Новые аспекты стратегии ведения пациентов с остеоартритом и высоким кардиоваскулярным риском

Введение

Одной из наиболее часто встречающихся патологий опорно-двигательного аппарата является остеоартрит (ОА) [1]. Согласно результатам эпидемиологических исследований, распространенность ОА коленного и/или тазобедренного суставов среди лиц старше 18 лет находится на уровне 13% [2]. Официальное число больных в Российской Федерации составляет более 4 млн, реальное может достигать 15 млн [3].

Остеоартрит характеризуется нарушением двигательной функции, прогрессирующим снижением качества жизни и необходимостью постоянного лечения. Кроме того, ОА относится к болезням с высоким уровнем коморбидности [4, 5]. Согласно результатам систематического обзора по оценке ассоциированной патологии (42 исследования, 16 стран), у пациентов с ОА в 1,2 раза чаще встречалась сопутствующая патология, в 2,5 раза чаще – сочетание трех заболеваний [6].

В систематическом обзоре и метаанализе 15 исследований (n = 32 278 744) показано, что у 38,4% больных ОА имели место кардиоваскулярные заболевания [7].

Анализ экспериментальных, клинических и крупномасштабных исследований последних лет позволил выдвинуть концепцию, согласно которой кардиоваскулярные заболевания относятся к наиболее значимым факторам риска развития остеоартрита, и выделить особый фенотип – метаболический.

Кроме того, установлено, что ОА формируется на фоне имеющихся факторов риска развития кардиоваскулярных заболеваний и прогрессирует при их накоплении [8]. Так, при ОА отмечено трехкратное увеличение частоты случаев возникновения сердечной недостаточности (относительный риск (ОР) 2,80 при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) 2,25–3,49) и двукратное – ишемической болезни сердца (ОР 1,78 (95% ДИ 1,18–2,69)).

Согласно результатам метаанализа наблюдательных исследований (два когортных и шесть перекрестных, n = 9762), артериальная гипертензия в два раза увеличивала риск развития рентгенологического и симптоматического ОА (ОР 2,01 (95% ДИ 1,28–3,15)) [9]. Было также установлено, что в условиях экспериментальной артериальной гипертензии в субхондральной кости развиваются ишемия и ремоделирование, которые приводят к клеточному стрессу в суставном хряще с формированием гипертрофической дифференцировки хондроцитов. Основная роль в этом процессе принадлежит эндотелий-зависимым молекулярным механизмам [10].

Важно отметить, что развитие ОА и его прогрессирование могут быть следствием атеросклеротических изменений в кровеносных сосудах субхондральной кости [11–13]. Ишемия субхондральной кости вызывает апоптоз остеоцитов и, как следствие, резорбцию остеокластов [14]. Ожирение, метаболический синдром и сахарный диабет ассоциируются с формированием инсулинорезистентности вследствие уменьшения содержания инсулина в крови и снижения чувствительности тканей к нему [15]. Негативное воздействие высокой концентрации внеклеточной глюкозы на хондроциты приводит к катаболическим изменениям в хряще и далее к развитию или прогрессированию ОА [16].

Свой вклад вносит повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности, играющий важную роль в развитии атеросклероза. Он способствует развитию синовиального воспаления, активации синовиальных макрофагов и фибробластов, что приводит к высвобождению факторов роста и дифференцировки клеток, матриксных металлопротеиназ и провоспалительных цитокинов и, как следствие, к деградации хрящевой ткани сустава [17, 18].

В то же время ОА и методы его лечения способны влиять на прогрессирование кардиоваскулярных заболеваний и развитие их осложнений. Так, в патогенезе кардиоваскулярных осложнений при ОА нельзя исключать роль хронического болевого синдрома, ограничения физической активности, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и топических глюкокортикостероидов [19].

Представленные данные свидетельствуют о том, что выстраивание лечебной тактики у коморбидных пациентов с ОА является сложной задачей и требует индивидуального подхода.

Перспективы профилактики прогрессирования остеоартрита

При метаболическом фенотипе ОА может быть использована активная коррекция кардиоваскулярных факторов с использованием нефармакологических и фармакологических методов.

