Непрерывная внутривенная инфузия инсулина при коронарном шунтировании и ее связь с периоперационными колебаниями гликемии и госпитальными осложнениями

Рис. 1. Дизайн исследования

Таблица 1. Основные клинические характеристики пациентов в группах и предоперационная медикаментозная терапия

Таблица 2. Характеристика операции и данные обследований в группах

Таблица 3. Мониторинг глюкозы крови в ближайшие 24 ч после завершения оперативного вмешательства

Рис. 2. Характеристика колебаний гликемии первых послеоперационных суток

Таблица 4. Госпитальные осложнения после коронарного шунтирования

Таблица 5. Ассоциированные с колебанием гликемии предикторы значимых и тяжелых госпитальных осложнений коронарного шунтирования

Введение

Доля пациентов с верифицированным диагнозом сахарного диабета 2 типа (СД 2) среди контингента, подвергаемого кардиохирургической коррекции, колеблется от четверти до 45% от общего числа, при этом сохраняется тенденция к ее увеличению [1]. Очевидно, что наличие диабета существенно отягощает течение послеоперационного периода, приводит к росту затрат на госпитализацию и повышает риск неблагоприятных исходов, включая долгосрочную выживаемость пациентов [1, 2, 3].

Любопытно, что за прошедшие 10 лет рекомендуемые верхние целевые пороги гликемии в периоперационном периоде практически не претерпели изменений (10 ммоль/л), менялись только нижние границы порога [3–5]. В рекомендациях Российской ассоциации эндокринологов 2015 г. и 2026 г. указан диапазон целевого уровня глюкозы в крови, составляющий 6,1–10,0 ммоль/л, отмечено также, что при минимальном риске гипогликемии допускается более жесткий конт­роль – 6,1–7,8 ммоль/л [4, 5]. Американская ассоциация диабета (American Diabetes Association, ADA) в 2026 г. предлагает после операции ориентироваться на уровень 5,6–10,0 ммоль/л в течение четырех часов, но честно признает, что убедительных данных в пользу этого диапазона недостаточно [3]. Таким образом, и международные, и российс­кие руководст­ва констатируют: единого «правильного» целевого уровня не существует, но все эндокринологичес­кие сообщества однозначно сходятся во мнении о минимизации риска гипогликемий при стремлении достичь целевых уровней гликемии [3, 4].

Важно отметить, что для всех сахароснижающих средств, за исключением инсулина, отсутствуют убедительные данные рандомизированных испытаний применительно к хирургическим вмешательствам [3, 4]. С учетом существующего консенсуса экспертов внутривенное введение инсулина в режиме непрерывной инфузии рассматривается как наиболее физиологичный и управляемый метод коррекции гипергликемии у данной категории больных [3, 4]. Существующие алгоритмы титрации дозы позволяют удерживать гликемию в терапевтическом коридоре, сводя к минимуму вероятность развития опасных для жизни гипогликемических состояний [3, 4]. Тем не менее в рутинной российской клинической практике данный регламентированный подход при коронарном шунтировании (КШ) внедрен недостаточно широко, что подчеркивает высокую потребность в проведении сравнительных исследований, обосновывающих его преимущества в снижении количества осложнений.

Цель данного исследования состоит в оценке и сопоставлении критериев качества контроля гликемии и частоты внутрибольничных неблагоприятных событий двух алгоритмов периоперационного контроля углеводного обмена в первые 24 часа после КШ – непрерывной внутривенной инфузии инсулина (НВИИ) и схемы с внутривенными и подкожными болюсами.

Статья подготовлена по материалам диссертационного исследования на соискание ученой степени док­тора медицинских наук.

Материал и методы

В основе работы лежит анализ данных регистра КШ, развернутого на базе хирургической клиники НИИ КПССЗ. С мая 2016 г. по май 2018 г. в регистр были включены 1372 пациента, перенесших данное вмешательство. Первичный скрининг позволил выделить 1023 случая с задокументированными показателями нарушений углеводного обмена. Последующая фильтрация исключила лиц с СД 1 (n = 2), а также пациентов без подтвержденного СД 2 (n = 736). Итоговую когорту составили 285 человек с верифицированным СД 2.

