Нимесулид: разнообразие терапевтических перспектив

Введение

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) – одни из наиболее часто назначаемых лекарственных средств.

Спектр патологических состояний, при которых применяются НПВП, чрезвычайно широк – от хронической мышечно-скелетной боли и различных форм острой боли до альгодисменореи [1].

Общее свойство НПВП разных классов – подавление выработки простагландинов [2]. Ключевую роль в этом играет подавление активности простагландинсинтазы, или циклооксигеназы (ЦОГ). Существуют две формы данного фермента: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1, которая участвует в синтезе простагландинов, обеспечивающих гомеостаз, экспрессируется, как правило, в состоянии покоя, ЦОГ-2 – при стрессе и воспалении [3–5]. Таким образом, если придерживаться этой упрощенной схемы, ингибирование ЦОГ-2 с помощью НПВП приводит к снижению выработки простагландинов в местах воспаления или повреждения тканей, ЦОГ-1 – к различным нежелательным реакциям. В частности, ингибирование ЦОГ-1 связано с нарушением агрегации тромбоцитов и поражением желудочно-кишечного тракта (изъязвления и кровотечения) [6].

Необходимо отметить, что гипотеза о полезных простагландинах, вырабатываемых с помощью ЦОГ-1, и опасных, синтезируемых с помощью ЦОГ-2, была пересмотрена [7–9]. На данный момент времени установлено, что ЦОГ-2 экспрессируется в некоторых тканях в фоновом режиме. Простагландины, которые синтезируются с помощью ЦОГ-1, также могут участвовать в воспалении. Кроме того, неподавления ЦОГ-1 недостаточно для того, чтобы избежать развития нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта [10–12].

Современная классификация НПВП помимо химической структуры и времени полураспада вещества в плазме отражает их избирательность в отношении ингибирования ЦОГ-1 или ЦОГ-2.

Большинство НПВП являются органическими кислотами с низкой pKa. Они накапливаются в участках воспаления, где уровень pH, как правило, ниже, чем в интактных зонах. Чем ниже показатель pKa, тем меньше период полувыведения препарата. НПВП с периодом полувыведения более 12 часов назначают один или два раза в день. Их уровень в плазме крови увеличивается от нескольких дней до нескольких недель (в зависимости от периода полураспада) и остается постоянным между приемами. НПВП с более длительным периодом полувыведения или пролонгированным действием часто ассоциируются с повышенной частотой нежелательных реакций [13]. Однако, как было отмечено ранее, клинически наиболее важным фактором является именно их селективность в отношении формы ЦОГ [14]. Большинство применяемых НПВП ингибируют обе формы ЦОГ, однако в разной степени [15].

Описание, механизмы действия и эффекты

Нимесулид (N-(4-нитро-2-феноксифенил)-метансульфо­намид) относится к классу сульфонанилидов и представляет собой слабокислую молекулу (рКа = 6,4). К особенностям фармакокинетики нимесулида следует отнести значительную биодоступность. Максимальная концентрация в плазме крови достигается за два часа, терапевтически значимая – уже через полчаса [16–19]. Нимесулид  относительно селективный ингибитор ЦОГ-2 – соотношение ингибируемых ЦОГ-2/ЦОГ-1 составляет 0,038 [20].

Нимесулид был синтезирован в США в 1971 г. для достижения так называемой оксирадикальной очистки. В тот период времени первоочередная роль в развитии хронических воспалительных заболеваний отводилась свободным радикалам [21]. В 1980 г. компания Helsinn Healthcare SA (Швейцария) приобрела патент на молекулу нимесулида. В 1985 г. препарат был выведен на фармацевтический рынок Италии, затем – других стран Европы, а также стран Латинской Америки и Азии.

Результаты первых исследований свидетельствовали о низкой частоте побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта на фоне такой терапии [22, 23].

Кроме того, в дальнейшем было установлено, что в отличие от других НПВП, в том числе селективных ЦОГ-2-ингибиторов – коксибов, нимесулид обладает дополнительными фармакологическими свойствами [24–26]. Речь, в частности, идет об ингибировании пролиферации раковых клеток, нейропротективном эффекте при церебральной ишемии [27].

Кроме того, получены данные об улучшении когнитивной функции у пациентов старшей возрастной группы, получавших НПВП при хронической скелетно-мышечной боли, что достигалось за счет снижения трансформирующего фактора роста β1, интерлейкинов (IL) 1β и 6 [28]. Еще ранее при изучении нейропатической боли на модели животных было показано, что введение нимесулида уменьшало выраженность боли вследствие уменьшения воспаления нерва, одновременно с этим снижалась концентрация IL-6 в сыворотке крови [29].

К преимуществам нимесулида следует отнести сравнительно низкий риск развития сердечно-сосудистых катастроф.

Недавно были опубликованы результаты метаанализа, включившего работы по оценке относительного риска (ОР) развития ишемического инсульта на фоне применения разных НПВП [30]. Всего проанализировано 49 457 случаев, зарегистрированных среди 4 593 778 больных, которым впервые были назначены НПВП [31]. Из 32 оцениваемых НПВП наибольший риск развития ишемического инсульта ассоциировался с кеторолаком (ОР 1,46 при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) 1,19–1,78), далее в порядке снижения такового следовали диклофенак, индометацин, рофекоксиб, ибупрофен, нимесулид, диклофенак с мизопростолом и пироксикам. В рамках этого же проекта был проведен метаанализ оценки риска развития инфаркта миокарда. В анализ было включено 79 553 пациента из 8,5 млн, впервые получавших НПВП. Риск был наибольшим у принимавших кеторолак (OР 2,06 (95% ДИ 1,83–2,32)). Далее следовали индометацин, эторикоксиб, рофекоксиб, диклофенак, фиксированная комбинация диклофенака с мизопростолом, пироксикам, ибупрофен, напроксен, целекоксиб, мелоксикам, нимесулид и кетопрофен (OР 1,12 (95% ДИ 1,03–1,22)) [32].

