Новые аспекты применения Актовегина: от механизмов действия к клиническим эффектам

В настоящее время доказана универсальность механизмов повреждения клеток при различных видах патологических воздействий. Конечным звеном при воспалении, ишемии, стрессе является нарушение окислительно-восстановительных реакций, метаболизма и энергетического обеспечения клеток [1]. Сегодня нейропротекция, нейропластичность и нейрогенез рассматриваются как фундаментальные нейробиологические процессы, которые участвуют в реализации эндогенной защитной активности, противостоят патофизиологическим повреждающим механизмам и стимулируют эндогенное восстановление [2].

Классическая концепция нейропротекции подразумевает подавление отдельных патофизиологических механизмов повреждения при использовании соответствующего препарата [3]. Нарушение транспорта и утилизации глюкозы является одним из ведущих патогенетических механизмов апоптоза клетки. Действие различных препаратов направлено на усиление доставки глюкозы в клетки, торможение окисления длинноцепочечных жирных кислот в митохондриях и опосредованное усиление окисления глюкозы. Это ведет к увеличению синтеза аденозинтрифосфата и нейтрализации радикалов кислорода, продукция которых нарастает в условиях ишемии [4].

Сегодня одним из лучших подходов в нейропротекции считается использование плейотропных препаратов. Плейотропное действие предполагает одновременное модулирующее влияние на разные повреждающие патологические механизмы (гипоксию, окислительный стресс, эксайтотоксичность, воспаление, апоптоз и многие другие) [3]. Указанными свойствами обладает препарат биологического происхождения Актовегин.

Актовегин представляет собой высокоочищенный, лишенный белковой части дериват крови телят, получаемый методом ультрафильтрации и состоящий из более чем 200 биологических субстанций. Молекулярный вес органических соединений, входящих в состав препарата, не превышает 5000 дальтон [5]. Основные компоненты Актовегина – аминокислоты, биогенные амины и полиамины, сфинголипиды, гексозы, эйкозаноиды, сукцинат, холин, витамины, аденозинмонофосфат, инозитолфосфоолигосахариды, а также макроэлементы (магний, натрий, кальций, фосфор) и нейроактивные микроэлементы (кремний, медь). Макро- и микроэлементы, входящие в состав Актовегина, являются частью нейропептидов, ферментов и аминокислот, поэтому распознаются и усваиваются нейронами значительно лучше, чем макро- и микроэлементы, поступающие в организм в виде солей.

Метаболический эффект Акто-вегина заключается прежде всего в усилении утилизации кислорода и переноса глюкозы в митохондрии клеток. На различных экспериментальных моделях показано, что Актовегин, влияя на окислительное фосфорилирование в митохондриях, увеличивает выработку кислорода клетками почти на 40% [6, 7]. Кроме того, Актовегин способен усиливать транспорт глюкозы внутрь клетки. Выяснилось, что активная фракция препарата, включающая инозитолфосфоолигосахариды, активизирует транспорт глюкозы внутрь клетки посредством активации белков-переносчиков (GLUT1, GLUT4), не задействуя при этом рецепторы инсулина. Это имеет большое клиническое значение, например, при сахарном диабете второго типа на фоне инсулинорезистентности [8].

Актовегин оказывает нейропротективное действие и, в частности, обладает выраженным антиоксидантным эффектом. По данным in vitro, Актовегин улучшает метаболизм в клетках, увеличивает число нейрональных синапсов, снижает уровень маркеров индукции апоптоза (каспазы 3) и образование активных форм кислорода в клетках. Указанные эффекты носят дозозависимый характер [9, 10]. Схожие результаты были получены в ходе недавно выполненных экспериментальных работ.

М.М. Юринская и соавт. (2014) обнаружили, что применение Актовегина ведет к снижению апоптоза клеток нейробластомы человека, индуцированной пероксидом водорода, и подавлению внутриклеточных сигнальных путей, задействованных в механизме клеточной гибели [11].

Л.Г. Хаспеков и соавт. (2014) [12], изучая защитный эффект Актовегина на модели глутаматной токсичности, установили, что препарат в дозе 1 мг/мл оказывает нейропротективный эффект, выражающийся в снижении клеточной гибели и скорее всего связанный с действием глутамата в нейронах мозжечка крыс.

