О циркадианном ритме и хронофармакологии оротата магния

Рис. 1. Циркадианные изменения уровней магния и кальция, нормализованных на уровни креатинина, в группе здоровых мальчиков 10–11 лет (образцы собирались каждые три часа в течение суток)

Рис. 2. Синусоидальные аппроксимации циркадианных ритмов концентраций электролитов в естественно секретируемой слюне в подъязычной впадине

Рис. 3. Синусоидальные аппроксимации циркадианных ритмов концентраций электролитов в вынужденно секретируемой слюне

Рис. 4. Различия днем и ночью при активации секреции Ca2+ агонистами глутаматных рецепторов (NMDA и АМРА) в присутствии или в отсутствие внеклеточного Mg2+

Рис. 5. Уровень мелатонина в плазме при дефиците магния и достаточных уровнях магния в диете (прямоугольники обозначают 25%-ный и 75%-ный процентили, горизонтальная линия – среднее значение)

Рис. 6. Объем инфаркта мозга снижается при приеме магния и мелатонина

Рис. 7. Иммуногистохимическое окрашивание на каспазу-3 в различных регионах гиппокампа

Рис. 8. Количественная оценка данных окрашивания на каспазу-3 на единицу площади различных зон гиппокампа

Рис. 9. Циркадианные изменения частоты эпизодов подъема сегмента ST у пациентов со спонтанной стенокардией (n = 1062)

Введение

Выбор времени суток для приема препарата – важный хронофармакологический фактор, определяющий эффективность терапии. Например, снотворные препараты традиционно принимают перед сном, в вечерние часы [1]. У пациентов с утренней гипертензией эффективность ряда антигипертензивных средств, используемых в утренние часы, существенно снижена [2, 3]. Бронходилататоры пролонгированного действия, предназначенные для лечения астмы, наиболее эффективны при приеме вечером для поддержания легочной функции утром [4].

Указанные хронофармакологические эффекты лекарственных средств обусловлены тем, что каждая из 12 систем организма человека характеризуется уникальным циркадианным (суточным) ритмом, обычно тесно связанным с ритмом сна и бодрствования. Примером ярко выраженного циркадианного ритма служит температурный ритм: во время ночного сна температура тела опускается в среднем на 0,3–0,5 °С (вследствие замедления энергетических процессов организма). Кроме того, в эти часы замедляется ритм дыхания, уменьшается частота сердечных сокращений (ЧСС) и др. Состояние циркадианных «молекулярных часов» кардиомиоцитов является важным фактором сердечно-сосудистого здоровья [5]. С точки зрения фармакокинетики и фармакодинамики особенно важны циркадианные ритмы:

1)  абсорбции лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте;

2)  изменений уровней белков-рецепторов препаратов (так называемых таргетных белков);

3)  уровней белков, связывающих лекарственные средства при переносе в крови;

4)  уровней печеночных ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств (в частности, уровней различных цитохромов Р450);

5)  клиренса препаратов и их метаболитов [6].

Циркадианные ритмы активности систем органов определяют не только эффективность воздействия фармакологических препаратов, но и интенсивность проявления патологических состояний. Так, гипертонические кризы чаще отмечаются утром – после пробуждения [2, 7]. Как правило, пик кожного зуда приходится на период с 18.00 до 21.00. Суточная статистика родов также указывает на циркадианные эффекты: число родов значительно выше в ночное время, число патологических родов (например, дискоординация и задержка родовой деятельности) несколько выше в дневные часы [8].

Приступы бронхиальной астмы чаще возникают в ночное время, с пиком в 04.00 [4]. Снижение запаса магния в депо организма наряду с нарушениями ритма циркадианных часов стимулирует обострение астмы. Приступы астмы ночью, когда уровень магния в крови снижается вследствие циркадианных колебаний, имеют место более чем у 60% больных астмой [9].

Воспалительные процессы и болевой синдром при системном заболевании суставов (ревматоидный артрит) заметно усиливаются в вечерние часы и достигают пика ночью [10], что приводит к утренней скованности. Частота развития инфаркта миокарда в ночные часы в три-четыре раза превышает частоту возникновения инфаркта в дневное время [11]. Судороги икроножных мышц и аритмия по типу «пируэт» также возникают преимущественно в ночное время [12].