Установлено, что аэробные нагрузки продолжительностью 30 минут пять дней в неделю, а также диета с ограничением холестерина и прием пищевых добавок, содержащих длинноцепочечные жирные кислоты омега-3, способны снизить уровень боли в суставах и исходно повышенных атерогенных липидов (общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, триглицеридов) [20, 21].

Актуальность проблемы терапии ОА и артериальной гипертензии привела к разработке фиксированной комбинации амлодипина и целекоксиба, реализующей одновременно анальгетический и вазодилатирующий эффекты [22].

В настоящее время изучается потенциал β-адреноблокаторов при ОА. Доказано, что небиволол уменьшал транскриптомную активность нуклеарного фактора каппа B (NF-kB) в хондроцитах, препятствуя развитию патологии [23].

Перспективной представляется роль статинов. Так, в ряде экспериментальных исследований показано, что аторвастатин способен ингибировать дисметаболические эффекты липидов на ткани суставов вследствие подавления перекисного окисления липидов, некоторых внутриклеточных сигнальных путей и апоптоза [24]. В многоцентровом исследовании установлено, что прием статинов снижал скорость сужения суставной щели на 46% [25]. Однако полученные данные требуют подтверждения.

Таким образом, активная коррекция артериальной гипертензии, сахарного диабета, дислипидемии с использованием нефармакологических и фармакологических подходов способна не только снизить кардиоваскулярный риск, но и замедлить прогрессирование метаболического фенотипа ОА.

Фармакотерапия при высоком кардиоваскулярном риске

Терапия болевого синдрома при ОА традиционно проводится НПВП. Однако их применение сопряжено с повышением кардиоваскулярного риска. В масштабном исследовании (n = 7743) по оценке роли НПВП во взаимном влиянии ОА и кардиоваскулярных заболеваний показано, что 41% общего влияния ОА на повышение риска развития кардиоваскулярной патологии опосредовано приемом НПВП [26]. На вторичные исходы приходилось 23% для хронической сердечной недостаточности, 56% для ишемической болезни сердца и 64% для острого нарушения мозгового кровообращения.

Согласно результатам метаанализа (n = 446 763) по оценке риска развития инфаркта миокарда при использовании НПВП в терапии ОА, риск острого сосудистого события при использовании любой дозы препаратов этого класса повышался. Риск инфаркта при приеме целекоксиба в дозе 200 мг увеличивался на 15%, напроксена в дозе 500 мг – на 25%, диклофенака в дозе 100 мг, ибупрофена в дозе 1200 мг и рофекоксиба в дозе 25 мг – на 35, 40 и 55% соответственно. Риск развития инфаркта миокарда при использовании целекоксиба зависел от постоянного применения препарата в течение 30 дней и более. Для ибупрофена, рофекоксиба, диклофенака и напроксена повышенный риск отмечался только в течение первых семи дней лечения. Абсолютный риск инфаркта миокарда, связанного с применением НПВП, оценивался в 0,5–1,0% в год [26].

Более высокий риск развития хронической сердечной недостаточности установлен при использовании любых НПВП, что может быть связано с задержкой натрия и воды в процессе ингибирования синтеза простагландинов, управляемых циклооксигеназами. Увеличение риска геморрагического острого нарушения мозгового кровообращения ассоциировано с приемом только некоторых НПВП, в частности диклофенака и мелоксикама. Риск острого повреждения почек повышался при использовании неселективных НПВП у больных ОА, сочетающимся с артериальной гипертензией, хронической сердечной недостаточностью, сахарным диабетом [27].

Необходимо отметить, что существуют препараты с хорошим профилем безопасности, которые позволяют достигать терапевтических мишеней у пациентов с ОА и сопутствующими заболеваниями. Это симптоматические препараты замедленного действия (SYmptomatic Slow Acting Drugs for OsteoArthritis, SYSADOA). Данные препараты обладают собственным анальгетическим эффектом, участвуют в подавлении катаболического воспаления, лежащего в основе прогрессирования ОА [28].

Согласно рекомендациям по ведению пациентов с ОА коленного сустава Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза, остеоартрита и мышечно-скелетных заболеваний 2019 г., лечебная тактика предполагает сочетание нефармакологических и фармакологических методов. SYSADOA признаны обязательным компонентом лечения ОА [29].

