Новые стратегии медицинской реабилитации пациентов с остеоартритом коленного сустава, основанные на принципах иммунологической толерантности

Рис. 1. Степень тяжести гонартроза, оцениваемая по индексу Лекена, у пациентки Д. с остеоартритом коленного сустава исходно, через 7, 30, 90 и 180 дней приема Артнео

Рис. 2. Выраженность боли по ВАШ у пациентки Д. с остеоартритом коленного сустава исходно, через 7, 30, 90 и 180 дней приема Артнео

Рис. 3. Доза парацетамола, которую принимала пациентка Д. исходно, через 7, 30, 90 и 180 дней приема Артнео

Рис. 4. Площадь синовита левого коленного сустава у пациентки Д. по данным МРТ исходно (А – 8,1 см2) и через шесть месяцев приема Артнео (Б – 1,5 см2)

Рис. 5. Время Т2-релаксации хряща у пациентки Д. по данным картирования исходно (А – 40 мс) и через шесть месяцев приема Артнео (Б – 36 мс)

Таблица 1. Показатели ИМТ, артериального давления, частоты сердечных сокращений и дыхательных движений у пациентки Д. исходно и через 180 дней терапии Артнео

Таблица 2. Динамика показателей клинического анализа крови у пациентки Д. исходно и через 180 дней терапии Артнео

Таблица 3. Динамика показателей биохимического анализа крови у пациентки Д. исходно и через 180 дней терапии Артнео

Введение

На сегодняшний день остеоартрит (ОА) лидирует среди патологий, приводящих к нетрудоспособности и инвалидизации общей популяции, что определяет необходимость профилактики его развития и повышения эффективности лечения и реабилитации [1, 2].

Важным компонентом сохранения функциональной активности суставов и, следовательно, качества жизни пациентов с ОА является медицинская реабилитация. Методы медицинской реабилитации отражены в европейских, международных и российских клинических рекомендациях.

В Российской Федерации создана трехэтапная система реабилитации (приказ Минздрава России от 29.12.2012 № 1705 «О порядке организации медицинской реабилитации») [3]. На первом этапе помощь больным оказывается в отделениях реабилитации и интенсивной терапии медицинских организаций по профилю основного заболевания. Второй этап осуществляется в стационарных условиях (реабилитационных центрах, отделениях реабилитации), третий этап – в амбулаторных условиях. Необходимо подчеркнуть, что методы медицинской реабилитации должны применяться уже на ранних стадиях ОА, что способствует замедлению прогрессирования заболевания и длительному сохранению функциональной способности суставов.

Патогенетические механизмы первичного остеоартрита коленного сустава

При ОА наблюдается поражение всех тканей сустава, включая суставной хрящ, синовиальную оболочку, субхондральную кость и капсулу, а также периартикулярные ткани [4]. Патология развивается вследствие нарушения баланса катаболических и анаболических процессов в суставном хряще, обусловленного локальными воспалительными изменениями. Последние сопровождаются выработкой провоспалительных цитокинов, стимулирующих синтез катаболических ферментов, включая матриксные металлопротеиназы, опосредующие деструкцию тканей сустава [5]. В число наиболее значимых для патогенеза ОА воспалительных медиаторов входят интерлейкин 1β (ИЛ-1β), фактор некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкин 6. Они активируют большое количество сигнальных путей, запускающих основные патогенетические реакции. Частью этого процесса является выработка хемокинов, опосредующих миграцию в пораженный сустав воспалительных клеток, что приводит к увеличению продукции провоспалительных факторов. На фоне хронического воспаления в суставе происходит постепенная утрата иммунологической толерантности против поврежденного коллагенового остова, что приводит к продукции антител против коллагена II и провоспалительных цитокинов синовиоцитами. Локальная выработка провоспалительных цитокинов не только усугубляет дегенеративные изменения тканей сустава, но и служит ключевым фактором возникновения болевых ощущений. Их формирование во многом связано с увеличением содержания ФНО-α. При ОА его концентрация в суставах коррелирует с интенсивностью боли и функциональной недостаточностью [6]. Ткани сустава, включая синовиальную оболочку, суставной хрящ, мениск и субхондральную кость, также являются мишенью для нейропептидов. Дегенеративные изменения тканей сустава при ОА отчасти обусловлены нарушением их иннервации и выработкой нейропептидов. Сенсорные нейротрансмиттеры имеют критическое значение для регуляции трофики тканей, во многом определяя их функциональные возможности и поддержание гомеостаза. Они модулируют свойства суставного хряща, субхондральной кости и синовиальной оболочки как в норме, так и при патологии.

Блокирование суставов из-за дистрофических изменений в капсульно-связочном аппарате и ригидности околосуставных мышц значительно ухудшает двигательные возможности пациентов [7].