При изучении циркадианных ритмов одним из наиболее перспективных направлений является исследование циркадианных вариаций уровней макро- и микроэлементов в крови [13]. В частности, уровень магния в крови является одним из фундаментальных факторов электролитного баланса, определяющих развитие хронических заболеваний [14].

Как показали результаты клинических исследований, существует циркадианный ритм концентраций магния в крови с достоверным минимумом ночью – 02.00–05.00 [13, 15]. На этот же период времени приходится большая частота и тяжесть приступов бронхиальной астмы, развития инфаркта миокарда, судорог икроножных мышц, аритмий, сочетающихся с ночным дефицитом магния.

Клинические исследования циркадианных ритмов магния у здоровых добровольцев

Клинические исследования позволили установить наличие циркадианных ритмов магния в плазме крови, моче, слюне и других биосубстратах. Анализ изменчивости концентраций магния в плазме крови индивидуальных пациентов показал достаточно резкие изменения концентраций между 07.00 и 10.00, а также между 10.00 и 22.00 (р < 0,001) [16].

Циркадианные изменения уровня магния в сыворотке крови ассоциированы с циркадианными колебаниями уровней кальция и ряда микроэлементов в сыворотке крови и моче. Образцы крови и мочи собирались каждые три часа в течение суток у здоровых мужчин (n = 11) в возрасте 41–60 лет. Достоверный циркадианный ритм установлен для концентраций Mg, Ca и микроэлементов Cu, Zn, Fe, Cr в сыворотке крови и для концентраций Mg, Ca, Cu, Zn и Cr в моче. Наибольшая экскреция магния и других элементов приходилась на ночной период [13].

Установлены возрастные особенности циркадианных ритмов магния в сыворотке крови. Пациенты разных возрастных групп (от 20 до 90 лет) были синхронизированы по времени дневной деятельности (07.00–21.00) и ночного отдыха. Венозная кровь отбиралась с четырехчасовым интервалом в определенные часы (07.45, 11.45, 15.45, 19.45, 23.45, 03.45) в течение 24 часов. Амплитуда циркадианного ритма уровней магния у пожилых мужчин (60–90 лет) была выше, чем у более молодых. Пик концентрации магния в сыворотке приходился на 11.40 у пожилых лиц и на 16.40 у молодых [17]. С учетом того, что магний необходим для поддержания синтеза аденозинтрифосфата, активности нейромедиаторов, сохранение высоких уровней магния в крови у более молодых пациентов в течение всего рабочего дня (почти до 17.00) соответствует более высокой работоспособности.

Циркадианный ритм концентрации магния в сыворотке и плазме крови может существенно отличаться от такового у здоровых мужчин и женщин молодого и среднего возраста. Результаты измерения суточных колебаний уровня магния в сыворотке крови у здоровых лиц (n = 20) показали, что концентрации магния у мужчин изменялись от более низких значений (0,81 ± 0,04 ммоль/л) утром (08.00) к более высоким (1,03 ± 0,08 ммоль/л) вечером (18.00). У женщин наблюдались два пика концентрации магния сыворотки: первый пик (0,99 ± 0,10 ммоль/л) – около 20.00, второй (0,98 ± 0,09 ммоль/л) – рано утром (04.00). Самые низкие уровни магния (0,79 ± 0,04 ммоль/л) отмечались в полдень [18].

Суточные вариации уровней магния и других электролитов в моче существенно превосходят таковые в сыворотке или плазме крови [19]. Именно циркадианный ритм обусловливает низкую степень корреляции между уровнями магния в суточной моче и образцах мочи, собранных в утреннее время [20].

У здоровых детей в возрасте от четырех до 15 лет (n = 220) пик экскреции магния и кальция приходится на ночное время [21]. Анализ суточной экскреции кальция, магния и фосфора у здоровых детей (n = 9, мальчики 10–11 лет) указал на достоверные различия между дневными (07.00–21.00) и ночными (21.00–07.00) уровнями экскреции магния (р < 0,001), кальция (р < 0,05), фосфора (p < 0,01), а также на более высокую экскрецию ночью [22]. Среднесуточное значение отношения «магний/креатинин» составило 0,069 ± 0,008 мг/мг, а вариации амплитуды отношения – 0,042 ± 0,006. Пик экскреции магния отмечался в 01.55 (01.24–02.15), пик экскреции кальция – в 23.40 (22.15–00.00) (рис. 1).

