, не содержащего сиаловых кислот, также отрицательные;
• при серологическом исследовании – отсутствие признаков инфицирования вирусом гепатита B, С, G. Исключено наличие обменных, аутоиммунных заболеваний.

Чаще всего при физикальном обследовании отмечается увеличение печени в отсутствие симптомов, характерных для хронических заболеваний печени.

Лабораторная диагностика

В биохимическом анализе крови обычно обнаруживаются повышенные в два-три раза уровни аланин­аминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). При НАСГ активность АЛТ превышает таковую АСТ (для алкогольного гепатита соотношение обратное) [1, 2, 7]. Активность гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) у большинства пациентов, как правило, повышена не более чем в два раза. В ряде случаев это может быть единственным отклонением в биохимическом анализе. У 1/3 больных повышается уровень щелочной фосфатазы, но он обычно не превышает верхний предел нормы более чем в два раза. Примерно в 20% случаев выявляется умеренное повышение содержания общего билирубина за счет прямой фракции (в 1,5–2 раза) [1, 5–7].

У 10–25% больных выявляются гипергаммаглобулинемия и антинуклеарные антитела, значение которых неясно.

Кроме того, особое значение в диагностике запущенных стадий НАСГ имеют современные неинвазивные методы [3, 4, 8, 9]:

• тест ФиброМакс включает пять не коррелирующих между собой биохимических показателей (альфа-2-макроглобулин, гаптоглобин, аполипопротеин А1, ГГТП, общий билирубин) для оценки выраженности фиброза с помощью дискриминантной функции. С помощью теста можно дифференцировать фиброз (Fl–F3) от цирроза печени (F4);
• тест ФиброМетр включает пять показателей биохимического и клинического анализов крови (альфа-2-макроглобулин, ГГТП, мочевину, протромбиновый индекс (%), тромбоциты) для оценки выраженности фиброза с помощью дискриминантной функции. ФиброМетр позволяет дифференцировать умеренный фиброз (Fl–F2) от выраженного фиброза (F3) и цирроза печени (F4).

При подозрении на НАСГ необходимо также исследование липидного профиля [1, 2]. Диагностически значимые отклонения, характерные для НАСГ и НАЖБП в рамках метаболического синдрома, – повышение содержания триглицеридов (≥ 1,7 ммоль/л) и снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (< 0,9 ммоль/л у мужчин и < 1,0 ммоль/л у женщин).

Инструментальные методы диагностики

Ультразвуковое исследование и компьютерная томография позволяют верифицировать гепатомегалию, косвенно оценить степень стеатоза печени и зарегистрировать портальную гипертензию [2, 3, 8, 12].

С помощью эзофагогастродуоденоскопии исключается варикозное расширение вен пищевода при трансформации стеатогепатита в цирроз печени [6].

Эластометрия проводится на аппарате FibroScan и позволяет судить об изменении эластических свойств печени на основании отраженных вибрационных импульсов и их последующего компьютерного анализа [3–5]. Эластометрию можно проводить на всех стадиях фиброза (F0–F4). К преимуществам метода относятся:

• неинвазивность;
• воспроизводимость;
• больший, чем при биопсии (в 100–200 раз), оцениваемый объем ткани печени;
• быстрота и удобство применения (обследование занимает в среднем пять минут);
• немедленный ответ;
• оценка эффективности терапии;
• возможность обследования детей.

Интерпретация результатов эластометрии затруднена:

• при избыточной массе тела (индекс массы тела > 35 кг/м²);
• выраженном стеатозе печени;
• значительной активности АЛТ и АСТ – выше верхней границы нормы в три раза и более [3, 4].

Биопсия печени

Биопсия печени – золотой стандарт диагностики стеатоза, воспаления и стадии фиброза при НАСГ и НАЖБП.

Для гистологического заключения НАСГ необходимо наличие ряда компонентов, имеющих разное диагностическое значение. К «необходимым» компонентам 1-го порядка относятся [2, 4, 5, 10, 12]:

• стеатоз (с преобладанием крупнокапельного) с максимумом в 3-й зоне ацинуса;
• смешанное, мягкое лобулярное воспаление с рассеянной инфильтрацией полиморфноядерных лейкоцитов и мононуклеарами;
• баллонная дистрофия гепатоцитов, более выраженная в гепатоцитах 3-й зоны, с признаками жировой инфильтрации.

