Неосложненные инфекции нижних мочевых путей у взрослых – обзор обновленных клинических рекомендаций Европейской ассоциации урологов

Таблица. Рекомендованные схемы терапии при остром неосложненном цистите у женщин

Введение

Первая версия клинических рекомендаций по урогенитальным инфекциям Европейской ассоциации урологов (European Association of Urology) была опубликована в 2001 г. [1], а первое обновление выполнено в 2006 г. В 2010 г. Европейская ассоциация урологов совместно с Международным консультативным советом по урологическим болезням (International Consultations on Urological Diseases) подготовили фундаментальную монографию «Урогенитальные инфекции» [2], которая легла в основу современных клинических рекомендаций. Данная монография находится в свободном доступе на сайте www.icud.info (здесь и далее примечания автора даны курсивом). В 2011–2013 г. отдельные главы рекомендаций (касающиеся инфекции мочевых путей (ИМП), сепсиса, бактериального простатита и антибиотикопрофилактики) подверглись правке, была представлена новая классификация ИМП.

В 2015 г. рекомендации были структурированы в соответствии с обновленной классификацией ИМП. В отдельную главу была выделена бессимптомная бактериурия. Это было сделано для того, чтобы подчеркнуть важность ограничения антибактериальной терапии при бессимптомной колонизации мочевых путей комменсалами. Комменсал – организм, живущий в тесной взаимосвязи с другим организмом и не приносящий ему ни вреда, ни пользы. В главе «Цистит и пиелонефрит у взрослых» впервые были указаны медицинские факторы риска. В целом текст обновленных рекомендаций был существенно сокращен и переформатирован согласно единому шаблону современных «Неонкологических клинических рекомендаций».

В данном обзоре будут рассмотрены только клинические рекомендации по неосложненным циститам у взрослых.

Острые неосложненные инфекции мочевых путей у взрослых включают в себя спорадические или рецидивирующие эпизоды острого цистита или пиелонефрита у здоровых в остальном лиц. ИМП обычно диагностируются у пациенток, не имеющих структурных или функциональных нарушений мочевыводящего тракта и почек, а также сопутствующих интеркуррентных заболеваний, способных оказывать негативное влияние на исход воспалительного процесса [3, 4]. Неосложненные ИМП крайне редко встречаются у мужчин [5].

Эпидемиология, этиология и патофизиология

Приблизительно 50% женщин за свою жизнь имеют хотя бы один эпизод ИМП. По статистике, к 24-летнему возрасту каждая третья женщина как минимум единожды переносит ИМП [6].

Известен ряд важных предрасполагающих факторов развития ИМП у женщин [5, 7, 8]. У женщин репродуктивного возраста это половой акт, использование спермицидов, новый половой партнер, ИМП в анамнезе у матери, ИМП в детском возрасте. У пожилых женщин/женщин в постменопаузе к факторам риска относят наличие ИМП до наступления менопаузы, недержание мочи, атрофический вагинит в связи с эстрогенной недостаточностью, цистоцеле, наличие остаточной мочи, «несекретирующий» статус по антигенам группы крови (АВО), катетеризацию в анамнезе и ухудшение общего состояния у пожилых пациенток в домах престарелых.

По данным R. Funfstuck и соавт., ИМП (цистит или пиелонефрит) часто встречается при сахарном диабете – данное заболевание признано независимым фактором риска [9].

Оценить роль почечной недостаточности в эпидемиологии ИМП достаточно сложно в связи с широким спектром причин, которые могут к ней приводить [10].

Не вполне определена роль иммуносупрессивных состояний в развитии мочевых инфекций [11]. Так, установлено, что у мужчин с синдромом приобретенного иммунодефицита имеется обратная зависимость между количеством CD4 и частотой бактериурии, особенно при CD4 менее 200 кл/мл [12]. При этом приблизительно у 40% таких пациентов бактериурия протекает бессимптомно, а ее лечение не оказывает положительного влияния на исход заболевания [13].