Суточная экскреция магния у здоровых детей в возрасте от трех до десяти лет (n = 10) составила 2,82 ± 0,79 мг/кг/сут. Минимальный разброс значений наблюдался во вторых образцах утренней мочи, взятых между 07.00 и 10.00. Зафиксирована достоверная корреляция между циркадианными ритмами соотношений «кальций/креатинин» и «магний/креатинин» (коэффициент корреляции 0,71). Пик экскреции магния приходился на ночные часы (20.00–04.00) [23].

Циркадианный ритм магния также изучали посредством анализа его концентраций в слюне как при естественной, так и вынужденной секреции (с использованием капель лимонного сока). Статистическую значимость существования циркадианного ритма оценивали с помощью статистического теста Рэлея, показывающего, насколько случайно пики концентраций распределены в течение суток. Установлены циркадианные ритмы концентраций магния, натрия, калия, хлорида и фосфата в слюне [24]. На рис. 2 и 3 приведены синусоидальные аппроксимации циркадианных ритмов исследуемых электролитов в слюне, которые были достоверны по тесту Рэлея для группы в целом.

Установлено существование циркадианных ритмов магния и в других биосубстратах. В частности, концентрации магния и цинка в материнском молоке (первый – шестой месяцы лактации) проявляют значительные циркадианные колебания. Амплитуда суточных колебаний составляет 17% среднесуточного значения концентрации магния и 48% среднесуточного значения концентрации цинка. Независимо от изменчивости концентраций магния его содержание в образце молока, полученном с 10.00 до 14.00, коррелирует со среднесуточным значением концентрации [25].

Молекулярно-физиологические механизмы, относящиеся к циркадианным эффектам магния

Вопрос, каким образом формируется циркадианный ритм магния, остается открытым. С одной стороны, известно, что в организме здорового человека циркадианный паттерн внеклеточного магния не модулируется гормональными механизмами, регулирующими концентрацию глюкозы [26]. С другой стороны, многочисленные биохимические и гормональные факторы способны оказывать существенное влияние на уровни магния в биосубстратах. Например, предсердный натрийуретический фактор вызывает увеличение экскреции натрия, хлорида, магния и кальция и воздействует на суточные ритмы этих электролитов [27]. Дотации лития тормозят биохимические циркадианные ритмы концентраций пролактина, паратгормона, кортикостерона, альдостерона, кальция, магния в сыворотке крови [28], повышают уровни Mg²⁺ в плазме крови на фоне инактивации норадреналина [29].

В то же время результаты фундаментальных исследований показывают, что магний имеет принципиальное значение для функционирования циркадианных часов, расположенных в супрахиазматическом ядре (СХЯ) переднего отдела гипоталамуса. Циркадианные часы в СХЯ синхронизируют суточные ритмы с циклом «свет – темнота». Этот процесс синхронизации опосредован, в частности, глутаматергическими синапсами между ганглиями сетчатки и нейронами СХЯ. Блокировка ионом Mg²⁺ всех типов субъединиц NMDA-рецептора – NR2A, NR2B, NR2C и NR2D, расположенных на нейронах СХЯ, стимулирует сдвиг акрофазы циркадианного цикла организма при синхронизации со световым циклом [30].

При синхронизации циркади­анного и светового цикла NMDA-рецепторы в ответ на воздействие света стимулируют увеличение внутриклеточной концентрации Са²⁺ в нейронах. Циркадианные изменения в уровнях Ca²⁺ в СХЯ опосредуются ГАМК-рецепторами (гамма-аминомасляная кислота) и Mg-зависимыми NMDA-рецепторами нейронов ядра [31].

В эксперименте увеличение уровней Ca²⁺, обусловленное NMDA (агонист NMDA-рецепторов), было значительно снижено в среде с 1 ммоль/л Mg²⁺ как в течение дня (-59%, р < 0,05), так и в течение ночи (-79%, p < 0,01). Важный момент: при Mg-дефицитных условиях интенсивность реакции нейронов (секреция Ca²⁺) на стимуляцию NMDA или АМРА не зависела от времени суток. Однако при концентрации 1 ммоль/л Mg²⁺ в среде уровни секретируемого Ca²⁺ днем достоверно выше (в 1,9 раза), чем ночью (p < 0,05) (рис. 4) [31].