Компонентами 2-го порядка (обычно присутствуют, но не обязательны для диагностики) являются:

• перисинусоидальный фиброз в 3-й зоне ацинуса; гликогеноз ядер 1-й зоны;
• липогранулемы в дольках;
• ацидофильные тельца или PAS-позитивные глобулы в клетках Купфера и жировые кисты.

Наконец, компоненты 3-го порядка (могут присутствовать, но не обязательны для диагностики) включают:

• тельца Маллори в гепатоцитах с баллонной дистрофией преимущественно в 3-й зоне ацинуса (в 1-й зоне – при сахарном диабете 2-го типа или приеме амиодарона);
• отложение железа в гепатоцитах 1-й зоны или рассеянные вдоль синусоид мегамитохондрии в гепатоцитах.

Лечение

Общепринятой схемы терапии НАСГ не разработано. Лечение эмпирическое [3–5, 11–13]. Исходя из современных представлений, специальная фармакотерапия показана только при прогрессирующем течении заболевания или высоком риске его прогрессирования.

Правильное питание, умеренные аэробные нагрузки и нормализация массы тела – основа лечения инсулинорезистентности и НАСГ. Необходимо добиваться плавного снижения избыточной массы тела, первоначально на 10% и не более чем на 0,5–1,0 кг в неделю.

Терапия препаратами урсодезоксихолевой кислоты (УДХК). У части пациентов применение УДХК (250 мг, внутрь, три раза в сутки, 3–6 месяцев) способствует улучшению биохимических показателей, обратному развитию клинических проявлений и улучшению морфологической картины печени. Используются также комбинации УДХК с другими лекарственными препаратами (статинами, витамином E) [2, 4, 11, 12].

Омега-3, -6, -9-полиненасыщенные жирные кислоты. Данные лекарственные средства относятся к препаратам первой линии для лечения гипертриглицеридемии у пациентов с НАСГ, однако не считаются препаратами выбора при НАЖБП/НАСГ.

С целью коррекции дислипидемии и повышенного уровня триглицеридов применяются статины и фибраты [3, 7, 9].

Витамин E в дозе 800 мг/сут улучшает гистологическую картину у пациентов с морфологически доказанным НАСГ без сопутствующего сахарного диабета и может быть включен в схему комплексной терапии только данной группы больных, а также детей с НАСГ [1, 2, 4].

Тиазолидиндионы (глитазоны) – препараты, способные удерживать жир в пределах жировой ткани. Эти лекарственные средства могут усиливать липогенез в жировой ткани. Как следствие – уменьшение СЖК в сыворотке. При назначении данных препаратов не следует забывать, что глитазоны способны увеличивать количество подкожного жира, а значит, массу тела.

Эссенциальные фосфолипиды характеризуются антиоксидантным, противовоспалительным действием, способны восстанавливать целостность клеточных мембран [12].

S-аденозил-L-метионин (адеметионин) участвует в трех основных биохимических процессах в организме. В реакциях трансметилирования, 85% которых протекает именно в печени, адеметионин донирует метильную группу для синтеза фосфолипидов клеточных мембран, нейротрансмиттеров, нуклеиновых кислот и белков. Препараты адеметионина обычно применяются в дозе 800–1600 мг/сут (таблетированные формы) или 400–800 мг/сут (форма для внутримышечного или внутривенного введения) [4, 5, 9].

Хирургическое лечение

В случае прогрессирования печеночной недостаточности может потребоваться ортотопическая трансплантация печени [1, 4, 11]. Несмотря на то что НАСГ чаще протекает доброкачественно и бессимптомно, в ряде случаев развиваются цирроз печени, портальная гипертензия и печеночная недостаточность. Необходимы грамотная терапия метаболического синдрома и коррекция образа жизни пациентов, чтобы избежать неблагоприятного прогноза болезни.