Спектр возбудителей при остром неосложненном цистите и остром неосложненном пиелонефрите не различается. В подавляющем большинстве случаев (70–95%) выявляется кишечная палочка, в 5–10% случаев – Staphylococcus saprophyticus. Реже обнаруживаются такие представители семейства Enterobacteriacaeae (кишечные грамотрицательные бактерии), как Proteus и Klebsiella [14].

Диагностика

Клинический диагноз острого неосложненного цистита с большой вероятностью может быть установлен на основании клинических симптомов (болезненное, учащенное мочеиспускание, императивные позывы) при отсутствии выделений из влагалища и факторов риска осложненных ИМП [4, 15]. Для исключения как анатомических осложняющих факторов, так и патологических выделений из влагалища необходимо провести физикальное обследование, включая осмотр на гинекологическом кресле.

У пожилых больных расстройства мочеиспускания зачастую обусловлены не ИМП, а другими урогенитальными заболеваниями [8].

У пациентов с компенсированным сахарным диабетом при отсутствии прочих заболеваний спорадический и даже рецидивирующий цистит может быть отнесен к неосложненной ИМП. Однако у пациентов, длительно страдающих сахарным диабетом, могут развиваться нейрогенные нарушения мочеиспускания, которые требуют признания мочевой инфекции осложненной [9].

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью при отсутствии прочих заболеваний, включая структурные или функциональные нарушения мочевых путей или почек, спорадический и рецидивирующий цистит также может расцениваться как неосложненный ввиду низкой вероятности неблагоприятных исходов.

Дифференциальный диагноз

Необходимо дифференцировать симптоматические ИМП и бессимптомную бактериурию, которая должна квалифицироваться не как инфекционное заболевание, а скорее как колонизация комменсалами. Бессимптомная бактериурия не требует лечения или скрининга, за исключением клинических ситуаций, при которых она может являться неблагоприятным фактором риска. Фактически скрининг и лечение в связи с бессимптомной бактериурией целесообразны только у беременных и перед оперативными вмешательствами на мочевых путях.

Лабораторная диагностика

Общий анализ мочи, в отличие от микроскопии осадка, может быть альтернативой культуральному исследованию в диагностике острого неосложненного цистита.

Тест-полоски с высокой точностью позволяют выявить лейкоцитурию (положительный тест на лейкоцитарную эстеразу) и заподозрить бактериурию (при положительном нитритном тесте). Однако нитритный тест дает положительный результат только в присутствии патогенов, продуцирующих уреазу, прочие микроорганизмы могут остаться невыявленными.

Проведение культурального исследования (посева) мочи показано в следующих ситуациях:

• подозрение на острый пиелонефрит;

• сохранение или рецидив симптомов заболевания на протяжении двух-четырех недель после проведенного лечения;

• наличие у женщины нетипичной симптоматики [16, 17];

• беременность;

• подозрение на ИМП у мужчин.

Микробиологическим критерием диагностики острого неосложненного цистита у женщины является концентрация уропатогенов ≥ 10³ КОЕ/мл [18].

Ограничение показаний для использования посевов при остром неосложненном цистите представляется неоправданным, поскольку, во-первых, лишает врача возможности скорректировать эмпирически назначенную терапию в случае нечувствительности микроорганизма, во-вторых, не позволяет впоследствии проводить текущий анализ состава и профиля резистентности возбудителей.

При атипичных симптомах как острого неосложненного цистита, так и острого неосложненного пиелонефрита, а также при неэффективности адекватной антибиотикотерапии показано обязательное расширенное обследование.

Для исключения соответствующих осложняющих факторов у мужчин следует выполнить урологическое обследование, включая пальцевое ректальное исследование.

Лечение

При остром неосложненном цистите рекомендована антибиотикотерапия, которая подтвердила свою эффективность в отношении клинического выздоровления в сравнении с плацебо [19]. Выбор антибиотика определяется следующими факторами:

• спектр чувствительности уропатогенов;

• эффективность препарата по данным клинических исследований;

• переносимость антимикробного препарата и вероятные нежелательные явления;

• возможность негативных экологических эффектов;

• стоимость;

• доступность.

