Новые возможности медикаментозного лечения гиперактивного мочевого пузыря

Таблица 1. Избирательность действия М-холиноблокаторов в отношении мочевого пузыря

Таблица 2. Аффинность мирабегрона к адренорецепторам человека [27]

Введение

Гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) – тяжелое расстройство мочеиспускания, которым страдают не менее 17% населения старше 40 лет, из них 56% женщины и 44% мужчины [1].

С возрастом частота симптомов возрастает до 30 и 40% у лиц старше 65 и 70 лет соответственно. ГМП встречается у 52–80% мужчин с инфравезикальной обструкцией вследствие гиперплазии простаты, а 38–47% мужчин продолжают страдать ГМП и после хирургического устранения обструкции [2, 3].

Распространенность учащенного мочеиспускания и императивных позывов почти одинакова среди мужчин и женщин, а императивное недержание мочи чаще наблюдается у женщин старших возрастных групп. 70% женщин связывают их появление с наступлением климактерия, который рассматривается в качестве одного из основных факторов риска развития ГМП у женщин [4].

Этиология и патогенез

Этиология и патогенез императивных расстройств мочеиспускания, обусловленных ГМП, до настоящего времени не ясны.

Нервная дегенерация является общим признаком развития гиперактивного мочевого пузыря. Возможно, детрузорная гиперактивность обусловлена возрастными изменениями не только в мочевых путях, но и в центральной нервной системе.

Важное значение в патогенезе ГМП отводят нарушению парасимпатической и симпатической иннервации мочевого пузыря. Симпатическая система представлена адренорецепторами альфа и бета. Альфа-адренорецепторы в основном расположены в шейке мочевого пузыря, простатическом отделе уретры, предстательной железе, а также в стенках сосудов и в меньшем количестве в теле самого мочевого пузыря. Бета-адренорецепторы чувствительны к норадреналину и адреналину – основным нейромедиаторам симпатической автономной нервной системы. В мочевом пузыре фаза наполнения цикла мочеиспускания регулируется прежде всего симпатической нервной системой. Напротив, опорожнение мочевого пузыря стимулируется высвобождением ацетилхолина в парасимпатических нервных окончаниях [5].

В мочевом пузыре человека присутствуют бета-адренорецепторы первого, второго и третьего типа. Бета-3-адренорецепторы составляют не менее 95% от всех рецепторов в мочевом пузыре и считаются ответственными за релаксацию детрузора [6, 7]. Бета-3-адренорецепторы специфичны именно для мочевого пузыря и могут быть идентифицированы в уротелии, интерстициальных клетках детрузора и непосредственно в гладкомышечных волокнах мочевого пузыря. Норадреналин связывается с бета-3-адренорецепторами в мышцах детрузора, способствуя расслаблению [8].

Парасимпатическая стимуляция опосредована связыванием ацетилхолина с мускариновыми рецепторами, которое приводит к сокращению детрузора. В настоящее время известно пять молекулярных подтипов мускариновых М-холинорецепторов (табл. 1). Основное количество мускариновых рецепторов в мочевом пузыре приходится на М₂-подтип (80%) [9]. Гладкая мускулатура мочевого пузыря человека содержит смешанные популяции М₂- и М₃-под­типов.

Особого внимания заслуживают М₃-холинорецепторы, посредством которых осуществляется передача импульса на сокращение детрузора, и М₂-холинорецепторы, воздействие на которые препятствует расслаблению гладкой мускулатуры детрузора.

Стимуляция М₃-рецепторов ацетилхолином приводит к гидролизу фосфоинозитола и в конечном счете к аккумуляции внутриклеточного кальция и сокращению гладкой мускулатуры. Активация М₂-рецепторов ведет к ингибированию аденилатциклазы и возвращает симпатически-ассоциированное расслабление гладкой мускулатуры мочевого пузыря. Это обусловливает наиболее полное опорожнение мочевого пузыря.

По некоторым современным данным, М₂-мускариновые рецепторы могут играть важную роль в зависимом от возраста повышении ответа альфа-1-адренорецепторов в тканях мочевого пузыря, а облегчение контрактильного ответа, связанного с альфа-1А-адренорецепторами, может быть причиной гиперактивности мочевого пузыря у пожилых людей.

При гипертрофии детрузора, возникшей в результате инфравезикальной обструкции, увеличиваются метаболические потребности и уменьшается приток крови, что приводит к аноксии и гибели нейронов. Более того, имеются данные о том, что плотность холинергических нервных волокон в детрузоре на 60% меньше у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и инфравезикальной обструкцией по сравнению с мужчинами того же возраста, не имеющими инфравезикальной обструкции [10]. Значительное снижение плотности нервных волокон в ответ на инфравезикальную обструкцию вследствие доброкачественной гиперплазии предстательной железы может привести к нарушению нейромышечного контроля мочевого пузыря.