Актовегин продемонстрировал нейропротективный эффект также при тяжелой невропатии на модели стрептозотоцининдуцированного диабета у крыс. По данным A. Dieckmann и соавт. (2011), Актовегин достоверно улучшал проводимость в сенсорных нервных волокнах и снижал активность полимеразы поли-АДФ-рибозы – ядерного фермента, избыточная активация которого может запускать процессы клеточной гибели при таких состояниях, как цереброваскулярные заболевания и диабетическая полиневропатия [13].

В исследовании S. Mielin и соавт. (2014) на модели тотальной ишемии мозга у крыс при окклюзии четырех магистральных артерий головного мозга Актовегин способствовал лучшей выживаемости нейронов СА1 зоны гиппокампа в сравнении с плацебо [14]. Данное наблюдение сопровождалось большим числом выживших особей в группе Актовегина и достоверно лучшими результатами при прохождении теста с водным лабиринтом Морриса.

Помимо способности Актовегина улучшать клеточный метаболизм и оказывать нейропротективный эффект в ряде работ отмечалось влияние препарата на микрососудистый эндотелий.

В пилотном исследовании А.А. Федоровича на 28 здоровых добровольцах было выявлено, что Актовегин оказывает прямое эндотелиопротективное действие на уровне микрососудистого русла [15]. Полученные результаты в дальнейшем подтвердились на популяции пациентов с облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей, а также с артериальной гипертензией.

По результатам другого исследования, внутривенные инфузии Актовегина улучшали параметры микроциркуляции за счет эндотелиопротективного эффекта, положительно влияли на течение заболевания. Больные, получавшие препарат, могли проходить большее расстояние без боли [16].

Эффективность препарата оценивалась у пациентов с артериальной гипертензией и умеренными сосудистыми когнитивными расстройствами. Несмотря на адекватную гиполипидемическую и антигипертензивную терапию с достижением целевых уровней артериального давления, в группе сравнения сохранялись когнитивные расстройства (снижение показателей произвольного внимания), тогда как в группе Актовегина удалось нивелировать когнитивный дефицит. Кроме того, на фоне терапии Актовегином отмечено достоверное увеличение количества функционирующих капилляров в состоянии покоя, то есть уменьшение элементов функциональной рарефикации микроциркуляторного русла, наблюдаемое у пациентов с артериальной гипертензией [17].

В.В. Захаров и В.Б. Соснина оценили терапевтическое влияние Актовегина на когнитивные функции у пациентов с сахарным диабетом второго типа [18]. Пациенты были разделены на две подгруппы: первая – с наличием сопутствующей артериальной гипертензии, признаков ишемической болезни сердца и гемодинамически значимых стенозов сонных артерий, вторая – с отсутствием вышеперечисленной патологии. После трехмесячного курса терапии наибольшая динамика показателей концентрации внимания, объема кратковременной памяти, зрительно-моторной координации и регуляции психической деятельности отмечалась в группе пациентов, у которых диабет сочетался с другими клинически значимыми сердечно-сосудистыми факторами риска. В основе когнитивных нарушений у данной категории больных наряду с другими факторами лежит тканевая гипоксия, обусловленная микро- и макрососудистым повреждением. Вероятно, Актовегин может оказывать дополнительный положительный эффект при сосудистых когнитивных расстройствах, связанных с поражением сосудов малого калибра, за счет улучшения параметров микроциркуляторного русла.

Таким образом, на основании ряда экспериментальных и клинических данных можно заключить, что Актовегин, обладая многими позитивными эффектами (антигипоксантным, метаболическим, нейропротективным и эндотелиопротективным), является одним из перспективных препаратов для коррекции гипоксически-ишемических повреждений, эндотелиальной дисфункции, микроциркуляторных нарушений. Актовегин может быть рекомендован как препарат первого выбора пациентам неврологического и терапевтического профиля: при острой или хронической ишемии мозга и сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваниях, сахарном диабете, осложненном диабетической полиневропатией, умеренных и выраженных когнитивных нарушениях у лиц, перенесших инсульт. Используемые терапевтические схемы применения Актовегина при хронических ишемических состояниях: по 10–20 мл (400–800 мг) на 200 мл физиологического раствора внутривенно капельно курсом семь – десять дней, затем по одной-две таблетки (200–400 мг) три раза в день в течение одного-двух месяцев. При наличии мнестико-интеллектуальных нарушений у лиц пожилого возраста – до 12 недель по две-три таблетки три раза в день. Повторные курсы через шесть – восемь месяцев.