Исходно все пациенты в первые сутки после операции при поступлении в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) получали инсулин короткого действия при превышении уровня 10,0 ммоль/л [5]. Способ введения инсулина (внутривенный болюс + подкожно в эквивалентных дозах или непрерывная инфузия) определял лечащий реаниматолог. Часть больных включена в группу НВИИ, остальные – в группу стандартной тактики (болюсно + подкожно). Однако 34 пациента, которым ввиду выраженной гипергликемии после болюсной терапии была назначена НВИИ, были выведены из исследования. Еще 37 случаев, характеризовавшихся неадекватной дозировкой инсулина или отсутствием его введения при высоких цифрах глюкозы, указывали на неудовлетворительный контроль и также исключены. Таким образом, итоговая выборка для статистического анализа составила 214 больных СД 2, которым проведено коронарное шунтирование: 28 – в подгруппе НВИИ, 186 – в подгруппе болюсной терапии. Дизайн исследования представлен на рис. 1.

Сравниваемые группы формировались с применением метода минимизации, что позволило нивелировать различия по ключевым прогностическим факторам (половозрастные характеристики, предоперационная оценка риска по шкале EuroSCORE II, длительность вмешательства, выполнение сочетанных операций, исходный функциональный класс сердечной недостаточности и стенокардии, а также состояние почечной функции). Контроль гликемии в раннем послеоперационном периоде осуществлялся дифференцированно: в основной группе (стандартная тактика) измерение проводилось каждые два часа, а после достижения целевого коридора – каждые четыре часа. В группе НВИИ мониторинг был более интенсивным: ежечасно с последующим переходом на двухчасовой интервал при стабилизации показателей. Общее число измерений варьировало от 6 до 24 за первые сутки.

Показанием к инициации НВИИ служил подъем гликемии до уровня ≥ 10 ммоль/л; отмена инфузионной поддержки осуществлялась при снижении концентрации глюкозы ниже порога 3,9 ммоль/л. Приготовление рабочего раствора, сама техника инфузионного введения, а также алгоритм титрации скорости подачи препарата соответствовали регламентам, закрепленным в действующих клинических рекомендациях [3]. Для инфузионной терапии использовался отдельный перфузор, в который помещался раствор инсулина короткого действия в концентрации 1 ЕД на 1 мл 0,9%-ного раствора хлорида натрия.

Для каждого участника рассчитывали среднеарифметический уровень глюкозы за 24 ч после перевода из операционной, стандартное отклонение как меру вариабельности, а также наибольшую амплитуду гликемических колебаний (разность между максимальным и минимальным значениями глюкозы за сутки) – Largest Amplitude of Glycemic Excursions, LAGE [6].

Тяжелыми госпитальными осложнениями считали: летальные исходы, инфаркты миокарда, нарушения ритма, инсульты, потребность в инотропной поддержке, повторные вмешательства, повторные торакальные и сосудистые операции (включая рестернотомию, чрескожное коронарное вмешательство и реваскуляризацию нижних конечностей), ишемические поражения кишечника, желудочно-кишечные кровотечения, раневые инфекции с необходимостью повторного хирургического вмешательства, полиорганную недостаточность, гемокоррекцию. К категории значимых отнесены все тяжелые осложнения, перечисленные выше, а также транзиторные ишемические атаки, пневмонии, плевральные пункции. Обработка данных выполнена в STATISTICA 10.0. Межгрупповое сравнение базировалось на U-критерии Манна – Уитни и χ²-тесте; для малочисленных подвыборок расчеты дополнялись точным критерием Фишера. Поиск предикторов осуществлялся методом логистической регрессии с пороговым уровнем значимости p < 0,05.

Результаты

Что касается исходных клинических характерис­тик, группы формировались как хорошо сбалансированные. В обеих выборках превалировали мужчины; по возрасту, частоте впервые диагностированного диабета, статусу курения, антропометрическим данным (индекс массы тела (ИМТ)), функциональным классам стенокардии и хронической сердечной недостаточности (ХСН) (табл. 1), распространенности многососудистого поражения по данным коронарографии и стенозам брахиоцефальных артерий существенных расхождений не обнаружено (табл. 2). Характеристики самого хирургического вмешательства (преимущественно на работающем сердце с искусственным кровообращением (ИК)) также были сходными и значимо не различались (табл. 2).

