Противовирусные эффекты витамина D как фактор повышения сопротивляемости папилломавирусной инфекции и опухолевым заболеваниям шейки матки

Рис. 1. Экспрессия вирусной РНК Con1-1b и J6/JFH-1 в культурах гепатоцитов под воздействием 1,25(OH)2D. Клетки обрабатывали 1,25(OH)2D в концентрациях от 0 до 0,4 мкМ в течение 48 часов, после чего их собирали и экстрагировали РНК. Уровни вирусной РНК изм

Рис. 2. Заболеваемость ВПЧ в зависимости от уровня 25(ОН)D в сыворотке крови

Рис. 3. Гистопатология поражений кожи, вызванных ДМБА, у мышей с делецией VDR(-/-). Участки опухолей кожи, окрашенные гематоксилином/эозином, получены от мышей с делецией VDR(-/-) через шесть месяцев после воздействия ДМБА:

Рис. 4. Результат воздействия канцерогена ДМБА на пролиферативный маркер BrdU у мышей с делецией VDR(-/-).

Рис. 5. Количественная оценка толщины эпидермиса (А) и клеток с маркером BrdU (Б) у мышей VDR(+/+) и VDR(-/-), обработанных ДМБА

Введение

Витамин D – комплексный регулятор врожденного и приобретенного иммунитета, поэтому недостаточность этого витамина снижает антибактериальный и противовирусный иммунитет, стимулирует развитие патологий, ассоциированных с хроническим системным воспалением (атопического дерматита, ревматоидного артрита, воспалительных заболеваний кишечника, аутоиммунных заболеваний щитовидной железы и сепсиса). Результаты фундаментальных и клинических исследований показали, что возникающие на фоне недостаточности витамина D хроническое воспаление и нарушения врожденного иммунитета значительно снижают резистентность организма к туберкулезу, хроническому бронхиту, вирусным заболеваниям (вирусному гепатиту, острому респираторному заболеванию, папилломавирусной инфекции) [1, 2]. Таким образом, обеспеченность витамином D может существенно влиять на иммунитет, в том числе на противовирусную защиту организма.

Противодействие инфекционным заболеваниям играет важную роль в акушерско-гинекологической практике. В частности, вирусные и бактериальные заболевания на фоне недостаточного уровня витамина D повышают риск развития опухолей эндометрия, яичников и шейки матки [3]. Кроме того, иммуномодулирующее, антипролиферативное, проапоптотическое, антиангиогенное, противовоспалительное и противоопухолевое действие витамина D, обнаруженное в фундаментальных и клинических исследованиях, – еще один аргумент в пользу назначения витамина D для профилактики и терапии различных «гинекологических» опухолей, в том числе рака шейки матки [4].

В настоящей статье последовательно рассмотрены молекулярные основы противовирусного действия витамина D, результаты фундаментальных и клинических исследований, указывающие на действие витамина D против вирусов гепатита, Эпштейна – Барр, папилломы человека (ВПЧ), респираторно-синцитиального вируса и др. Показана целесообразность применения витамина D в профилактике и терапии опухолевых заболеваний шейки матки.

О молекулярных механизмах противовирусного действия витамина D

Витамин-D-индуцированные механизмы, связанные с противовирусной активностью, включают корректировку врожденного иммунного ответа (интерфероны), повышение уровней кателицидина (LL-37) и дефенсина, а также активацию специфических противовирусных микроРНК. Витамин D усиливает эффект интерферона, уменьшая синтез вирусных белков в зараженных вирусами клетках. Например, при инфицировании гепатоцитов в культуре вирусом гепатита С воздействие витамина D в форме 1,25(OH)₂D активирует гены, связанные с ауто­фагией вирусных частиц (рецептор 37 G-белков (GPR37), фактор, индуцируемый гипоксией 1-альфа (HIF-1-альфа), хемокиновый лиганд 20 (CCL20)), и подавляет интенсивность репликации вируса (рис. 1) [5].