Mg-зависимые NMDA-рецепторы необходимы для поддержания ритма циркадианных часов, формируемых, в частности, дофаминергическими нейронами гипоталамуса. Дофаминергические нейроны проявляют два функционально различных режима электрофизиологической активности: низкочастотный (стимулируется активацией AMPA-рецепторов) и высокочастотный (стимулируется активацией NMDA-рецепторов). Механизм действия NMDA-рецепторов на дофаминергические нейроны основан на уменьшении амплитуды колебаний концентрации ионов Са²⁺ за счет частичного блокирования ионами Mg²⁺ канала NMDA-рецептора, что определяет свойство последнего включать высокочастотный режим работы дофаминергического нейрона [32].

Ионы Mg²⁺ являются естественным антагонистом NMDA-рецепторов и агонистом ГАМК-рецепторов и необходимы для поддержания циркадианного цикла «сон – бодрствование». ГАМК считается важным тормозящим нейромедиатором. ГАМКергические синапсы СХЯ проявляют циркадианный ритм изменений синаптической пластичности [33].

Во время ночного сна (22.00–07.00) ионы Mg²⁺ снижают секрецию адренокортикотропного гормона, повышают мощность сигнала ЭЭГ в диапазоне частот (11,0–12,9 Гц), который соответствует сигма-ритму – одному из основных и наиболее четко выраженных элементов спонтанной ЭЭГ, регистрируемой в состоянии естественного физиологического сна, без изменений в интенсивности дельта-волн. Полученные данные согласуются с данными о том, что Mg²⁺ проявляет ГАМК-агонистические и NMDA-антагонистические эффекты [34].

Особое значение имеют взаимодействия магния и гормона сна – мелатонина. Рецепторы мелатонина в СХЯ характеризуются различной чувствительностью к катионам: Са²⁺ способствует связыванию мелатонина рецептором, Na⁺ вызывает дозозависимое снижение связывания мелатонина, а Mg²⁺ противодействует эффектам Na⁺ и частично восстанавливает связывание мелатонина рецепторами [35]. Таким образом, обеспеченность ионами магния – одно из условий физиологического сна.

Магний, мелатонин и циркадианный ритм «сон – бодрствование»

Между мелатонином и магнием существуют двунаправленные взаимодействия. Мелатонин секретируется шишковидной железой, магний играет важную роль в росте и развитии этого органа. И наоборот, уровни магния снижаются при нарушении функции эпифиза [36].

Магний стимулирует повышение активности серотонин-N-ацетилтрансферазы, фермента биосинтеза мелатонина, который катализирует ацетилирование N-серотонина в N-ацетилсеротонин. Следовательно, дефицит магния в диете приводит к снижению биосинтеза мелатонина.

В эксперименте Mg-дефицитная диета (150 ppm магния, четыре недели) приводила к значительному снижению уровней мелатонина плазмы животных (50 ± 6,4 пг/мл) по сравнению с Mg-адекватной диетой (1000 ppm, 75 ± 6,6 пг/мл, р = 0,01) (рис. 5) [37].

Заметим, что индуцированное светом подавление синтеза мелатонина за счет ингибирования серотонин-N-ацетилтрансферазы опосредуется Mg-зависимыми NMDA-рецепторами [38].

Ответ синтеза/секреции мелатонина в шишковидной железе на уровни магния зависит от стадии циркадианного цикла. В эксперименте перфузия шишковидных желез с физиологическими концентрациями кальция (5,2 ммоль/л) и магния (1,34 ммоль/л) в состоянии, соответствовавшем середине темного периода, приводила к стимуляции синтеза мелатонина. Между тем в течение светового периода эффектов воздействия магния на синтез мелатонина не наблюдалось [39].

И магний, и мелатонин характеризуются цитопротекторными свойствами. И тот и другой проявляют нейропротекторные эффекты на модели неонатальной ишемии головного мозга. По сравнению с плацебо объем инфаркта мозга значительно снижается на фоне применения магния, мелатонина или их комбинации (рис. 6). Кроме того, анализ иммуногистологических маркеров апоптоза (окрашивание TUNEL и окрашивание на проапоптотический фермент каспазу-3) (рис. 7) показал заметное снижение числа апоптотирующих нейронов на единицу площади в коре, зонах СА1, СА3 и зубчатой извилине гиппокампа (рис. 8) [40].

