Эффективность тиоктовой (альфа-липоевой) кислоты в терапии диабетической полинейропатии

Таблица 1. Рандомизированные двойные слепые плацебоконтролируемые исследования эффективности препаратов ТК при диабетической периферической и кардиальной автономной нейропатии

Таблица 2. Применение ТК в различных областях медицины

Тиоктовая (альфа-липоевая) кислота (ТК) – мощный липофильный антиоксидант. Поэтому она по праву считается золотым стандартом патогенетического лечения диабетической полинейропатии [1–3].

ТК синтезируется в организме и выполняет функцию коэнзима при окислительном декарбоксилировании альфа-кетокислот [4–6]. Она представляет собой этилендиаминовую соль альфа-липоевой кислоты, которая, являясь простетической группой мультиферментных комплексов, играет важную роль в метаболизме клетки. ТК как эндогенный антиоксидант связывает свободные радикалы [4, 5, 7]. Именно этим свойством в первую очередь обусловлен возрастающий интерес клиницистов к ТК: открываются новые возможности в терапии заболеваний и патологических состояний, в основе которых лежит дисбаланс окислительно-антиоксидантного гомеостаза. Нормализация клеточного метаболизма происходит посредством инактивации свободных радикалов за счет их связывания SH-группами препарата [4].

ТК потенцирует противовоспалительное действие глюкокортикостероидов и оказывает иммуностимулирующее воздействие. Кроме того, она близка по фармакологическим свойствам к витаминам группы В и способна уменьшать уровень глюкозы в крови и увеличивать содержание гликогена в печени [5].

Использование ТК в медицинской практике связано с развитием представлений об окислительном стрессе и перекисном окислении липидов как о достаточно универсальных патогенетических механизмах повреждения клеток и тканей [8]. Антиоксидантный эффект ТК обусловлен наличием двух тиоловых групп в молекуле, способностью связывать свободные радикалы и свободное тканевое железо, предотвращая таким образом его участие в перекисном окислении липидов [9]. ТК не только обладает самостоятельным антиоксидантным потенциалом, но и поддерживает работу других антиоксидантных звеньев организма [10]. В этом отношении ее протективное действие тесно связано с гомеостазом в системе «глутатион – убихинон» [2]. Выработка активных форм кислорода значительно возрастает при воспалении, иммунологических расстройствах, гипоксии, гипероксии, воздействии лекарств, излучении, дефиците антиоксидантов.

ТК является коэнзимом ключевых ферментов цикла Кребса, что и объясняет ее эффективность. Дополнительным ее преимуществом считается четко зафиксированный эффект утилизации глюкозы [11].

Высокая эффективность и патогенетическое действие ТК доказаны многочисленными экспериментальными и клиническими исследованиями. Так, M. Nagamatsu и соавт. (1995) [12] провели экспериментальное исследование эффективности альфа-липоевой кислоты на животных моделях (крысах) с стрептозотоцин-индуцированной диабетической нейропатией. Альфа-липоевую кислоту в дозах 20, 50 и 100 мг/кг вводили внутрибрюшинно пять раз в неделю через месяц после появления симптомов сахарного диабета. Оценивались показатели улучшения периферического кровотока, скорость проведения импульса по нерву. Скорость кровотока у крыс с диабетом снижалась на 50%, так же как и скорость проведения импульса по нервам. Через месяц применения альфа-липоевой кислоты в дозе 100 мг/кг (дозозависимый эффект) оба показателя нормализовались. Таким образом, на фоне лечения альфа-липоевой кислотой был продемонстрирован эффект уменьшения воздействия окислительного стресса на дистальные участки конечности.

В основе адекватного и рационального способа применения препаратов ТК лежат результаты таких исследований, как ALADIN I, II и III, ORPIL, NATHAN, DECAN, SYDNEY [13–18]. В них отрабатывались доза, кратность приема и длительность курса терапии (табл. 1).