В соответствии с этими прин­ципами и известным профилем чувствительности амбулаторных уропатогенов в Европе препаратами выбора в большинстве стран являются фосфомицина трометамол 3 г однократно, пивмециллинам по 400 мг три раза в сутки в течение трех дней и макрокристаллический нитрофурантоин по 100 мг два раза в сутки в течение пяти дней (таблица) [20–22]. Данные схемы лечения рекомендованы для женщин, но не для мужчин. Большинство штаммов кишечной палочки, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС+), по-прежнему чувствительны к фосфомицину.

В Испании был отмечен рост резистентности к фосфомицину БЛРС-продуцирующей кишечной палочки [23]. Следует подчеркнуть, что в данном исследовании более 60% устойчивых к фосфомицину штаммов были выделены у больных из домов престарелых. Следовательно, резистентные штаммы в подавляющем большинстве случаев являлись госпитальными возбудителями осложненных мочевых инфекций, и результаты исследования не могут быть напрямую экстраполированы на пациенток с острыми неосложненными циститами. В целом в сравнении с цефалоспоринами и фторхинолонами формирование устойчивости уропатогенов к фосфомицину происходит гораздо медленнее и с минимальным коллатеральным ущербом, что стало одним из ключевых факторов при рекомендации его применения в качестве препарата первой линии для лечения острых циститов.

В России из названных препаратов выбора доступен только фосфомицина трометамол, чувствительность к которому возбудителей неосложненных ИМП (как БЛРС-, так и БЛРС+) остается на высоком уровне и составляет, по данным исследования ДАРМИС, более 95% [24]. Пивмециллинам и макрокристаллический нитрофурантоин в нашей стране не зарегистрированы. Микрокристаллический нитрофурантоин, продающийся в России, имеет низкую биодоступность – большая часть принятого препарата остается в желудочно-кишечном тракте.

К альтернативным антибактериальным препаратам относятся триметоприм/сульфометоксазол и фторхинолоны. Ко-тримоксазол (160/800 мг два раза в сутки в течение трех дней) или триметоприм (200 мг два раза в сутки в течение пяти дней) могут рассматриваться в качестве препаратов выбора при уровне резистентности кишечной палочки, не превышающем 20% [24, 25]. В России ко-тримоксазол не может быть рекомендован для эмпирической терапии, поскольку распространенность резистентной к нему кишечной палочки составляет 21,6% [26].

Несмотря на сохраняющуюся высокую чувствительность к фторхинолонам в ряде стран, препараты этой группы не рассматриваются в качестве препаратов первой линии в связи с риском сопутствующего экологического ущерба и соответственно селекции резистентных штаммов.

Чувствительность возбудителей неосложненных ИМП к фторхинолонам в России, по данным различных исследований, достаточно высока и составляет от 84,8 до 98,3% [26, 27]. Одним из важных факторов в формировании резистентности к фторхинолонам является применение субингибирующих концентраций препаратов, что, к сожалению, может иметь место при использовании препаратов-дженериков низкого качества. Контроль качества препаратов-дженериков в нашей стране по-прежнему является актуальной проблемой. Поэтому следует помнить, что предлагаемые клиническими рекомендациями дозировки для лечения циститов применимы в первую очередь к оригинальным препаратам. Кроме того, при выборе фторхинолонов для лечения ИМП предпочтение следует отдавать препаратам, способным накапливаться в тканях. По всей видимости, именно по этой причине из схем лечения острого неосложненного цистита в клинических рекомендациях 2015 г. исчез норфлоксацин, имеющий низкий индекс тканевой пенетрации. Способность накапливаться в тканях может иметь значение с точки зрения предотвращения рецидивов острого цистита. Установлено, что уропатогены могут проникать внутрь слизистой мочевого пузыря, в отличие от фосфомицина, пивмециллинама и нитрофурантоина, рекомендуемых в качестве препаратов выбора при остром неосложненном цистите. Применение фторхинолонов представляется нам предпочтительным при циститах с признаками деструкции тканей (например, при геморрагическом цистите), а также при начале лечения не в первые дни развития воспалительного процесса, когда вероятность внедрения возбудителей в уротелий повышается.