На фоне дефицита магния повышенная концентрация мелатонина в дневное время оказывает парадоксальное эпилептогенное действие на гиппокамп. Так, при низком уровне Mg²⁺ мелатонин в физиологической концентрации
10 нМ/л не влияет на эпилептическую активность. Однако при концентрации 1000 нМ/л мелатонин увеличивает эпилептическую активность на 140% в течение дня, но не ночью [41]. Мелатонин также снижает эпилептиформную активность в лобных долях, провоцируемую глубоким дефицитом магния. Частота возникновения эпилептиформных сигналов уменьшается в два раза при использовании мелатонина (10–100 нмоль/л) [42].

Цитопротекторные и другие эффекты мелатонина и магния не являются полностью эквивалентными. Например, мелатонин не защищает гранулярные нейроны мозжечка в культуре от глутаматной эксайтотоксичности. Магний, наоборот, ингибирует чрезмерную активность NMDA-рецепторов, обеспечивая защиту от глутаматной нейротоксичности [43].

Клинические результаты подтверждают данные фундаментальных исследований о взаимосвязи между магнием и мелатонином. Ежедневный прием препарата магния (500 мг/сут) в течение восьми недель приводит к статистически значимому увеличению общей продолжительности сна (p = 0,002), улучшению его качества (p = 0,03), возрастанию концентрации мелатонина (p = 0,007) и кортизола (p = 0,008) в сыворотке крови [44].

Пероральный прием смеси магния и мелатонина улучшает состояние пожилых пациентов, страдающих бессонницей
(n = 43, возраст 78,3 ± 3,9 года). Эффективность смеси 5 мг мелатонина, 225 мг магния и 11 мг цинка в 100 г грушевого сока, применявшейся в течение восьми недель за час перед сном, сравнивали с эффектом плацебо (100 г сока). Качество сна оценивали по шкале Pittsburgh (PSQI), Leeds (LSEQ), качество жизни – по шкале SF-36. Эффективность смеси магния и мелатонина превысила таковую плацебо согласно оценке пациентов по шкале PSQI (+6,8; 95%-ный доверительный интервал 5,4–8,3; p < 0,001), легкости засыпания (р < 0,001), качества сна (р < 0,001), сниженной трудности при пробуждении (р = 0,005), общего времени сна (р < 0,001) и баллу по шкале SF-36 (р = 0,006) [45].

Обратите внимание: средняя точка сна (точка времени в середине между засыпанием и пробуждением, соответствующая, как правило, максимальной секреции мелатонина) зависит от обеспеченности организма магнием. В клинико-эпидемиологическом исследовании с участием 3304 студенток (будущих диетологов) в возрасте 18–20 лет из 53 учебных заведений Японии потребление магния оценивали по дневнику диеты. Риск сдвига средней точки сна в более поздний период времени снижался при более высоком потреблении белка, магния, калия, кальция, а также ряда витаминов (А, D, В₁, В₂, В₆, В₉). Более высокий риск «запоздалой» средней точки сна ассоциировался с повышенным потреблением алкоголя, жиров, кондитерских изделий и мяса в течение дня [46].

Двунаправленность взаимодействий между циркадианным ритмом, уровнями мелатонина и магния в плазме крови указывает на важные аспекты компенсации дефицита магния. Так, уровни магния в крови непосредственно влияют на циркадианный ритм, регулируемый СХЯ гипоталамуса и шишковидной железой. В то же время нарушения циркадианных часов усиливают потери магния организмом. Поэтому коррекция циркадианных часов (например, с помощью фототерапии или, наоборот, посредством максимально возможного снижения освещенности ночью) [47] может быть важным компонентом для компенсации недостаточности магния [9].

Циркадианные ритмы магния и сердечно-сосудистая система

Как в дневное, так и в ночное время сниженные уровни магния в плазме крови и эритроцитах ассоциированы с повышенным артериальным давлением (АД), воспалением эндотелия и эндотелиальной дисфункцией, инсулинорезистентностью, воспалением и атеросклерозом сосудов, повышенным общим периферическим сопротивлением сосудов, снижением сердечного выброса [48], а также с более высокой инцидентностью аритмии, тахикардии и инфаркта миокарда [14, 49].