Одна из основ противовирусного действия витамина D – повышение экспрессии антимикробных пептидов кателицидина и бета-дефенсина 2 [6], которые проявляют не только микробицидную, но и противогрибковую и противовирусную активность [7].

Антимикробный пептид кателицидин – неотъемлемый компонент витамин-D-зависимого врожденного антимикробного иммунитета. Антимикробные пептиды встраиваются в цитоплазматическую мембрану бактерий и белковые оболочки вирусов и, приводя к образованию пор, нарушают целостность бактерий и вирусов. Кроме того, проникая внутрь бактерий и вирусов, положительно заряженные антимикробные пептиды связываются с отрицательно заряженными ДНК и РНК, что также стимулирует гибель бактерий и вирусов.

Обработка моноцитов в культуре посредством биологически активной формы витамина D (1,25(OH)2D) дозозависимо повышала экспрессию мРНК антимикробного пептида кателицидина в 48–140 раз, причем увеличение экспрессии гена кателицидина коррелировало с повышенной экспрессией белка кателицидина [8]. В клиническом исследовании установлена корреляция между уровнями 25(OH)D и кателицидина в плазме крови (фактор корреляции 0,45, р = 0,05) [9]. Более высокая концентрация кателицидина в плазме существенно (в 3,7 раза) снижала риск смерти от инфекции у пациентов с диализом [10].

Витамин D повышает экспрессию определенных микроРНК, которые проявляют противовирусные и онкопротективные свойства. Напомним, что микроРНК представляют собой короткие специфические фрагменты РНК, которые ассоциируются с матричной РНК для синтеза того или иного белка и осуществляют тонкую настройку экспрессии этого белка. Иначе говоря, посредством микроРНК синтезируется столько молекул белка, сколько нужно для потребностей клетки. Как недостаточный, так и избыточный синтез белков может приводить к развитию опухолей.

Витамин D и активированные им микроРНК (в частности, miR-155 и miR-146) тормозят экспрессию целевых специфических белков, ассоциированных с формированием избыточного воспаления: толл-подобных рецепторов 2 и 4, фактора некроза опухоли альфа, интерлейкинов 1-бета и 6, транскрипционного фактора NF-kB, киназного комплекса IkB (IKK), супрессора сигналинга цитокинов 1 (SOCS1) [11]. Активная форма витамина 1,25(OH)₂D потенцирует ингибирующее действие miR-130а при репликации вируса гепатита C [5], повышающего риск опухолевых процессов в печени в десятки раз. Фундаментальные исследования показали, что воздействие витамина D на иммунитет также осуществляется посредством регуляции деления Т-хелперных лимфоцитов, дифференцирования В-клеток, секреции интерферона и других цитокинов, что способствует снижению избыточного воспаления [1].

Витамин D против вирусного гепатита

25(OH)D подавляет продукцию вируса гепатита С. Клетки HuH-7 в культуре были инфицированы вирусом гепатита С в присутствии или в отсутствие витамина D. 25(OH)D дозозависимо уменьшал вне- и внутриклеточный уровни основного антигена вируса гепатита С. Ингибирующее действие 25(OH)D осуществлялось на стадии сборки инфицирующего вирусного комплекса [12].

25(OH)D подавляет репликацию вируса гепатита С и способствует более быстрому вирусологическому ответу организма. Выживаемость клеток и нагрузка вирусом наблюдались в линиях клеток Con1-1b и J6/JFH-2a в культуре, обработанных различными дозами 25(OH)D. Вирусная нагрузка клеток Con1-1b дозозависимо снижалась на 69, 80 и 86% после обработки 1, 5 и 10 мкМ 25(OH)D соответственно (р < 0,0001). В клетках линии J6/JFH-2a были получены схожие результаты: нагрузка вирусом снижалась на 12, 55 и 80,5% после обработки 1, 5 и 10 мкМ 25(OH)D соответственно (р < 0,0001) [13].