Основные принципы медицинской реабилитации

Согласно рекомендациям Ассоциации ревматологов России, пятью основными принципами реабилитации при ОА являются [7]:

• уменьшение болевого синдрома и воспаления, восстановление тонуса скелетных мышц и двигательных реакций, контрактуры, снижение потребности в простых анальгетиках и нестероидных противовоспалительных препаратах (НПВП), а также улучшение качества жизни больного;
• одновременное воздействие на суставы, прилегающие группы мышц, биомеханику в целом;
• сочетание с любой медикаментозной терапией;
• воздействие на другие органы и системы с учетом наличия коморбидных состояний;
• составление персонифицированных программ реабилитации исходя из показаний и противопоказаний.

В пересматриваемые в настоящее время национальные клинические рекомендации по медицинской реабилитации пациентов с ОА были включены медикаментозные методы (симптоматические препараты замедленного действия (SYSADOA), НПВП, препараты гиалуроновой кислоты, глюкокортикоиды для внутрисуставного введения), а также немедикаментозные (лечебная физкультура, аэробика, аквааэробика и др.), ортезирование, физиотерапия (тепло-/холод-терапия, ультразвуковая терапия, электростимуляция, чрескожная электронейростимуляция, рефлексотерапия, массаж и мануальная терапия). Кроме того, обязательным компонентом программы реабилитации признаны образовательно-обучающие программы и коррекция (снижение) массы тела [8].

Согласно результатам рандомизированных международных и российских исследований, ОА относится к болезням с высокой коморбидностью [9, 10]. Наиболее часто ОА сочетается с артериальной гипертензией, атеросклерозом, ишемической болезнью сердца, ожирением, сахарным диабетом, заболеваниями желудочно-кишечного тракта и хронической обструктивной болезнью легких [11–13]. Поэтому медицинская реабилитация коморбидного пациента с ОА является непростой задачей и требует индивидуального подхода [14].

Патогенетические механизмы комплекса Артнео

Установлено, что регулярный низкодозовый прием per os молекулы с антигенными свойствами, в частности коллагена II в нативной форме, приводит к формированию пула Treg-клеток, специфичных к коллагену II, продукции противовоспалительных цитокинов (трансформирующего фактора роста β, ИЛ-10), подавлению выработки провоспалительных цитокинов и ферментов разрушения хряща, компенсируя или даже восстанавливая механизмы утраченной иммунологической толерантности [15].

Определено, что применение неденатурированного куриного коллагена II и витаминов С и D₃ в комплексном лечении ОА в составе многокомпонентной добавки к пище Артнео ассоциируется со статистически значимым улучшением функциональной активности суставов и снижением выраженности болевого синдрома [16]. Метаанализ нескольких рандомизированных клинических испытаний показал, что компоненты, входящие в состав Артнео, а именно экстракт Boswellia serrata и неденатурированный коллаген II, по-видимому, оказывают более сильный симптоматический эффект в краткосрочной перспективе при ОА, чем наиболее широко используемые средства, такие как глюкозамин и хондроитин [17]. Подтвержден анальгетический и противовоспалительный эффект метилсульфометана и экстракта Boswellia serrata, активным компонентом которого является 3-O-ацетил-11-кето-β-босвеллиевая кислота – сильный ингибитор 5-липоксигеназы, играющий ключевую роль в биосинтезе лейкотриенов из арахидоновой кислоты в клеточном воспалительном каскаде [18, 19].

Оценка эффективности и безопасности комбинированного комплекса Артнео при остеоартрите коленного сустава

На базе медсанчасти № 157 Санкт-Петербурга проведено шестимесячное (апрель 2022 г. – март 2023 г.) открытое рандомизированное проспективное одноцентровое клиническое исследование эффективности и переносимости Артнео (АН) по сравнению с активным контролем у пациентов с ОА коленного сустава.

Целью исследования стала оценка эффективности поддерживающих свойств и безопасности Артнео.

В исследование были включены 70 пациентов с первой – третьей стадиями первичного ОА коленного сустава, которые были распределены на две группы. Основная группа (n = 35) получала АН по одной капсуле в сутки. Группе сравнения (n = 35) была назначена комбинация глюкозамина гидрохлорида (ГХ) 500 мг и хондроитина сульфата 500 мг по стандартной схеме.

Группы были сопоставимы по полу, возрасту, стадиям ОА и коморбидным состояниям.