S. Rasheed и соавт. выявили антигликирующие свойства нимесулида и указали на возможность использования его в качестве антидиабетического препарата [33].

Способность нимесулида вызывать апоптоз раковых клеток поджелудочной железы была оценена M. Chu и соавт. [34]. В частности, препарат вызывал апоптоз PANC-1. Согласно результатам вестерн-блоттинга, нимесулид увеличивал экспрессию расщепленной каспазы 3 и регулятора апоптоза (В-клеточная лимфома 2 – ассоциированный белок X (BacX)), а также уменьшал экспрессию прокаспазы 3 и регулятора апоптоза Bcl-2. Кроме того, нимесулид снижал уровень фактора роста эндотелия сосудов, что указывает на способность предотвращать ангиогенез опухоли.

Перечисленные свойства нимесулида считаются уникальными, поскольку не обнаружены у других ингибиторов ЦОГ-2.

Таким образом, анальгетический, противовоспалительный и другие эффекты нимесулида обусловлены широким спектром биохимических реакций, а не только ингибированием ЦОГ-2. Однако на сегодняшний день их молекулярные механизмы до конца не определены [17, 21, 35, 36]. Так, в конце 1990-х – начале 2000-х гг. центральная роль в реализации противовоспалительного действия нимесулида отводилась циклическому аденозинмонофосфату, в последнем десятилетии выявлено участие в этом процессе аденозинового рецептора A2A. Изначально полагали, что противовоспалительное действие нимесулида связано с прямой активацией данного рецептора [37]. Результаты исследований на экспериментальных моделях свидетельствуют, что нимесулид способствовал повышению активности CD73 и, как следствие, продукции аденозина [21]. Поэтому активация передачи сигналов аденозина может быть еще одним из молекулярных механизмов препарата.

Эффективность

Анальгетическое и противовоспалительное действие нимесулида не раз оценивалось как в отечественных, так и в зарубежных исследованиях. В частности, A. Binning указал на преимущество применения нимесулида в послеоперационном периоде [38]. В проспективном исследовании, проведенном E.C. Pouchain и соавт., сравнивали эффекты нимесулида и кетопрофена в отношении боли, отека и тризма у 18 пациентов, перенесших хирургическое вмешательство – удаление четырех третьих моляров под местной анестезией [39]. Купирование боли в группе нимесулида наблюдалось через 48 часов, в группе кетопрофена – через семь дней (p < 0,0001). T. Pohjolainen и соавт. установили, что нимесулид в дозе 200 мг (прием один раз в день) оказался эффективнее ибупрофена в дозе 600 мг (три раза в день) у пациентов с острой болью в нижней части спины [40]. В исследовании W. Wober и соавт. подтверждена большая эффективность нимесулида по сравнению с диклофенаком в отношении снижения воспаления периартикулярных мягких тканей. Нимесулид превосходил диклофенак как при объективной, так и при субъективной оценке ответа на терапию [41].

Анализ результатов российских клинических исследований, проведенных с 1995 по 2009 г. (21 исследование, 1590 пациентов), показал, что нимесулид по эффективности превосходил или по крайней мере не уступал препаратам сравнения, чаще всего диклофенаку [42]. Так, значимое улучшение состояния фиксировалось у 40–90% больных. В то же время результаты крупного российского исследования НОТА, включавшего 3604 больных с остеоартрозом и неспецифической болью в спине, продемонстрировали, что терапевтический потенциал разных НПВП сопоставим [43].

Безопасность

При сравнении воздействия разных НПВП на желудочно-кишечный тракт установлено, что нимесулид ассоциируется с умеренным риском эрозивно-язвенных повреждений (в том числе осложненных перфорацией язв, обструкцией и кровотечениями) [44]. В то же время в нескольких экспериментальных работах выявлено его гастропротективное действие в отношении НПВП-индуцированных язв [36, 45].

Кроме того, нимесулид в отличие от других селективных ЦОГ-2-ингибиторов не приводит к повышению частоты тромбозов [46–48].

Тем не менее в 2016 г. эксперты Американской ассоциации кардиологов признали, что селективные ингибиторы ЦОГ-2, включая нимесулид, потенциально способны вызывать развитие сердечной недостаточности. Это может быть обусловлено задержкой натрия и воды, приводящей к увеличению системного сосудистого сопротивления (уровень доказательности В) [49]. Недавний обзор семи исследований (четыре исследования «случай – контроль» и три когортных исследования) подтвердил, что у пациентов, применявших НПВП, риск развития сердечной недостаточности повышен на 17% [50].

Заключение

На настоящий момент времени накоплены обширные данные в отношении эффективности и безопасности нимесулида.

Согласно международному консенсусу по проблемам острой боли (2014), достоверные эпидемиологические данные и клинический опыт подтверждают оптимальность соотношения «польза/риск» у нимесулида при лечении нескольких форм острой боли (при условии правильного применения) [51]. В отечественном междисциплинарном консенсусе по скелетно-мышечной боли указано, что применение умеренно селективных ингибиторов ЦОГ-2, таких как ацеклофенак, мелоксикам и нимесулид, способно существенно повысить переносимость терапии НПВП и снизить частоту прерывания лечения из-за развития нежелательных реакций [52].