Единственным статистически значимо различавшимся между группами параметром медикаментозной терапии была использованная в течение 24 часов после оперативного вмешательства совокупная доза инсулина: закономерно более высокая при реализации инфузионного протокола, чем при болюсной тактике (p < 0,001, табл. 1). При этом все остальные анализируемые показатели предоперационного периода, касающиеся как базовой кардиальной терапии, так и антигипергликемического сопровождения, оказались хорошо сбалансированы между группами (табл. 1). Например, частота применения метформина, сульфонилмочевины, ингибиторов дипептидилпептидазы 4, ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа и агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1, а также схемы введения инсулина на этапах до поступления и в стационаре не имели значимых расхождений (p > 0,05 во всех случаях).

Предоперационные концентрации глюкозы, гликированного гемоглобина и гликемия на седьмые – восьмые послеоперационные сутки были сопоставимы между группами (табл. 2).

Наиболее выраженные межгрупповые различия касались показателей почасового контроля гликемии первых суток. У пациентов, получавших НВИИ, через 7, 9, 10, 12, 13 и 21 час после завершения КШ регистрировались значимо более низкие медианные значения уровня глюкозы при полном отсутствии гипогликемических событий (табл. 3).

Динамика гликемических показателей в раннем послеоперационном периоде отражена на рис. 2. Более интенсивный режим инсулинотерапии (в группе НВИИ) парадоксально ассоциировался с большей медианой амплитуды колебаний гликемии в первые сутки (р < 0,001), а различие стандартных отклонений приближалось к пороговому уровню (р = 0,056). Несмотря на тенденцию к снижению среднесуточной гликемии в первые 24 ч (р = 0,064) и меньшему числу наблюдений с выраженной гипергликемией (> 13,9 ммоль/л) в группе инфузии, эти различия не достигли уровня значимости.

Пиковые (максимальные) значения сахара крови в обеих когортах были сопоставимы (p = 0,274), однако нижняя граница гликемического коридора в группе НВИИ оказалась значимо ниже и ближе к целевому уровню, чем в группе сравнения (p < 0,001).

При оценке послеоперационных осложнений и летальности не было зафиксировано значимых межгрупповых отличий. Тем не менее показательным представляется высокий уровень значимых осложнений (50–54%) в обеих группах у больных СД, независимо от способа инсулинотерапии. Важно подчеркнуть, что в когорте НВИИ не встретились такие неблагоприятные события, как смерть, ишемический инсульт, инфаркт, полиорганная недостаточность, проведение экстракорпоральной гемокоррекции, гипогликемия, нагноение или некроз раны (табл. 4).

Ввиду редкости приведенных исходов статистичес­кая мощность оказалась недостаточной для подтверждения значимости различий, однако клинически наблюдаемая картина позволяет говорить о демонстрации безопасности и сопоставимой частоте событий на пилотной выборке при непрерывной инфузии инсулина и более благоприятном течении раннего послеоперационного периода.

В таблице 5 суммированы результаты регрессионного моделирования, позволившего установить, что колебания гликемии в раннем послеоперационном периоде являются независимыми факторами, ассоциированными с госпитальными осложнениями. Скорректированные по полу и возрасту отношения шансов (ОШ) указывают на следующее: прирост в первые сутки уровня глюкозы на один ммоль/л ассоциирован с повышением риска значимых осложнений на 27,8% (ОШ = 1,278; р < 0,001), а риска тяжелых – на 17,0% (ОШ = 1,170; р = 0,012). Пиковые значения гипергликемии также значимо связаны с прогнозом: ОШ для значимых осложнений составило 1,115 (р = 0,005), для тяжелых – 1,085 (р = 0,027).

Обсуждение

У пациентов с СД, перенесших КШ, применение постоянной инфузии инсулина в первые сутки, в сравнении с дробным болюсным введением, ассоциируется с более близкими к целевым значениям показателями гликемии через 7, 9, 10, 12, 13 и 21 час. При этом достоверного преимущества инфузионного метода в отношении общего числа осложнений в стационаре не получено. В то же время предикторами неблагоприятного госпитального исхода выступали среднесуточный и максимальный уровень гликемии в первые 24 часа, независимо от способа введения инсулина.