K.J. Ruhnau и соавт. (1999) [19] провели рандомизированное исследование эффективности перорального приема препарата ТК (600 мг/сут) у 12 пациентов с полинейропатией, развившейся на фоне сахарного диабета 2 типа, по сравнению с плацебо (n = 12). Длительность исследования составила три недели. Эффективность оценивалась по динамике нейропатической симптоматики (боли, жжения, парестезии, онемения). Авторы отметили положительную динамику и отсутствие значимых побочных реакций.

В рамках многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования SYDNEY II анализировалась эффективность ТК у больных диабетической полинейропатией [13, 20]. Работа проводилась с 2004 по 2006 г. В исследовании приняли участие 87 пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа, находившихся на стационарном и амбулаторном лечении. Комплексное клинико-нейрофизиологическое исследование пациентов продемонстрировало, что наиболее ранним электронейромиографическим показателем поражения чувствительного нерва при сахарном диабете является снижение потенциала действия. Уменьшение боли происходило со второй недели применения ТК в дозе 1800 мг/сут, с четвертой недели – в дозе 1200 мг/сут и только к пятой неделе – в дозе 600 мг/сут [13]. Был сделан вывод: внутривенное введение альфа-липоевой кислоты в течение трех недель способствует достоверному ослаблению нейропатических симптомов и объективной неврологической симптоматики. Учитывая дозозависимый характер развития побочных явлений, оптимальной признана доза 600 мг.

В другом исследовании у пациентов с диабетической полинейропатией (n = 24) на фоне трехнедельной терапии ТК в дозе 1800 мг в сутки уменьшились нейропатические симптомы и неврологический дефицит. Частота побочных эффектов в группах ТК и плацебо была сопоставимой [17].

В медицинской практике ТК представлена тремя солями: этилендиаминовой, трометамоловой и меглюминовой [21].

Одним из препаратов, активное вещество которого ТК, является Тиогамма® (компания «Верваг Фарма», Германия). Тиогамма® содержит меглюминовую соль ТК. В качестве солюбилизатора используется полиэтиленгликоль. Препарат подавляет образование свободных радикалов, улучшает энергетический метаболизм нейронов, восстанавливает эндоневральный кровоток. Выпускается в виде таблеток, содержащих 600 мг препарата, и раствора для внутривенных инфузий во флаконах, содержащих 600 мг препарата.

Препарат в таблетированной форме назначается один раз в сутки в дозе 300–600 мг. Таблетка не разжевывается и запивается небольшим количеством жидкости.

Согласно данным исследования ALADIN I [15], действие альфа-липоевой кислоты в дозах 600 и 1200 мг на позитивные нейропатические симптомы практически не различается. При трехнедельном внутривенном введении побочные эффекты (головная боль, тошнота, рвота) чаще развивались при дозе 1200 мг (32,6%), чем при дозе 600 мг (19,8%) или при введении плацебо (20,7%). Был сделан вывод: доза 600 мг оптимальна и с точки зрения частоты развития побочных реакций, и с точки зрения клинической эффективности.

Основными механизмами действия Тиогаммы являются [2]:

1) влияние на энергетический метаболизм, обмен глюкозы и липидов (участие в окислительном декарбоксилировании кетокислот) с активацией цикла Кребса: усиление захвата и утилизации глюкозы клеткой и потребления кислорода, повышение основного обмена, нормализация глюконеогенеза и кетогенеза, торможение образования холестерина;

2) цитопротективное действие: повышение антиоксидантной активности (прямое и опосредованное через системы витаминов С/Е, цистин/цистеин и глютатионовую), стабилизация митохондриальных мембран;

3) влияние на реактивность организма: стимуляция ретикулоэндотелиальной системы, иммунотропное действие, противовоспалительная и обезболивающая активность, связанная с антиоксидантным действием;

4) нейротропные эффекты: стимуляция роста аксонов, положительное влияние на аксональный транспорт, уменьшение негативного влияния на нервные клетки свободных радикалов, нормализация аномального поступления глюкозы к нерву, предупреждение и уменьшение повреждения нервов при экспериментальном диабете;

5) гепатопротективное действие: накопление гликогена в печени, торможение накопления липидов в печени (при некоторых патологических состояниях), повышение активности ряда ферментов, улучшение функциональной активности печени;

6) дезинтоксикационное действие (фосфорорганические соединения, свинец, мышьяк, ртуть, сулема, цианиды, фенотиазиды и др.).