Физиологическое старение мужского или женского организма ассоциируется с ухудшением кровоснабжения. Это позволяет предположить, что гипоксия может лежать в основе повреждения интрамуральных нейронов и приводить к изменению функции гладкой мускулатуры мочевого пузыря у пациентов с гиперактивностью детрузора. Следствием ишемии становится апоптоз гладкомышечных клеток, а также нарушение нервной проводимости. Нервная ткань более чувствительна к ишемии, чем гладкая мускулатура, и некоторые из этих повреждений практически необратимы. P. Abrams (1985) считает, что гиперактивность детрузора у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы вызвана не инфравезикальной обструкцией, а возрастными изменениями в стенке мочевого пузыря.

Несмотря на противоречивость данных, следует признать, что как возраст, так и инфравезикальная обструкция могут привести к постсинаптической денервации мочевого пузыря. Это обстоятельство еще раз подчеркивает важную роль нервной системы в контроле накопительной функции мочевого пузыря.

В развитии ГМП у женщин в климактерии активно обсуждается роль дефицита эстрогенов, связанные с этим атрофические изменения в уротелии, дистрофические изменения в детрузоре [11, 12]. Возможно, в этом заключается причина сенсорных симптомов, сопровождающих «сухой» ГМП (поллакиурии, ноктурии, ургентного позыва к мочеиспусканию). Некоторые исследования показали, что отдельные нейроны в спинном мозге содержат эстрогеновые рецепторы и являются мишенями для эстрогенов. Присутствие эстрогеновых рецепторов в нейронах центральных областей головного мозга повышает вероятность того, что эндокринные возрастные изменения могут действовать через супраспинальный контроль мочеиспускания.

Роль наследственных факторов изучается, а ряд современных исследований свидетельствует о возможности генетических изменений при наличии ГМП [13].

Клинически гиперактивность детрузора проявляется безотлагательными (ургентными, императивными) позывами на мочеиспускание, поллакиурией, ноктурией и так называемым неудержанием мочи при позыве (или ургентным недержанием мочи). Возникая в любой период времени и зачастую в неудобном месте, указанные симптомы приносят значительное беспокойство больным. Ургентное недержание мочи не является обязательным условием для постановки диагноза ГМП, так как примерно у половины пациентов отмечаются только «сенсорные» симптомы: частые дневные и ночные мочеиспускания, ургентные позывы. Этот вариант симптомокомплекса получил название «сухого» гиперактивного мочевого пузыря. В случае присоединения ургентного недержания мочи принято говорить о «влажном» или «мокром» гиперактивном мочевом пузыре [14, 15].

Одно из последних определений ГМП, одобренное Международным обществом по проблеме недержания мочи (International Continence Society), отличается от приведенного выше [14]: гиперактивный мочевой пузырь – симптомокомплекс, характеризующийся ургентными позывами с ургентным недержанием мочи или без него, наличием учащенного мочеиспускания.

Фармакотерапия

Согласно общепринятым рекомендациям, методом выбора лечения ГМП является фармакотерапия, затем следуют поведенческая терапия, физиотерапия и остальные виды лечения.

Преимущества фармакотерапии заключаются в том, что она доступна, дает быстрый эффект, экономит время врача. Для пациентов медикаментозная терапия привлекательна тем, что не требует от них значительных усилий. Кроме того, медикаментозную терапию можно проводить длительно и персонифицированно (индивидуальный подбор дозы и режима).

Патогенетическая фармакотерапия должна быть ориентирована на возможные миогенный и нейрогенный механизмы развития ГМП. Ее целью является устранение ведущих симптомов, что непосредственно связано с улучшением уродинамических показателей: снижением активности детрузора, увеличением функциональной емкости мочевого пузыря. Мишени фармакотерапии могут быть условно разделены на центральные и периферические. К центральным относятся зоны контроля мочеиспускания в спинном и головном мозге, а к периферическим – мочевой пузырь, уретра, предстательная железа, периферические нервы и ганглии.

Препараты для фармакологической коррекции ГМП должны отвечать следующим требованиям: быть селективными в отношении рецепторов мочевого пузыря, хорошо переноситься, чтобы обеспечить возможность длительной терапии, эффективно воздействовать на основные симптомы ГМП, в том числе на недержание мочи. Идеальный препарат для лечения ГМП, обеспечивая оптимальный баланс между эффективным облегчением симптомов и минимальными нежелательными явлениями, позволяет добиться приверженности лечению и продлить терапию. К сожалению, количество пациентов, получающих адекватную терапию ГМП, в России в 17 раз меньше, чем в Великобритании, и в 15 раз меньше, чем в Германии.