Исследование предполагало девять визитов для оценки эффективности регулярно проводимой терапии: рандомизация, инициация терапии, а также 7 ± 1, 30 ± 2, 60 ± 2, 90 ± 3, 120 ± 3, 150 ± 3 и 180 ± 4 дни от начала приема препаратов. Во время каждого визита проводились измерение окружности целевого коленного сустава, оценка индекса остеоартрита Западного Онтарио и Университета Макмастера (Western Ontario and McMaster University Osteoarthritis Index, WOMAC) и его тяжести по индексу Лекена, выраженности боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) (0–10 см), качества жизни по опроснику Short Form 36 (SF-36).

По окончании лечения эффективность проводимой терапии анализировалась врачом и пациентом по интегральной шкале оценки результатов лечения (Integrative Medicine Outcome Scale, IMOS). Кроме того, анализировались нежелательные явления и потребность в анальгетиках.

Исходно и по окончании лечения проводилась магнитно-резонансная томография (МРТ) целевого сустава с Т2-картированием хряща.

На протяжении шести месяцев в обеих группах наблюдали улучшение значений WOMAC и уменьшение выраженности боли. Большее снижение утренней скованности отмечено в группе АН.

Через три месяца тяжесть ОА уменьшилась с умеренной до слабой в группе АН и оказалась значимо ниже по сравнению с таковой в группе ГХ. В группе АН качество жизни, оцениваемое по опроснику SF-36, было выше. В группе АН наибольший эффект (> 0,6) получен по показателю «Телесная боль» (0,608) опросника SF-36, умеренный результат – по физическому компоненту здоровья и субшкалам «Ролевое функционирование», «Физическое функционирование» и «Социальное функционирование». В группе ГХ умеренный результат отмечен по физическому компоненту здоровья и субшкале «Телесная боль».

Через шесть месяцев в обеих группах зафиксировано улучшение ультраструктуры хряща (время T2-релаксации), в группе АН – более выраженное снижение площади синовита (в 2,95 и 1,37 раза соответственно).

У коморбидных пациентов с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом на фоне применения АН и ГХ не отмечено клинически значимых нежелательных явлений и отклонений лабораторных показателей. Эффективность АН в медицинской реабилитации коморбидного пациента с ОА из рассматриваемой когорты убедительно демонстрирует приведенный ниже клинический случай.

Пациентка Д. 63 лет обратилась с жалобами на боль стартового характера в коленных суставах (больше слева), крепитацию в области коленных суставов при движении, припухлость левого коленного сустава, утреннюю скованность в суставах до десяти минут.

Боли механического характера в суставах беспокоили около двух лет. За последний год стали отмечаться припухлость левого коленного сустава после длительной ходьбы, вечерняя боль, ограничение движения и хруст в коленных суставах. Около десяти лет больную беспокоила боль в грудном и поясничном отделах позвоночника при длительном стоянии и после поднятия тяжести. Для снятия болевого синдрома принимала парацетамол в дозе 1500 мг/сут. Прием хондроитина сульфата около 12 месяцев назад кратковременно (четыре недели) без значимого эффекта с самостоятельной отменой.

Согласно данным лабораторного исследования, отсутствие признаков воспалительного поражения суставов, а также гиперурикемии.

Коморбидная патология была представлена:

• ишемической болезнью сердца (стенокардия напряжения, впервые выявленная), по поводу которой пациентка принимала Тромбо АСС в дозе 100 мг, бисопролол в дозе 2,5 мг, розувастатин в дозе 10 мг/сут;
• артериальной гипертензией, диагностированной в 52 года, с приемом лозартана в дозе 50 мг, амлодипина в дозе 10 мг, гипотиазида в дозе 25 мг/сут, артериальное давление – 140/90 мм рт. ст.;
• сахарным диабетом 2 типа, принимала глибенкламид в дозе 5 мг;
• ожирением первой степени (индекс массы тела (ИМТ) – 31 кг/м²);  
• грыжей пищеводного отверстия диафрагмы;
• рефлюкс-эзофагитом, язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки вне обострения;
• ранней хирургической менопаузой (в 38 лет ампутация матки и яичников в связи с множественным аденоматозным поражением).

При осмотре отмечалась припухлость левого коленного сустава. Движения активные и пассивные ограничены из-за сильной боли (ВАШ – 6 см). Пальпация левого коленного сустава болезненная по медиальной поверхности. При сгибании в суставах отмечался параартикулярный хруст. Окружность левого коленного сустава – 430 мм, правого – 412 мм. Общий балл по WOMAC – 31. Альгофункциональный индекс Лекена – 6 баллов (средняя тяжесть заболевания).

Рентгенография левого коленного сустава: сужение суставной щели, субхондральный склероз, формирование остеофитов.

Заключение: ОА второй стадии по классификации Келлгрена – Лоуренса.

По данным МРТ левого коленного сустава: синовит, площадь синовита – 8,1 мм².

Т2-цветное картирование хряща: время релаксации – 40 мс.