Тиогамма® показана для лечения заболеваний, сопровождающихся неврологической симптоматикой, и прежде всего диабетической полинейропатии [5].

В настоящее время ТК, в частности Тиогамма®, считается наиболее эффективным средством терапии периферической полинейропатии, что подтвердили широкомасштабные многоцентровые многолетние исследования, такие как ALADIN [22].

Однако ТК вследствие ее антиоксидантной активности используется и в других областях медицины [9] (табл. 2).

Известно, что причиной снижения на 50–70% скорости инсулинозависимого трансмембранного переноса глюкозы при сахарном диабете является окислительный стресс. Дефицит альфа-липоевой кислоты у пациентов с сахарным диабетом служит обоснованием применения препаратов ТК для лечения диабетической полинейропатии. Альфа-липоевая кислота повышает биодоступность глюкозы в инсулинозависимых и инсулиннезависимых тканях, увеличивает поглощение глюкозы периферическими нервами до нормального уровня, а также способствует повышению эндоневральных запасов глюкозы, что приводит к восстановлению энергетического метаболизма нервов. Считается, что назначение ТК целесообразно при инсулинрезистентных формах сахарного диабета [9]. В начале лечения оптимальным является внутривенное капельное введение раствора альфа-липоевой кислоты в течение трех недель (15 капельниц) с последующим переходом на пероральный прием препарата в дозе 600 мг один раз в день за 30–40 минут до еды в течение одного-двух месяцев [2].

Эффективность Тиогаммы при диабетической полинейропатии убедительно продемонстрирована во многих клинических исследованиях. Так, Т. Танкова и соавт. (2000) [6, 23] провели рандомизированное открытое плацебоконтролируемое исследование эффективности Тиогаммы при двухэтапном применении: сначала препарат вводили внутривенно в течение 10 дней, затем принимали перорально в течение 50 дней. Использовалась постоянная доза – 600 мг в сутки. Выраженный клинический эффект отмечен после первых 10 дней терапии. По сравнению с контрольной группой у пациентов, получавших Тиогамму, на 40% снизилась интенсивность спонтанных болевых ощущений в ногах, на 35% увеличилась вибрационная чувствительность, определявшаяся в различных зонах стопы. К концу терапии зафиксирована положительная динамика в отношении выраженности боли (оценивалась по визуальной аналоговой шкале) и вибрационной чувствительности. Кроме того, получена положительная динамика показателей, характеризующих тяжесть поражения вегетативной нервной системы: проявления вегетативной нейропатии сократились на 40% и в 2,5 раза уменьшилось падение систолического артериального давления при ортостатической пробе.

В рамках другого моноцентрового рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования обследованы 120 больных сахарным диабетом 1 и 2 типа. 60 из них получали плацебо, 60 – aльфа-липоевую кислоту в дозе 600 мг в 225 мл физиологического раствора. Препарат вводился внутривенно капельно в течение 30–40 минут [20].

Длительность наблюдения – четыре недели. Оценивалось влияние aльфа-липоевой кислоты на клинические проявления диабетической полинейропатии, электронейромиографические показатели, показатели количественного сенсорного и автономного тестирования. Позитивные нейропатические симптомы были выбраны в качестве основного критерия клинической эффективности. Показана высокая эффективность препарата в отношении большинства изученных показателей состояния периферических нервов. На фоне терапии альфа-липоевой кислотой боль, жжение, онемение, парестезии, ухудшающие качество жизни больных, уменьшились благодаря улучшению функции периферических нервов. Сделан вывод: препараты ТК с успехом могут использоваться в лечении симптомной диабетической полинейропатии.

