Новые подходы к ведению больных ХОБЛ

Таблица 1. Фармакокинетические характеристики рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта

Таблица 2. Частота возникновения нежелательных явлений при приеме рофлумиласта в ходе плацебоконтролируемых исследований, %

Таблица 3. Рандомизированные двойные слепые плацебоконтролируемые клинические исследования рофлумиласта при ХОБЛ

Рис. 1. Влияние комбинированной терапии (рофлумиласт и бронхолитики длительного действия) на частоту обострений ХОБЛ

Рис. 2. Комбинированная оценка ХОБЛ (характеристика групп пациентов)

Рис. 3. Результаты спирометрии (проба с бронхолитиком) пациента К. (возраст 66 лет, рост 170 см, пол мужской)

Рис. 4. Пример комбинированной оценки ХОБЛ у пациента К.

Рис. 5. Результаты спирометрии (проба с бронхолитиком) пациента А. (возраст 74 года, рост 165 см, пол мужской)

Рис. 6. Пример комбинированной оценки ХОБЛ у пациента А.

Наиболее авторитетным источником информации по вопросам ведения пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) является Глобальная стратегия по диагностике, лечению и профилактике заболевания (Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease – GOLD), подготовленная ведущими международными экспертами на основе доказательных данных. Новая версия документа была опубликована в феврале 2013 г. [1]. В основе рекомендаций лежит персонализированный подход к лечению ХОБЛ, предусматривающий комбинированную оценку тяжести заболевания – степень бронхиальной обструкции, влияние заболевания на качество жизни и прогноз. Экспертами GOLD даны рекомендации по применению как традиционно используемых при ХОБЛ лекарственных препаратов, так и новых, недавно вошедших в клиническую практику. Среди новых классов лекарственных препаратов для лечения ХОБЛ особый интерес вызывают ингибиторы фосфодиэстеразы 4 типа (ФДЭ4).

Рофлумиласт: основные характеристики

Представителем ингибиторов фосфодиэстеразы 4 типа является рофлумиласт, появившийся на отечественном фармацевтическом рынке в сентябре 2011 г. Механизм его действия связан с подавлением активности ФДЭ4 – фермента, регулирующего метаболизм циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Накопление в клетке цАМФ сопровождается активацией клеточной протеинкиназы, осуществляющей фосфорилирование эффекторных белков. Результатом модификации белковых молекул помимо прочего является снижение продукции провоспалительных медиаторов, замедление клеточной пролиферации и апоптоза и, как следствие, уменьшение выраженности воспаления. Действие циклического нуклеотида ограничено активностью фосфодиэстеразы (ФДЭ).

В настоящее время известно 11 изоформ данного фермента, локализованных в различных органах и тканях. Преобладающей изоформой фермента, экспрессируемой провоспалительными и иммунными клетками, ответственными за развитие хронического воспаления при ХОБЛ, считается ФДЭ4. Данный тип фермента имеет несколько подтипов – A, B и D. Действие всех подтипов фермента направлено на уменьшение концентрации цАМФ, что сопровождается повышением провоспалительного потенциала клеток, в том числе нейтрофилов, Т-лимфоцитов (CD8+) и макрофагов. Высвобождая различные медиаторы, эти клетки запускают каскад воспалительных реакций, приводящих к ограничению бронхиальной проходимости и развитию системного воспаления [2]. Подавление активности ФДЭ4, напротив, способствует накоплению в клетках циклического нуклеотида и повышению противовоспалительной клеточной активности. Существует ряд препаратов, способных блокировать действие ФДЭ. Неселективным ингибитором различных типов фермента является теофиллин. В то же время активность препарата в отношении ФДЭ4, а значит, и его противовоспалительный эффект выражены слабо. Кроме того, применение теофиллина сопряжено с развитием множества различных эффектов, среди которых влияние на сократительную активность гладкой мускулатуры, мукоцилиарный клиренс, тонус кровеносных сосудов, частоту и силу сердечных сокращений, кислотность желудочного содержимого и т.д. Применение препарата ассоциируется с высоким риском развития нежелательных реакций и клинически значимых лекарственных взаимодействий. Эффективность теофиллина снижается у курильщиков.