Влияние факторов риска смертности от ишемической болезни сердца (АД, свертываемость крови, аритмия и др.) усиливается в ночное время. Результаты клинических исследований с участием взрослых здоровых добровольцев продемонстрировали снижение ЧСС и АД в ночные часы. Минимальные значения гематокрита и вязкости крови наблюдаются между 24.00 и 04.00, уровня общего белка – в 04.00, магния и кальция – с 02.00 до 04.00. Уровни кортико­стероидов в плазме крови достигают пикового значения незадолго до пробуждения пациентов [50]. Увеличение внезапной сердечной смерти у пациентов с утренней гипертонией связано с увеличением частоты желудочковых аритмий, обусловленных в свою очередь циркадианными колебаниями уровня магния в крови [51]. Заметим, что аритмия беременных и внезапная смерть новорожденных возникают преимущественно в ночное время [52].

Патофизиологические факторы формирования острого инфаркта миокарда также включают циркадианные эффекты. В частности, лишение сна (очевидное нарушение циркадианного ритма, приводящее к сильному стрессу и формированию глубокого дефицита магния) достаточно частая причина инфаркта миокарда. Так, хроническое недосыпание отмечается у 27% пациентов с острым инфарктом миокарда. Данные клинических исследований показали, что частота случаев острого инфаркта миокарда выше в первой четверти суток (когда активность парасимпатической ветви нейрогуморальной регуляции быстро снижается, активность симпатической нервной системы возрастает, уровни магния в крови достигают низких значений) [53].

При спонтанной стенокардии (стенокардия Принцметала, вариантная стенокардия) отмечается переходный подъем сегмента ST на ЭКГ во время приступа боли. Ишемические эпизоды спонтанной стенокардии проявляют циркадианную изменчивость и часто наблюдаются с полуночи до раннего утра (рис. 9). Спазм коронарных артерий – основной механизм формирования ишемических эпизодов при вариантной стенокардии. Патогенетическими факторами формирования спазма коронарных артерий являются недостаточная секреция оксида азота (NO) при дисфункции эндотелия сосудов, повышение окислительного стресса и хроническое воспаление эндотелия, усиленная сократимость гладкой мускулатуры сосудов при дефиците магния [54].

Колебания концентрации внутриклеточного Mg²⁺ ассоциированы со спонтанными ритмическими сокращениями кардиомиоцитов [55]. Это обусловлено тем, что магний участвует в циркадианной регуляции плотности бета-адренорецепторов и активности аденилатциклаз (ферментов биосинтеза циклического аденозинмонофосфата, цАМФ) в кардиомиоцитах. Плотность бета-1-адренорецепторов в желудочках сердца претерпевает существенные циркадианные изменения с пиками в середине светлого и темного периода. Плотность бета-адренорецепторов 2-го подтипа не проявляет циркадианной ритмичности. Стимуляция активности аденилатциклаз, что указывает на передачу сигнала от бета-1-адренорецепторов, происходит в начале светлого и темного периода, за шесть часов до формирования пика плотности бета-1-рецепторов. Инициация синтеза цАМФ посредством аденилатциклаз невозможна без взаимодействия между адренорецепторами и G-белками. Подобное взаимодействие опосредуется ионами Mg²⁺. Кроме того, ионы Mg²⁺ необходимы для реализации каталитической активности аденилатциклаз. Таким образом, циркадианные изменения концентрации Mg²⁺ в крови могут регулировать активность аденилатциклаз, активируемых бета-1-адренорецепторами [56].

Заключение

Как показывает клиническая практика, назначение препаратов с учетом циркадианного ритма (асимметричное дозирование) позволяет достичь более высокой эффективности лечения, снизить побочные эффекты и дозу препаратов (например, снотворных, противовоспалительных, бронходилататоров) [3].