В исследовании Е.Ю. Комелягиной и соавт. (2006) [14] сравнивалась эффективность двух вариантов терапии диабетической полинейропатии препаратами ТК: пероральный прием 1800 мг в сутки (600 мг три раза в сутки) в течение четырех недель (n = 15) и пероральный прием 600 мг в сутки в течение трех месяцев (n = 15). Показано, что оба режима терапии способствуют достоверному снижению выраженности нейропатических проявлений у больных сахарным диабетом с удовлетворительным контролем заболевания. Авторы констатировали: выбор режима терапии ТК при диабетической полинейропатии зависит от конкретной ситуации: при выраженной болевой симптоматике – более короткий по продолжительности курс с высокой суточной дозой препарата (1800 мг в течение четырех недель), при невыраженных симптомах – более длительный курс с меньшей суточной дозой (600 мг в течение трех месяцев).

Исследование И.И. Матвеевой и соавт. (2007) [24], проводимое в Ижевском эндокринологическом центре, продемонстрировало, что препарат ТК является высокоэффективным при дистальной диабетической нейропатии: улучшаются клиническая симптоматика, состояние периферических нервов, уменьшаются окислительный стресс, инсулинорезистентность. В исследовании участвовали 126 пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа (скрининг), которые применяли препарат в дозе 600 мг в сутки в течение 10 дней внутривенно, затем перорально в той же дозе в течение восьми – десяти недель.

И.И. Пимонова (2010) [25] изучала эффективность Тиогаммы у 50 больных диабетической и гипотиреоидной дистальной симметричной сенсомоторной полинейропатией. Все участники получали препарат в следующем режиме: 600 мг внутривенно капельно в течение 10 дней (по одной инъекции в день, скорость введения – не более 50 мг/мин), далее перорально по 600 мг утром натощак в течение 30 дней. При лечении диабетической полинейропатии наибольший эффект достигнут у пациентов с острой сенсорной полинейропатией и радикулоплексопатией, достоверные изменения – у пациентов с прогрессирующей сенсомоторной полинейропатией. При лечении гипотиреоидной полинейропатии высокая эффективность отмечена в отношении купирования болевого синдрома, однако положительная динамика четко коррелировала с адекватной заместительной терапией тиреоидными гормонами.

Спектр применения препаратов, содержащих ТК, как в качестве монотерапии, так и в составе комплексной терапии постоянно расширяется. Так, в сравнительном открытом рандомизированном исследовании, проведенном В.Г. Артамоновой и соавт. (2011) [26], оценивалась эффективность препарата ТК в комплексной терапии вегетативно-сенсорной полинейропатии конечностей как проявления вибрационной болезни. Применение ТК в дозе 600 мг в сутки в составе комплексной терапии в течение 21 дня достоверно снижало частоту субъективных жалоб пациентов, приводило к стойкому уменьшению рецидивов болевого синдрома в конечностях, частоты приступов ангиоспазмов и усиливало эффект терапии в целом. Показана положительная динамика в отношении сосудистого тонуса, кровенаполнения и венозного оттока, что, по мнению авторов, обусловливает развитие противовоспалительного, противоотечного, анальгезирующего эффектов и способствует нормализации гомеостаза.

Е.И. Чуканова и соавт. (2001–2014) [27–29] оценивали эффективность применения ТК при дисциркуляторной энцефалопатии и сосудистых когнитивных нарушениях (в составе комплексной патогенетической терапии). В отношении 49 пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией показано, что применение препарата в дозе 600 мг два раза в день в течение семи дней с переходом в дальнейшем на прием 600 мг один раз в день в течение 53 дней перорально (за 30 минут до еды) позволяет добиться положительного эффекта. Последний наблюдался уже к седьмому дню терапии. Несмотря на снижение дозы, положительная динамика неврологического статуса сохранялась и достигла максимума к 60-му дню. Кроме того, отмечена положительная динамика нейропсихологического статуса. ТК оказалась эффективной не только при лечении пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией, имевших повышенный уровень глюкозы в крови, но и у пациентов с церебральной сосудистой недостаточностью без сахарного диабета [28].