М-холиноблокаторы

В настоящий момент наиболее часто в лечении ГМП применяются препараты, воздействующие на мускариновые рецепторы мочевого пузыря. Доказан тот факт, что опосредованная ацетилхолином стимуляция М-рецепторов детрузора играет ведущую роль как при нормальных, так и при «нестабильных» сокращениях детрузора [16]. Большинство препаратов вызывают неизбежные нежелательные явления, что обусловливает необходимость поддержания клиницистом баланса между преимуществами и недостатками лечения. Антимускариновое действие обычно сопровождается сухостью во рту, запорами, трудностями аккомодации, сонливостью. Препараты не должны назначаться пациентам с нарушенным оттоком мочи из мочевого пузыря (обструктивной уропатией), обструкцией кишечника, язвенным колитом, глаукомой или миастенией.

В настоящее время в России используются следующие М-холи­ноблокаторы: солифенацин (Вези­кар), оксибутинин (Дриптан), троспия хлорид (Спазмекс), толтеродин (Детрузитол, Уротол). Наиболее селективным в отношении подтипов М₃-холинорецепторов детрузора мочевого пузыря является солифенацин (табл. 1) [17].

Хорошая переносимость солифенацина (Везикара) у пациентов старшей возрастной группы определяет выбор данного препарата в лечении ургентных расстройств мочеиспускания. Больные данной возрастной группы, как правило, имеют сопутствующие заболевания и вынуждены принимать несколько лекарств, что значительно повышает риск развития побочных эффектов.

На сегодняшний день подтверждена эффективность солифенацина (с возможностью увеличения дозировки) в лечении основных симптомов ГМП и актуализирована необходимость применения 10 мг препарата на старте терапии. Так, Везикар 10 мг эффективно устраняет все симптомы ГМП [18]. Везикар 5/10 мг снижает ургентность на 89%, при этом солифенацин эффективнее толтеродина в снижении ургентности и ургентного недержания мочи [19]. Увеличение дозы Везикара до 10 мг позволяет добиться лучших результатов в лечении больных ГМП [20]. Эффективность 10 мг Везикара сопровождается благоприятным профилем безопасности и переносимости [20]. Везикар 10 мг не оказывает значимого влияния на когнитивную функцию у пожилых пациентов в отличие от оксибутинина [21]. Везикар 10 мг благодаря оптимальному балансу эффективности и безопасности характеризуется наибольшей комплаентностью среди имеющихся М-холинолитиков [22].

Однако надо отметить некоторые реалии жизни, которые являются причинами прекращения антимускариновой терапии ГМП: у 46% больных нет ожидаемого эффекта, 25% перешли на новый препарат, 23% научились обходиться без лекарств, 21% пациентов вынуждены отказаться от приема М-холиноблокаторов из-за невыносимых побочных эффектов [23].

Из-за выраженных нежелательных явлений и недостаточно высокой приверженности пациентов лечению были предприняты попытки разработать новые препараты.

Бета-3-адреномиметик

Молекула мирабегрона была разработана японскими учеными и изначально имела условное название YM178 [24]. В 2011 г. состоялся вывод препарата в Японии на мест­ный фармацевтический рынок. В 2012 г. мирабегрон был разрешен к применению в США под названием Мирбетрик. В 2013 г. препарат стал доступным в Европе, но под другим названием – Бетмига. Мирабегрон производится в форме системы контролируемой абсорбции при пероральном приеме (Oral Controlled Absorption System). Препарат доступен в виде таблеток в дозировке 50 и 25 мг. Последняя дозировка предназначена для больных с печеночной или почечной недостаточностью.

Мирабегрон высокоселективен в отношении бета-3-адренорецепторов: его сродство к бета-3-адренорецепторам в 105 и 33 раза выше, чем к бета-1- и бета-2-адренорецепторам соответственно (табл. 2) [25]. Активация бета-3-адренорецепторов с помощью мирабегрона стимулирует расслабление детрузора и способствует удержанию мочи, приводя к увеличению накопительной емкости мочевого пузыря и интервала между мочеиспусканиями [26, 27]. Мирабегрон не оказывает влияния на парасимпатическую стимуляцию сокращения детрузора и опорожнения мочевого пузыря и поэтому, в отличие от антимускариновых препаратов, может снизить риск острой задержки мочи [26–28].