Недавно опубликованные данные исследования H. You и соавт. подтверждают важность такого фактора, как наибольшая амплитуда гликемических колебаний в послеоперационном периоде, определяющего развитие внутрибольничных осложнений [7]. Так, после КШ с использованием аппарата ИК у пациентов с СД при уровне глюкозы ≥ 4,4 ммоль/л наблюдались значительно более высокие показатели комбинированной конечной точки и основных сосудистых осложнений [7]. Ранее было показано, что наибольшая амплитуда колебаний уровня глюкозы, наряду со стандартным отклонением ее уровня, может эффективно использоваться для характеристики гликемической вариабельности, связанной с функцией бета-клеток у пациентов с СД 2 [8]. В крупном ретроспективном когортном исследовании (n = 2943) было продемонстрировано, что повышенная гликемическая вариабельность последовательно связана с ростом 30-, 90- и 360-дневной смертности после кардиохирургических вмешательств [9]. Авторы подчеркивают, что вариабельность уровня глюкозы может более чувствительно отражать периоперационную метаболическую нестабильность, чем абсолютные уровни гликемии. В нашем исследовании амплитуда колебаний не была ассоциирована с госпитальными осложнениями, что требует дальнейшего наблюдения и анализа.

В систематическом обзоре M. Navaratnarajah и соавт. отмечается, что непрерывная инфузия инсулина в периоперационном периоде ассоциирована со снижением глубоких инфекций грудины и сокращением времени госпитализации, однако авторы подчеркивают необходимость стандартизации протоколов для минимизации рисков гипогликемии и избыточной вариабельности [10]. В ранее проведенных исследованиях неоднократно продемонстрировано преимущество НВИИ в кардиохирургической прак­тике [11–13].

В современном нарративном обзоре Y. Thongsuk и N.C. Hwang (2024) подчеркивается, что для пациентов кардиохирургического профиля предпочтителен умеренный целевой диапазон гликемии – 140–180 мг/дл (7,8–10 ммоль/л), а интенсивный контроль не улучшает исходы и повышает риск гипогликемии и вариабельности [14]. По данным ретроспективного когортного исследования 2026 г., поддержание умеренного целевого диапазона гликемии на уровне 70–180 мг/дл (4–10 ммоль/л) ассоциировалось с меньшей внутрибольничной смертностью, а эпизоды гипергликемии (уровень глюкозы > 180 мг/дл) – с после­операционными инфекциями [15].

Интересные данные получены в недавнем исследовании, где сравнивалась НВИИ короткого действия отдельно и в комбинации с подкожно вводимым гларгином у пациентов с СД после КШ [16]. Комбинированная стратегия улучшала гликемичес­кий контроль и снижала частоту острого повреждения почек и инфекций грудины.

Клиническая значимость полученных результатов заключается в возможности использования парамет­ров вариабельности гликемии в первые сутки после КШ для стратификации риска и индивидуализации подхода к ведению пациентов. Пациенты с высокими показателями вариабельности могут требовать более интенсивного мониторинга и раннего вмешательства для профилактики среднесрочных неблагоприятных исходов. В этом контексте непрерывная инфузионная терапия инсулином представляет собой перспективную стратегию для достижения стабильного гликемического контроля с минимизацией вариабельнос­ти и риска гипогликемии.

Ограничения исследования включают одноцентровый дизайн, относительно небольшую выборку в подгруппе НВИИ и отсутствие слепой рандомизации. Тем не менее устойчивость выявленных ассоциаций после поправки на основные демографичес­кие характеристики и согласованность с данными литературы подтверждают клиническую значимость полученных результатов. Необходимы крупные рандомизированные исследования для дальнейшего изу­чения влияния различных стратегий гликемического контроля на среднесрочные и отдаленные исходы после кардиохирургических вмешательств.

Заключение

В данном исследовании продемонстрировано, что непрерывная инфузия инсулина у пациентов с диабетом после КШ, по сравнению с болюсным введением, способствует лучшему контролю гликемии первых суток после операции. Средний и максимальный уровни глюкозы первых суток были независимо ассоциированы с развитием внутрибольничных осложнений. Эти результаты свидетельствуют о необходимости продолжения дальнейших исследований, как многоцентровых, так и рандомизированных.

Финансирование. Исследование выполнено в рамках научной темы № 0419-2026-0005 «Модели оценки, профилактики и коррекции кардиоваскулярного риска на основе изучения психологических факторов и коморбидности соматических патологий у пациентов с болезнями системы кровообращения (№ госрегистрации 126012716074-3 от 27.01.2026).