Программа лечения пациентки Д. включала лечебную физкультуру, ходьбу с опорой, коррекцию веса, прием парацетамола по требованию. Из-за коморбидной патологии при сильном болевом синдроме назначение НПВП было противопоказано, в качестве альтернативы SYSADOA рекомендован комплекс Артнео, который превосходит по эффективности комбинации хондроитина сульфата и глюкозамина гидрохлорида по таким показателям, как уменьшение МРТ-признаков синовита, тяжести течения гонартроза по индексу Лекена и боли.

Пациентка Д. получала Артнео по одной капсуле в сутки во время еды в течение 180 дней.

Оценка динамики суставного синдрома проводилась через 7, 30, 90 и 180 дней.

Клинически значимое снижение тяжести течения ОА по индексу Лекена, болевого синдрома по ВАШ и потребности в парацетамоле наблюдалось уже через 30 дней (рис. 1–3). Через 90 дней значения индекса Лекена уменьшились в 2,5 раза, боль по ВАШ – до 0 см, а также потребность в приеме парацетамола. К 180-му дню применения Артнео наблюдалась медикаментозно индуцированная ремиссия ОА (индекс Лекена – 0 баллов, ВАШ – 0 см, суточная доза парацетамола – 0 мг).

Согласно данным МРТ левого коленного сустава, через шесть месяцев приема Артнео площадь синовита уменьшилась в 5,4 раза – с 8,1 до 1,5 см² (рис. 4).

Исходя из результатов цветового картирования, к концу наблюдения отмечена тенденция к снижению времени Т2-релаксации хряща – с 40 до 36 мс, которое, как известно, повышается по мере прогрессирования деградации хряща (рис. 5).

Важно отметить, что анализ клинических и лабораторных показателей в динамике на фоне терапии Артнео свидетельствовал об отсутствии их достоверных изменений через шесть месяцев наблюдения (табл. 1–3).

Заключение

В ходе проведенного открытого рандомизированного одноцентрового проспективного исследования в параллельных группах установлено, что у коморбидных пациентов с ОА коленного сустава эффективность поддерживающих свойств комплекса Артнео не ниже, а по ряду показателей даже выше активного контроля препаратом ГХ. Это заключается в достоверном снижении выраженности болевого синдрома, скованности, окружности целевого коленного сустава и улучшении функции сустава по ВАШ и WOMAC, а также в уменьшении тяжести ОА по индексу Лекена через 30 дней от начала лечения и более значимой положительной динамике через шесть месяцев [20]. Выявленные нами факты согласуются с результатами ранее проведенных российских [21, 22] и международных исследований и имеют важное практическое значение для выбора симптоммодифицирующей терапии коморбидным пациентам (сахарный диабет, неконтролируемая артериальная гипертензия, хроническая болезнь почек) с противопоказаниями для назначения НПВП.

Важным оказалось проведение МРТ коленных суставов с Т2-картированием хряща. По итогам МРТ у большей части пациентов к завершающему визиту определялось снижение площади выпота и/или улучшение ультраструктуры хряща, статистически значимых различий между группами не выявлено. Однако следует отметить, что через шесть месяцев терапии более выраженную положительную динамику площади синовита наблюдали в группе АН, чем в группе ГХ (в 2,95 и 1,37 раза соответственно). Полученные данные свидетельствуют о значимом противовоспалительном эффекте АН, обусловленном входящими в его состав неденатурированным коллагеном II,  метилсульфометаном и экстрактом Boswellia serratа, и возможности его применения у пациентов с синовитами при метаболическом и воспалительном фенотипах ОА.

При оценке качества жизни по опроснику SF-36 у пациентов, получавших АН или ГХ, только у первых продемонстрирован большой эффект по показателю «Телесная боль».

Представленные данные согласуются с оценкой проводимой терапии врачом по IMOS по окончании курса лечения. Она подтверждает достоверное улучшение в группе АН по сравнению с группой ГХ.

Таким образом, сопоставимость клинического эффекта АН с активным контролем ГХ и отсутствие клинически значимых нежелательных явлений и отклонений лабораторных показателей на фоне применения АН свидетельствуют об эффективности, хорошей переносимости и безопасности последнего, в том числе у коморбидных пациентов с артериальной гипертензией, сахарным диабетом и метаболическим синдромом, у которых ограничено применение НПВП.

Комплекс Артнео может быть рекомендован к применению в комплексной терапии ОА у этой категории пациентов.

Важными преимуществами Артнео стали быстрое купирование болевого синдрома и уменьшение признаков синовитов при значительном сокращении сроков использования анальгетиков у пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, что повысило функциональную активность и безопасность медикаментозной реабилитации в данной когорте.