Рофлумиласт, будучи селективным ингибитором ФДЭ4, обладает выраженной активностью в отношении всех подтипов данного фермента. Результатом действия препарата является уменьшение активности клеток, участвующих в развитии воспаления при ХОБЛ. Как показали результаты исследований, взаимодействие рофлумиласта с ФДЭ4 гладкомышечных клеток бронхов не сопровождается выраженной бронходилатацией, в связи с чем препарат не может использоваться для купирования бронхоспазма.

Ингибитор ФДЭ4 обладает благоприятными фармакокинетическими характеристиками. Он быстро и достаточно полно (биодоступность 80%) всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная сывороточная концентрация достигается через 0,5–2 часа после приема препарата. Подвергаясь метаболизму ферментами системы цитохрома Р450 (CYP 3A4 и 1A2), ингибитор ФДЭ4 образует активный метаболит – N-оксид рофлумиласта, превосходящий по фармакокинетическим параметрам исходную молекулу (табл. 1) [3]. Длительный период полувыведения рофлумиласта и его активного метаболита позволяет принимать препарат один раз в сутки. Элиминация препарата осуществляется преимущественно почками (70%) в виде неактивных метаболитов [4].

Участие в метаболизме рофлумиласта ферментов системы цитохрома Р450 определяет вероятность возникновения клинически значимых лекарственных взаимодействий с такими выраженными индукторами печеночных ферментов, как рифампицин, фенобарбитал и карбамазепин, а также ингибиторами CYP 3A4 и 1A2 эноксацином и циметидином. В то же время не получено данных о взаимодействии препарата с варфарином, дигоксином, теофиллином, мидазоламом, антацидами.

Наличие выраженной печеночной недостаточности (класс B и C по классификации Чайлда – Пью) сопровождается значимым увеличением максимальной концентрации в сыворотке крови (Cmax) и площади под фармакокинетической кривой «концентрация – время» (AUC0-∞) ингибитора ФДЭ4 и служит противопоказанием для его назначения. Одновременный прием пищи снижает максимальную сывороточную концентрацию рофлумиласта, не влияя на фармакокинетические характеристики его активного метаболита. Курение также не отражается на фармакокинетическом профиле ингибитора ФДЭ4 и не снижает его эффективность [5].

Данные о переносимости рофлумиласта, полученные в ходе плацебоконтролируемых исследований, представлены в табл. 2. Наиболее часто прием ингибитора ФДЭ4 ассоциируется с возникновением диареи и тошноты (10,1 и 5,2% соответственно). Кроме того, применение препарата может быть связано с развитием таких нежелательных реакций, как головокружение, головная боль, бессонница, повышение риска психических расстройств. Не получено данных о влиянии рофлумиласта на частоту возникновения инфекций дыхательных путей. Нежелательные явления (НЯ), связанные с использованием ингибитора ФДЭ4, обычно возникают в первые недели лечения и впоследствии разрешаются, не требуя отмены препарата [5].

При анализе данных клинических исследований был выявлен достаточно неожиданный эффект ингибитора ФДЭ4. У пациентов снижалась масса тела, как правило, в течение первых 6 месяцев лечения. Наиболее выраженным данный эффект оказался у пациентов, страдавших ожирением (индекс массы тела > 30 кг/м²). Прекращение приема препарата, согласно имеющимся данным, сопровождается восстановлением исходной массы тела [5].

Рофлумиласт назначается взрослым внутрь по 500 мкг один раз в сутки независимо от приема пищи. У пожилых пациентов, а также при наличии почечной недостаточности коррекция дозы препарата не требуется.

Эффективность при ХОБЛ

Доказательства эффективности рофлумиласта в лечении больных ХОБЛ получены в ходе многочисленных плацебоконтролируемых клинических исследований [6–11] (табл. 3). Анализ представленных данных свидетельствует о том, что применение препарата сопровождается достоверным увеличением объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁) по сравнению с плацебо. Пациенты, принимавшие ингибитор ФДЭ4 в рамках проведенных исследований, имели выраженные нарушения бронхиальной проходимости (ОФВ₁ < 60% от должных значений). Достоверное улучшение вентиляционной функции легких отмечалось через четыре недели применения рофлумиласта и сохранялось на протяжении всего периода лечения. Согласно имеющимся данным, степень бронхиальной обструкции коррелирует с выраженностью воспаления в дыхательных путях, что позволяет объяснить увеличение ОФВ₁ на фоне приема препарата, не являющегося бронхолитиком.