Пациенты с хроническим гепатитом B (n = 70) при более высоком уровне 25(OH)D лучше отвечали на лечение пегилированным интерфероном альфа. В частности, доля противовирусных CD³⁺- и CD⁴⁺-T-лимфоцитов и отношение CD⁴⁺/CD⁸⁺ значительно увеличивались (p < 0,05) по мере повышения уровня 25(OH)D. Титры вирусной ДНК достоверно снижались с увеличением содержания 25(OH)D в сыворотке (p < 0,05) [14].

При хроническом гепатите С первого генотипа низкая концентрация витамина D в сыворотке крови ассоциировалась с выраженным фиброзом печени и ухудшением отклика на стандартную терапию интерфероном и рибавирином. У пациентов, прошедших противовирусную терапию пегилированным интерфероном с рибавирином (n = 167), более низкий уровень 25(OH)D независимо коррелировал с повышенным риском некроза печени (p = 0,04) и тяжелой формой фиброза (стадии F3, F4) [15].

Дефицит витамина D повышает риск развития хронического гепатита С и ухудшает отклик на терапию интерфероном альфа. Метаанализ 11 клинических исследований показал, что уровень 25(OH)D в сыворотке был достоверно ниже у пациентов с вирусным гепатитом С (n = 1575, 1117 слу­чаев гепатита) по сравнению с группой контроля. Среди пациентов с уровнем 25(OH)D в сыворотке выше 30 нг/мл в 1,57 раза достоверно чаще отмечался высокий клиренс вирусных частиц (отношение рисков (ОР) 1,57, 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 1,12–2,2) [16].

Метаанализ 14 клинических исследований (n = 3755) подтвердил, что низкий уровень витамина D у пациентов с хроническим гепатитом С ассоциировался с более высокой вероятностью тяжелого фиброза печени и более низкими шансами на достижение устойчивого вирусологического ответа (при котором вирусная РНК не обнаруживается в крови через шесть месяцев после завершения противовирусной терапии) на фоне лечения пегилированным интерфероном и рибавирином. Недостаточность витамина D (25(OH)D < 30 нг/мл) ассоциировалась с более тяжелым фиброзом печени (ОР 2,22, 95% ДИ 1,24–3,97). При уровне 25(OH)D < 20 нг/мл шансы устойчивого вирусологического ответа снижались на 47% (ОР 0,53, 95% ДИ 0,31–0,91, р < 0,001) [17].

Как показал метаанализ семи рандомизированных контролируемых исследований (n = 548), адъювантная противовирусная терапия гепатита С более эффективна при добавлении витамина D. Использование витамина D в сочетании с инъекциями пегилированного интерферона альфа и пероральным приемом рибавирина в течение 24 недель повысило успех терапии на 30% (ОР 1,30, 95% ДИ 1,04–1,62) по сравнению с терапией без включения витамина D. В частности, отмечена эффективность адъювантной терапии у пациентов с гепатитом С генотипа 1, который, как известно, проявляет резистентность к противовирусной терапии [18] и отличается наибольшей частотой малигнизации.

В метаанализе 11 клинических исследований у большинства инфицированных вирусом гепатита С обнаруживался генотип 1 (1068/1575). Высокая частота устойчивого вирусологического ответа наблюдалась у лиц с 25(OH)D > 30 нг/мл (ОР 1,57, 95% ДИ 1,12–2,2), особенно у пациентов, получавших витамин D (ОР 4,59, 95% ДИ 1,67–12,63). Важно отметить, что противовирусный эффект витамина D не зависел от генотипа вируса гепатита С [16].

Витамин D против других вирусов

Респираторно-синцитиальная вирусная инфекция ослабляет противовирусную и противоопухолевую защиту организма путем негативного воздействия на метаболизм витамина D. При заражении клеток респираторно-синцитиальные вирусы уменьшают экспрессию рецептора витамина D (Vitamin D Receptor – VDR) и увеличивают экспрессию фермента 1-бета-гидроксилазы, которая инактивирует витамин D [19].