Концепция лечения ГМП мирабегроном была подтверждена в исследовании BLOSSOM, которое было опубликовано С. Chapple и соавт. в 2008 г. [29]. В данном исследовании участвовали клинические центры из шести европейских стран. Больные ГМП (n = 260) были случайным образом распределены в четыре группы и принимали соответственно плацебо, мирабегрон 100 мг два раза в день, мирабегрон 150 мг два раза в день или толтеродин замедленного высвобождения 4 мг один раз в день на протяжении четырех недель. Были выявлены значительные преимущества обеих доз мирабегрона по сравнению с плацебо и толтеродином в лечении поллакиурии, а также несомненное преимущество мирабегрона по сравнению с плацебо в лечении ургентных позывов, недержания мочи и ноктурии. Частота возникновения побочных реакций составила для мирабегрона 39,2%, плацебо 36,4%, толтеродина 48,4%.

Под руководством С. Chapple было инициировано европейское исследование DRAGON по поиску оптимальной дозы мирабегрона, в которое было включено 919 больных [30]. Пациенты были распределены в пять групп: плацебо, мирабегрон 25, 50, 100 и 200 мг. Лечение проводилось на протяжении 12 недель. Дозы 50, 100 и 200 мг продемонстрировали незначительные отличия в эффективности. Именно на основании этого исследования была определена стандартная доза препарата в 50 мг. Частота побочных реакций для мирабегрона в данном исследовании не превышала таковую для толтеродина, а частота возникновения сухости во рту была существенно ниже по сравнению с холинолитиками.

Еще одним большим исследованием по изучению мирабегрона стало североамериканское и канадское исследование ARIES [31]. Был проведен двойной слепой сравнительный анализ эффективности мирабегрона 50 и 100 мг и плацебо. 1328 пациентов с ГМП были распределены в три соответствующие группы. По истечении 12 недель в группах мирабегрона по сравнению с группой плацебо было отмечено снижение эпизодов недержания мочи (-1,13, -1,47 и -1,63 для плацебо, 50 и 100 мг мирабегрона соответственно) и частого мочеиспускания (-1,05, -1,66 и -1,75, p < 0,05).

В европейско-американское рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование CAPRICORN были включены 1306 пациентов. Они были рандомизированы на получение плацебо и мирабегрона 25 или 50 мг в течение 12 недель [32]. В итоге мирабегрон в дозе 50 мг был принят в качестве основной формы для лечения ГМП. Мирабегрон был эффективнее, чем плацебо, у женщин и мужчин, страдавших ГМП, но у мужчин, особенно с гиперплазией простаты, действие препарата было менее выраженным.

В исследовании SCORPIO V. Khullar сравнивал эффективность мирабегрона и толтеродина замедленного высвобождения [33]. В это одно из самых крупных исследований было включено 1978 пациентов с ГМП из Европы и Австралии. Длительность лечения составила 12 недель, больные были распределены на четыре группы: плацебо (n = 494), мирабегрон 50 мг (n = 493), мирабегрон 100 мг (n = 496), толтеродин замедленного высвобождения 4 мг (n = 495). Несмотря на значительное улучшение состояния больных по всем симптомам ГМП, преимущества мирабегрона не достигали статистической значимости по сравнению с толтеродином. Мирабегрон оказался весьма эффективным у больных, ранее получавших холинолитики и прекративших их прием по причине недостаточного эффекта или выраженных побочных реакций. На фоне приема препарата не было отмечено случаев задержки мочи, регистрировалось существенно меньшее количество эпизодов сухости во рту, запоров и других нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта.

Интересны результаты многоцентрового исследования TAURUS, в которое были включены 2444 пациента из Северной Америки, Европы и других стран [34]. Больные были распределены по четырем группам: плацебо, мирабегрон 50 мг, мирабегрон 100 мг и толтеродин замедленного высвобождения 4 мг. Прием препаратов и плацебо продолжался в течение 12 месяцев. Именно длительный срок лечения обусловливает ценность полученных данных. Пациенты обследовались через один, три и 12 месяцев после начала лечения. На протяжении года терапии отмечалось стойкое снижение количества эпизодов недержания мочи и мочеиспусканий на фоне приема мирабегрона. И мирабегрон, и холинолитики с одинаковой частотой вызывали такие нежелательные явления, как гипертензия, запоры и головная боль. Сухость во рту намного чаще отмечалась у больных, получавших холинолитики. Удлинения интервала QT на электрокардиограмме при длительном приеме мирабегрона отмечено не было.

Мирабегрон не противопоказан пациентам с глаукомой и сопоставим с плацебо по воздействию на внутриглазное давление [28, 33, 34]. Частота побочных эффектов со стороны центральной нервной системы в клинических испытаниях также сравнима с плацебо, препарат не влияет на когнитивные функции. Таким образом, препарат можно без опасений назначать пожилым пациентам.

На сегодняшний день мирабегрон – это первый зарегистрированный препарат альтернативной фармакологической группы, прошедший многочисленные клинические исследования и доказавший высокую эффективность в устранении ургентных позывов к мочеиспусканию и недержания мочи, связанного с императивными позывами.