Особого внимания заслуживает влияние ингибитора ФДЭ4 на частоту обострений заболевания. Как показали результаты недавно проведенных исследований, именно частота обострений – один из наиболее важных факторов, определяющих качество жизни больных ХОБЛ, темпы прогрессирования заболевания и связанные с ним экономические потери [12, 13]. По мнению международных экспертов, снижение частоты и тяжести обострений является одной из основных целей лечения заболевания [1].

Показано, что рофлумиласт достоверно снижает частоту тяжелых и среднетяжелых обострений ХОБЛ по сравнению с плацебо. Наиболее выраженным данный эффект оказался у пациентов, клиническая картина заболевания которых характеризовалась наличием симптомов хронического бронхита. Применение ингибитора ФДЭ4 у данной категории пациентов позволило снизить частоту обострений заболевания на 26,2%. В то же время у пациентов с эмфиземой и без хронического бронхита этот показатель составил 1,1% [9]. Более выраженный эффект рофлумиласта отмечался у пациентов, принимавших ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС). Снижение частоты обострений среди пациентов, принимавших ИГКС (в дозе эквивалентной ≤ 2000 мкг беклометазона), и пациентов, не принимавших их, составило 18,8 и 7,7% соответственно [9]. Кроме того, была выявлена корреляция между снижением частоты обострений на фоне приема ингибитора ФДЭ4 и количеством обострений в анамнезе пациентов. Наличие частых обострений ХОБЛ (два и более в течение предшествовавших 12 месяцев) ассоциировалось с большей эффективностью препарата [14].

Использование ингибитора ФДЭ4 в комбинации с бронхолитиками повышает эффективность лечения заболевания. Так, добавление рофлумиласта (500 мкг один раз в сутки) к тиотропию позволило достоверно повысить пребронходилатационный ОФВ₁ по сравнению с плацебо [11]. Назначение препарата пациентам, принимавшим бета-2-агонисты длительного действия, также сопровождалось достоверным улучшением бронхиальной проходимости и снижением частоты тяжелых и среднетяжелых обострений ХОБЛ (рис. 1) [5].

Показания к применению

Одним из ключевых принципов современных рекомендаций по ведению пациентов с ХОБЛ стал персонализированный подход к лечению заболевания. Так, по мнению экспертов GOLD, основой для определения объема необходимой терапии должна стать комбинированная оценка ХОБЛ, учитывающая, помимо степени бронхиальной обструкции, влияние заболевания на качество жизни пациента и прогноз. В зависимости от выраженности симптомов, нарушений вентиляционной функции легких и частоты возникновения обострений выделяют четыре группы пациентов.

Пациентов групп A и B характеризует легкая или средняя степень бронхиальной обструкции (ОФВ₁ > 50% от должного значения) и редкие обострения ХОБЛ (0–1 в течение предшествующих 12 месяцев). Пациенты группы В отмечают также значительное влияние заболевания на качество жизни. Так, при оценке выраженности симптомов ХОБЛ с помощью теста оценки ХОБЛ (COPD Assessment Test – CAT) количество баллов составляет ≥ 10, а тяжесть одышки, определяемая по модифицированному вопроснику Британского медицинского исследовательского совета (modified Medical Research Council – mMRC), оценивается в 2 балла и выше. Для пациентов групп С и D характерны тяжелые или крайне тяжелые нарушения бронхиальной проходимости и/или частые обострения ХОБЛ (≥ 2/12 мес.), что свидетельствует о высоком риске последующих обострений заболевания. Симптомы ХОБЛ в группе C выражены слабо, в то время как в группе D они значительно влияют на качество жизни пациентов (рис. 2) [2].

Результаты исследований, посвященных оценке эффективности рофлумиласта у пациентов с ХОБЛ, свидетельствуют о том, что назначение препарата наиболее оправданно у пациентов с симптомами хронического бронхита и высоким риском обострений заболевания. Полученные данные позволили международным экспертам рекомендовать применение препарата в качестве средства дополнительной терапии ХОБЛ у пациентов групп C и D [1].