Витамин D способствует усилению противовирусной защиты бронхиальных эпителиальных клеток при участии противовирусного и антибактериального пептида кателицидина и активации сигнальных путей интерферона [20]. Поддерживая противовирусный иммунитет, витамин D также снижает вызываемую респираторно-синцитиальным вирусом активацию провоспалительного фактора NF-kB и соответствующих цитокинов в эпителии дыхательных путей. Витамин D индуцирует белок IkBa, ингибитор фактора NF-kB, и снижает вызываемую респираторно-синцитиальным вирусом активацию провоспалительных генов, управляемых NF-kB (интерферон бета, CXCL10 и др.). Ингибирование NF-kB посредством аденовирусных частиц, содержащих IkBa, имитировало эффекты витамина D. Таким образом, витамин D уменьшал воспалительную реакцию в ответ на вирусные инфекции, не снижая при этом противовирусного действия [21].

Метаанализ 25 рандомизированных исследований (n = 10 933), проведенный с использованием данных об индивидуальных пациентах, показал, что дотации витамина D способствовали снижению риска инфицирования острым респираторным заболеванием в среднем на 12% (ОР 0,88, 95% ДИ 0,81–0,96, p < 0,001). При анализе данных подгрупп установлено, что среди пациентов, имевших более одного эпизода острого респираторного заболевания в год, риск повторного заболевания снижался на 20% при приеме витамина D (ОР 0,80, 95% 0,69–0,93, p = 0,004) [22].

Активность ретровируса, ассоциированного с множественным склерозом (вирус Эпштейна – Барр), взаимосвязана с обеспеченностью витамином D пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом. В частности, установлена обратная корреляция между концентрацией ретровирусов и концентрацией 25(OH)D в сыворотке крови (p < 0,01) [23]. Напомним, что внутриутробное инфицирование плода вирусом Эпштейна – Барр ведет к множественным порокам развития и повышенному риску рождения ребенка с ДЦП.

Недостаточность витамина D (25(ОН)D < 30 нг/мл) при трансплантации почек – независимый фактор риска увеличения частоты оппортунистических вирусных инфекций (цитомегаловирусной инфекции и онкогенной полиомавирусной инфекции, которая стимулирует развитие опухолей различной локализации). Значительно более низкая частота оппортунистических вирусных инфекций отмечена в подгруппе с достаточным уровнем витамина D (12%) по сравнению с подгруппой  с недостаточностью витамина D (38%, p < 0,01) [24].

Витамин D против вируса папилломы человека

Кожные и генитальные папилломы – дерматологические изменения кожи и слизистых, вызываемые ВПЧ. Иммунотерапия, включающая вакцинацию против ВПЧ (циметидин, левамизол), а также прием препаратов цинка и витамина D в настоящее время занимают значительное место в лечении бородавок из-за низкой встречаемости побочных эффектов, простоты использования и достаточной эффективности [25].

В клиническом исследовании ВПЧ-инфекция и цервикальная интраэпителиальная неоплазия ассоциировались с недостаточностью витамина D₃ (p = 0,009). Учитывая доказанные противовоспалительные функции витамина D₃, его недостаточность может быть возможной причиной персистенции ВПЧ-инфекции [26]. Титры антител для разных штаммов ВПЧ были значительно выше среди пациенток с более низким уровнем 25(OH)D (< 30 нг/мл) [27].

Цервикальная форма ВПЧ ассоциировалась с недостаточным уровнем 25(ОН)D в сыворотке (n = 2353). После корректировки на возраст, этническую принадлежность, пол и т.д. установлено, что риск инфицирования ВПЧ был выше у женщин с глубоким дефицитом (25(OH)D < 12 нг/мл, ОР 2,90, 95% ДИ 1,32–6,38), дефицитом (12–19 нг/мл, ОР 2,19, 95% ДИ 1,08–4,45) и недостаточным уровнем витамина D (20–29 нг/мл, ОР 2,19, 95% ДИ 1,22–3,93). Сравнение проводилось с пациентами, которые имели достаточный уровень витамина D (25(OH)D > 30 нг/мл) [28]. В среднем риск инфицирования ВПЧ увеличивался на 14% при снижении уровня в сыворотке 25(ОН)D на каждые 10 нг/мл (ОР 1,14, 95% ДИ 1,02–1,27) (рис. 2).