Препаратами первой линии являются хондроитин и глюкозамин, а неомыляемые соединения авокадо и сои, диацереин назначаются в качестве альтернативы базовой терапии. Использование гиалуроновой кислоты внутрисуставно показано пациентам, у которых есть противопоказания к приему НПВП или сохраняются симптомы заболевания на фоне противовоспалительной терапии [30].

Алфлутоп

В России в качестве SYSADOA широко применяется многокомпонентный оригинальный препарат Алфлутоп®. Это стандартизированный раствор для инъекций на основе биоактивного концентрата из мелких морских рыб.

Алфлутоп® хорошо зарекомендовал себя у пациентов с ОА и коморбидными заболеваниями, что стало основанием для включения его в клинические рекомендации Российской ассоциации ревматологов и Российского научного медицинского общества терапевтов. В данных рекомендациях указывается, что применение препарата Алфлутоп® будет способствовать повышению приверженности лечению и, как следствие, улучшению его результатов [31].

В 2019 г. завершено многоцентровое проспективное рандомизированное исследование эффективности и безопасности альтернирующего режима введения препарата Алфлутоп® по сравнению со стандартной схемой терапии [32]. Пациенты (n = 130) с первичным ОА коленного сустава второй и третьей стадий по классификации Келлгрена – Лоуренса, интенсивностью боли при ходьбе не менее 40 мм по визуальной аналоговой шкале, потребностью в приеме НПВП не менее 30 дней за предшествующие три месяца были рандомизированы на две группы. Первая группа получала Алфлутоп® в альтернирующем режиме – по 2,0 мл внутримышечно через день (всего десять инъекций). Во второй группе препарат вводили внутримышечно ежедневно по 1,0 мл в течение 20 дней (традиционная схема). Длительность участия в исследовании составила 14 недель. У пациентов обеих групп уже к 20–21-му дню лечения отмечено статистически значимое (p < 0,001) уменьшение боли в коленных суставах при ходьбе и показателей индекса ОА университетов Западного Онтарио и МакМастера (Western Ontario and McMaster University Osteoarthritis, WOMAC), в частности боли, скованности, функциональной недостаточности, по сравнению с исходным уровнем. Дальнейшее уменьшение боли и показателей WOMAC наблюдалось на протяжении одного месяца и более после завершения терапии (p < 0,001). На фоне проводимого лечения в обеих группах зафиксировано повышение качества жизни по опроснику здоровья EuroQol-5D (р < 0,001). Полученные данные соответствовали оценке по критерию OMERACT-OARSI. К моменту завершения наблюдения на терапию ответили 84,6 и 81,5% пациентов в первой и второй группах соответственно. Авторы доказали сопоставимую эффективность двух режимов применения препарата Алфлутоп® [32].

Безопасность использования биоактивного концентрата из мелких морских рыб у коморбидных пациентов с ОА проанализирована в работе О.В. Зимницкой и соавт. [33]. Для анализа были взяты результаты оригинальных исследований безопасности применения препарата Алфлутоп® при ОА, выложенных на PubMed и Web of Science [34]. Исследования отбирали по следующим критериям: диагноз ОА или неспецифическая боль в спине, длительность наблюдения один месяц и более, внутримышечный или внутрисуставной способ введения препарата, 30 и более участников исследования, наличие информации о нежелательных явлениях. Авторами работы отмечен ранний анальгетический эффект препарата Алфлутоп®, что позволяло в кратчайшие сроки уменьшить дозу или полностью отказаться от приема НПВП.

Накопленные данные подтверждают эффективность и безопасность препарата Алфлутоп® у пациентов с высокой коморбидностью. Анализ научных данных позволил сделать вывод, что препарат не оказывает значимого влияния на сывороточную гликемию, показатели электролитов и белкового обмена.

Полученные на сегодняшний день данные свидетельствуют о возможности широкого применения этого лекарственного средства в терапии ОА периферических суставов и позвоночника при высоком кардиоваскулярном риске [35].