Приведем клинические примеры использования ингибитора 
ФДЭ4.

Клинический случай 1

Пациент К., 1946 года рождения. Основные жалобы: одышка при умеренной физической нагрузке, кашель с отхождением слизистой мокроты. Количество баллов при оценке выраженности симптомов заболевания с помощью теста оценки ХОБЛ (CAT) – 9.

Более 30 лет назад установлен диагноз «хронический бронхит». В 2003 г. диагностирована ХОБЛ. С этого времени пациент регулярно использовал тиотропия бромид 18 мкг один раз в сутки. В течение предыдущих 12 месяцев наблюдалось три среднетяжелых обострения заболевания, характеризовавшихся усилением одышки, кашля и увеличением количества отделяемой мокроты. С целью лечения обострения ХОБЛ не госпитализировался. Пациент прекратил курить в течение года. До этого курил в течение 44 лет (по 20 сигарет в день). При выполнении пробы с 6-минутной ходьбой прошел 460 м. По данным пульсоксиметрии, степень насыщения гемоглобина кислородом до нагрузки составила 97%, после – 95%. Данные, полученные при исследовании функции внешнего дыхания до и после ингаляции бронхолитика (сальбутамол 400 мкг), представлены 
на рис. 3.

Согласно полученным данным, у пациента наблюдались среднетяжелые нарушения бронхиальной проходимости (50% ≤ post-ОФВ₁ < 80% от должного значения). Проба с бронхолитиком отрицательная. Заболевание не оказывало выраженного влияния на качество жизни (CAT = 9). Вместе с тем наличие частых обострений ХОБЛ (3/12 мес.) определило принадлежность пациента к группе С (рис. 4).

В качестве средства дополнительной терапии пациенту был назначен рофлумиласт 500 мкг 1 раз в сутки. В течение последующего года на фоне комбинированного применения м-холинолитика длительного действия и ингибитора ФДЭ4 отмечалось уменьшение частоты среднетяжелых обострений заболевания (1/12 мес.).

Клинический случай 2

Пациент A., 1938 года рождения. Предъявлял жалобы на одышку при умеренной физической нагрузке, кашель с отхождением большого количества слизистой мокроты. Количество баллов при оценке выраженности симптомов заболевания с помощью теста оценки ХОБЛ – 19.

Вышеуказанные жалобы беспокоили в течение многих лет. Диагноз ХОБЛ установлен в 2002 г. Пациент регулярно принимал салметерол/флутиказона пропионат 50/250 мкг два раза в сутки. В течение предыдущих 12 месяцев отмечалось три среднетяжелых обострения заболевания, характеризовавшихся усилением одышки, увеличением количества и изменением характера отделяемой мокроты, а также одно тяжелое обострение ХОБЛ, потребовавшее госпитализации.

На момент обследования пациент являлся курильщиком (курил в течение 57 лет по 20 сигарет в день).

При выполнении пробы с 6-минутной ходьбой пациент прошел 320 м. По данным пульсоксиметрии, степень насыщения гемоглобина кислородом до нагрузки составила 95%, после – 92%. Данные, полученные при исследовании функции внешнего дыхания до и после приема бронхолитика (сальбутамол 400 мкг), представлены на рис. 5.

Полученные результаты свидетельствовали о тяжелой степени ограничения воздушного потока (post-ОФВ₁ < 50% от должного значения). Проба с бронхолитиком – отрицательная. Наличие выраженных симптомов ХОБЛ (CAT = 19), частых обострений заболевания (4/12 мес.) и тяжелой бронхиальной обструкции определили принадлежность пациента к группе D (рис. 6).

В качестве средства дополнительной терапии был назначен рофлумиласт 500 мкг один раз в сутки. В течение последующего года после назначения препарата у пациента регистрировалось только два среднетяжелых обострения ХОБЛ, госпитализаций не было.

Заключение

Персонализированный подход к лечению ХОБЛ, предложенный международными экспертами, представляется эффективным средством оптимизации ведения больных ХОБЛ. Появление рофлумиласта в арсенале средств, используемых для лечения заболевания, позволяет расширить возможности фармакотерапии у пациентов с высоким риском обострений.