При назначении препаратов магния (например, препарат Магнерот, магния оротат) целесообразно учитывать циркадианный ритм индивидуального пациента. В терапии и акушерстве для перорального приема используются органические соли магния, характеризующиеся высокой биодоступностью и минимумом побочных эффектов. Как правило, препараты магния принимают три-четыре раза в день (например, первая таблетка – в 08.00, вторая – в 12.00, третья – в 16.00, четвертая – в 20.00). Очевидно, что такой прием не учитывает циркадианный ритм с акрофазой в дневное время и батифазой – в ночное.

Вместе с тем асимметричное дозирование препарата Магнерот может существенно оптимизировать магниевую терапию у пациентов с обострением симптомов заболевания в ночное время. Например, согласно инструкции по применению, Магнерот рекомендуется применять по две-три таблетки вечером при ночных судорогах икроножных мышц. Скорее всего такой режим приема будет способствовать сглаживанию падающей циркадианной кривой концентрации магния в ночное время, когда клинические проявления магниевого дефицита и гипомагнеземии наиболее ярки.

Действующее вещество препарата Магнерот – магния оротат. В фармакологии соли оротовой кислоты используются в качестве переносчика минералов, поскольку оротовая кислота повышает клеточную биодоступность катионов и имеет ряд дополнительных преимуществ по сравнению с неорганическими солями.

Во-первых, оротовая кислота – эндогенный метаболит человека. В организме человека она синтезируется в печени из аспартата и карбамоилфосфата и является важным продуктом метаболизма пиримидиновых нуклеотидов.

Во-вторых, оротовая кислота поддерживает функцию миокарда. Пероральный прием оротовой кислоты часто рекомендуется после хирургических операций на сердце. Наиболее вероятным механизмом кардиотропного действия оротовой кислоты/оротата является увеличение синтеза уридинмонофосфата и других уридинфосфатов. Уридинфосфаты – сигнальные молекулы, взаимодействующие с пуринергическими рецепторами. Активация этих рецепторов приводит к вазодилатации, позитивным изменениям липидного профиля и улучшению энергообеспечения кардиомиоцитов [57].

Циркадианные колебания оротовой кислоты детально не изучены. Тем не менее данные о метаболизме пиримидинов указывают на возможные циркадианные эффекты оротата. Так, доказано наличие внутрисуточных вариаций содержания различных пиримидинов в моче [58]. Существует циркадианный ритм уровней и активности ключевых ферментов метаболизма пиримидина и оротовой кислоты – оротат-фосфорибозилтрансферазы (EC 2.4.2.10), уридинфосфорилазы (2.4.2.3) и дигидроурацил-дегидрогеназы (1.3.1.2) [59]. Кроме того, установлены циркадианные ритмы колебаний интенсивности синтеза и деградации пиримидинов в печени [60]. Все эти данные фундаментальных исследований позволяют предположить существование циркадианных колебаний концентрации оротовой кислоты.

Назначение препарата Магнерот вечером или на ночь в количестве двух-трех таблеток позволит достичь более высокой эффективности при использовании стандартных препаратов для поддержания сердечно-сосудистой системы (сердечные гликозиды, антиаритмические препараты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента,
блокаторы АТ₁-рецепторов ангиотензина II и т.д.). Как следствие – имеет место более отчетливое купирование ночных обострений приступов стенокардии, подъема АД, приступов желудочковой аритмии, в том числе аритмии беременных, улучшение качества сна.

Магния оротат (препарат Магнерот) выравнивает циркадианный ритм сна и бодрствования, предупреждает удлинение сегмента QT в ночное время, гармонизирует взаимовлияния симпатическо-парасимпатической вегетативной нервной системы.

Многолетний практический опыт ночных дежурств кардиологов, акушеров-гинекологов, реаниматологов позволяет утверждать, что ночь – период обострений. Советский писатель-фантаст Иван Ефремов в романе «Час Быка» четко обозначил три-четыре часа предрассветного безвременья как временной порог, преодолеть который без энергии сложно. Любые назначения врачей и применение самых современных лекарственных средств без нормализации электролитного баланса магния, калия, кальция и микроэлементов будут либо недостаточны, либо безуспешны. Деформированный минеральный обмен не только вносит свой вклад в патогенез заболеваний, но и изменяет фармакокинетический
и фармакодинамический ответ на воздействие лекарственных средств. Магний относится к ключевым энергетическим биоэлементам, необходимым для синтеза аденозинтрифосфата.