Ревокка

При терапии ОА у коморбидных пациентов после курса препарата Алфлутоп® целесообразно назначение нового комплексного нутрицевтика Ревокка, в состав которого входят неомыляемые соединения авокадо и соевых бобов в соотношении 1:2 (300 мг), ресвератрол (70 мг), экстракт плодов шиповника (300 мг), цинка цитрат (12 мг).

Неомыляемые соединения авокадо и сои обладают надежным уровнем доказательности (метаанализы, в том числе сетевые, и систематические обзоры) в отношении способности снижать боль и сохранять функцию сустава благодаря ингибированию активности и высвобождения матриксных металлопротеиназ, аггреканаз, коллагеназ, стимуляции синтеза коллагена, аггрекана, снижению продукции провоспалительных цитокинов (интерлейкина (ИЛ) 1, ИЛ-6 и ИЛ-8, фактора некроза опухоли α), стимуляции выработки коллагена II – структурного белка соединительной ткани хрящевого матрикса, связок и сухожилий.

Ресвератрол ингибирует сигнальные пути, участвующие в развитии воспаления и боли. В модели на клеточных линиях хондроцитов он способствует ингибированию NF-kB, снижению секреции ИЛ-6 и других цитокинов, в модели индуцированного ОА ограничивает разрушение хряща и апоптоз хондроцитов, защищает от воспаления [36]. Ресвератрол обеспечивает защиту сердечно-сосудистой системы. Он уменьшает риск развития атеросклероза, влияя на уровень холестерина и липопротеинов низкой плотности, а также липидный профиль. Данное вещество считается одним из самых сильных в борьбе со свободными радикалами и старением организма. Ресвератрол защищает от окислительного стресса, являющегося одним из основных факторов риска развития многих хронических заболеваний [37, 38].

Экстракт плодов шиповника тормозит процессы разрушения суставного хряща при таких заболеваниях, как ОА и ревматоидный артрит. Он снижает выработку провоспалительных цитокинов – ингибирует высвобождение ИЛ-6. Согласно результатам обзора рандомизированных клинических исследований, экстракт плодов шиповника способствует уменьшению симптомов ОА, в частности боли по WOMAC, степени тяжести заболевания.

Цинк поддерживает созревание хрящевой ткани, ингибирует сигнализацию NF-kB, что приводит к снижению продукции провоспалительных цитокинов, способствует активации противовоспалительных путей таких цитокинов, как трансформирующий фактор роста β, ИЛ-2 и ИЛ-4, что обусловливает снижение концентрации C-реактивного белка [39].

Таким образом, Ревокка содержит пять важнейших природных компонентов, которые оказывают противовоспалительное воздействие и замедляют деградацию хрящевой ткани при ОА.

Благодаря плейотропным эффектам Ревокка является средством выбора при комплексном лечении коморбидных пациентов с кардиоваскулярным риском. На старте терапии ОА назначают Алфлутоп® по 2,0 мл через день № 10, в качестве поддерживающей терапии – Ревокка. Комплексный нутрицевтик Ревокка применяют по две капсулы один раз в день во время еды. Продолжительность приема – три – шесть месяцев. При необходимости курс можно повторить через два месяца.

Заключение

Остеоартрит является одной из самых распространенных причин болевого синдрома в структуре костно-мышечной патологии и остается социально значимой проблемой ввиду повышения продолжительности жизни населения. У пациентов с ОА значимыми коморбидными состояниями, ассоциированными с утяжелением жизненного прогноза, признаны артериальная гипертензия, дислипидемия и сахарный диабет. Из-за высокой частоты их встречаемости при ОА поиск высокоэффективных препаратов и нутрицевтиков с благоприятным профилем кардиобезопасности сохраняет актуальность. Коморбидным пациентам с ОА и кардиоваскулярным риском рекомендуется стартовая терапия препаратом Алфлутоп® по 2,0 мл через день № 10, далее – поддерживающая терапия комплексным нутрицевтиком Ревокка по две капсулы в сутки. Продолжительность приема варьируется от трех до шести месяцев.

Отсутствие кардиоваскулярных осложнений на фоне применения препарата Алфлутоп® и комплексного нутрицевтика Ревокка позволяет рекомендовать их больным ОА с высоким кардиоваскулярным риском при наличии противопоказаний к применению нестероидных противовоспалительных препаратов.