Фармакоэкономический анализ эффективности лечения препаратом ТК проведен у больных с хронической церебральной сосудистой недостаточностью разной степени [29]. В исследование были включены 128 пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией. Препарат ТК назначался перорально в суточной дозе 600 мг два раза в день в течение семи дней с последующим переходом на 600 мг один раз в день в течение 23 дней (принимался за 30 минут до еды). У больных дисциркуляторной энцефалопатией первой степени отмечен регресс астенического синдрома, вестибулярной атаксии, аксиальных рефлексов, второй степени – улучшение показателей шкалы «движение», атаксии, псевдобульбарного синдрома, третьей степени – положительная динамика показателей шкалы «движение», атаксии (лобной и мозжечковой), псевдобульбарного синдрома, которая сохранялась до 12-го месяца наблюдения. Показано также статистически достоверное влияние терапии на проявления амиостатического синдрома. Сделан вывод: применение ТК приводит к значительному клиническому улучшению, снижает риск инсультов и уменьшает прогрессирование дисциркуляторной энцефалопатии первой и второй степени. При этом побочные эффекты развиваются редко. ТК хорошо переносится, в том числе и пациентами старших возрастных групп. Такая терапия предпочтительна и с экономической точки зрения.

Исследования М. Senoglu и соавт. (2009) [30] продемонстрировали эффективность альфа-липоевой кислоты в отношении таких клинических симптомов, как боль, парестезии, гипостезия, у пациентов с компрессионной радикулопатией вследствие дискорадикулярного конфликта. Данные результаты коррелируют с результатами исследования M. Ranieri и соавт. (2009) [31], в котором сравнивалась эффективность шестинедельной реабилитационной программы и таковой с добавлением комбинации альфа-липоевой и гамма-линоленовой кислот у пациентов с дискогенной радикулопатией. E. Battisti и соавт. (2013) [32] применяли ТК в дозе 600 мг в сутки в комплексной терапии 98 пациентов с болями в нижней части спины. Длительность лечения составила 60 дней. Результаты свидетельствовали о том, что на фоне использования ТК прием анальгетиков сокращается: если в начале лечения их принимали 73,5% пациентов, в конце – только 8%. Антиоксиданты (ТК) могут успешно использоваться в мультимодальной стратегии лечения больных с хроническими болями в спине.

Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют рекомендовать Тиогамму для лечения пациентов с нейропатией соматогенного происхождения. С высокой степенью эффективности применяется двухэтапная схема терапии: внутривенные инфузии готового раствора в течение 10 дней (во флаконах 50 мг раствора для инфузий 12 мг/мл, что эквивалентно 600 мг ТК, вводится 30–40 минут капельно) с последующим переходом на таблетированную форму препарата (600 мг в сутки) в течение 50 дней. С точки зрения клинической эффективности и риска развития побочных эффектов оптимальной считается доза 600 мг в сутки. При выраженном болевом синдроме предпочтение следует отдавать более короткому по продолжительности курсу с высокой суточной дозой препарата (1800 мг в течение четырех недель), при менее выраженном – более длительному курсу с меньшей суточной дозой (600 мг в течение трех месяцев).

Назначение ТК целесообразно при инсулинорезистентных формах сахарного диабета: введение раствора альфа-липоевой кислоты внутривенно капельно в течение трех недель (15 капельниц) с последующим приемом 600 мг препарата в виде таблеток (один раз в день за 30–40 минут до еды) в течение одного-двух месяцев.

Важно отметить, что преимуществом препарата Тиогамма® является форма выпуска, которая позволяет вводить препарат внутривенно капельно и не требует предварительного разведения.