Аминопенициллины больше не рассматриваются в качестве препаратов для эмпирической терапии в связи с повсеместно высоким уровнем резистентности к ним кишечной палочки. Ингибиторозащищенные аминопенициллины (аминопенициллин/сульбактам или аминопенициллин/клавуланат) и цефалоспорины могут использоваться у отдельных категорий пациенток, но при этом они уступают (к примеру, фторхинолонам) по эффективности при лечении короткими курсами, и их применение сопряжено с коллатеральным экологическим ущербом (то есть с высоким риском быстрого роста резистентности уропатогенов к препаратам этих и других групп) [28, 29]. Аналогично рекомендуемым для лечения ИМП фторхинолонам цефалоспорины также обладают способностью проникать в ткани, что может иметь значение при определении показаний к терапии препаратами этой группы.

Короткие курсы антибактериальной терапии применимы при остром цистите у беременных [30]. При беременности допустимо использование пенициллинов, цефалоспоринов, фосфомицина, нитрофурантоина (кроме случаев дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), триметоприма (кроме первого триместра) и сульфаниламидов (кроме третьего триместра).

У мужчин при цистите предпочтение следует отдавать ко-тримоксазолу или фторхинолонам, курс лечения – семь дней (с контролем результатов бактериального посева).

При почечной недостаточности препарат выбирается с учетом сниженного уровня почечной экскреции. Однако большинство антибиотиков имеют широкое терапевтическое окно и не требуют корректировки дозы до тех пор, пока скорость клубочковой фильтрации не опустилась ниже 20 мл/мин. Исключение составляют антибиотики с известной нефротоксичностью, в частности амино­гликозиды. Нефротоксичностью обладает комбинация петлевых диуретиков с цефалоспоринами. Нитрофурантоин и тетрациклины (кроме доксициклина) при почечной недостаточности противопоказаны.

Дополнительно к антибиотикотерапии с целью быстрого купирования выраженности симптомов при остром цистите целесообразно рекомендовать обильное (два – два с половиной литра в сутки) питье и при наличии боли назначать анальгетики (ибупрофен, диклофенак, парацетамол, феназопиридин).

Наблюдение после лечения

У пациенток с полностью разрешившимися симптомами цистита рутинно выполнять общий анализ и посев мочи после лечения не требуется [31]. Исключение составляют беременные, которые прошли курс антибактериальной терапии по поводу бессимптомной бактериурии.

У пациенток с неразрешившимися к концу лечения симптомами и при рецидиве симптомов в пределах двух недель после окончания лечения выполнение посева мочи с антибиотико­граммой является обязательным. В подобных случаях можно предположить устойчивость возбудителя к исходно назначенному антибактериальному препарату. Целесообразно проведение лечения препаратом другой группы в течение семи дней.

По нашему мнению, исходное выполнение посева мочи (при первичном обращении пациентки) позволяет в случае рецидива симптомов и/или резистентности возбудителя назначать второй курс лечения своевременно и уже с учетом установленной чувствительности микроорганизма.

Заключение

Клинические рекомендации Европейской ассоциации урологов на сегодняшний день являются самым авторитетным руководством для практикующих врачей. Требования к доказательной базе, на основании которой формируются эти рекомендации, с каждым годом растут. Вероятно, поэтому рекомендации по урогенитальным инфекциям в редакции 2015 г. уменьшились по объему и не содержат ряд положений, присутствовавших в версии 2014 г. Нам представляется чрезвычайно важным, чтобы российские урологи владели самой актуальной информацией, касающейся диагностики и лечения урологических заболеваний, поэтому мы планируем продолжить публикации обзоров этих клинических рекомендаций.