Был опубликован клинический случай, который продемонстрировал эффективность местного применения витамина D у пациентки с папилломой на правом указательном пальце [29]. Так, пациентка А., 41 год, с врожденным заболеванием почек перенесла трансплантацию почки от умершего донора и находилась на терапии иммунодепрессантами (такролимус, микофенолата мофетил). Через 19 месяцев после трансплантации у пациентки образовалась папиллома на правом указательном пальце, которая вырастала вновь и вновь, несмотря на многократную криотерапию и электрокоагуляцию. Местное лечение папилломы с использованием раствора 1,25(OH)₂D (0,5 мкг/сут) привело к полному излечению через три месяца.

Витамин D как нутриентная основа профилактики и терапии опухолевых заболеваний шейки матки

1,25(OH)₂D ингибирует пролиферацию опухолевых клеток шейки матки путем подавления экспрессии онкогена рака шейки матки (HCCR-1) и увеличения экспрессии проапоптотического белка р21. Опухолевые клетки шейки матки (линия HeLaS3) культивировали в средах с различными концентрациями 1,25(OH)₂D, которые индуцировали остановку клеточного цикла на фазе G1. 1,25(OH)₂D дозозависимо уменьшал экспрессию белка HCCR-1 посредством транскрипционной регуляции экспрессии гена HCCR-1 и повышенной экспрессии белка p21 и промоторной активности [30].

1,25(OH)₂D увеличивает экспрессию онкопротективных микроРНК в клетках рака шейки матки (линия SiHa). МикроРНК влияют на экспрессию многочисленных белков деления клетки, поэтому поддержание функции микроРНК играет важную роль в торможении возникновения и развития опухолей. Показано, что 1,25(OH)₂D регулирует экспрессию онкозащитных микроРНК miR-22, miR-296-3p и miR-498 [31].

Иммуногистохимический анализ показал, что уровни экспрессии VDR при цервикальной карциноме повышены по сравнению с нормальной тканью шейки матки. Окрашивание на VDR было однородным, без визуальных различий между отдельными опухолевыми клетками. Умеренно-сильное окрашивание на VDR было обнаружено в 16 из 21 биопсии рака шейки матки независимо от того, экспрессировали эти опухоли цитокератин 10 или трансглутаминазу К. Повышенная экспрессия VDR – один из аспектов иммунного ответа организма на ВПЧ [32].

Делеция рецептора витамина D в эксперименте сенсибилизирует эпителий к химически индуцированному опухолегенезу. Данный эффект вполне понятен, так как 1,25(OH)₂D – мощный регулятор клеточной пролиферации, дифференцировки и апоптоза в различных типах клеток, включая кератиноциты. У мышей, гомозиготных по делеции рецептора витамина D (VDR(-/-)), пероральное введение канцерогена 7,12-диметилбензатрацена (ДМБА) вызывало развитие папиллом на всех участках тела со средней опухолевой нагрузкой в 5,3 папиллом/мышь. Никаких папиллом или каких-либо других поражений кожи не наблюдалось у мышей соответствующего возраста и пола без делеции рецептора витамина D (VDR (+/+)) [33].

У мышей линии VDR(-/-) начиная с семинедельного возраста отмечалась гиперпролиферация клеток кожи, которая резко усиливалась после воздействия ДМБА. Без воздействия канцерогена у мышей VDR(-/-) образования опухолей не наблюдалось, но имел место прогрессирующий фенотип кожи, характеризующийся утолщенной морщинистой кожей, дермоидными кистами и длинными вьющимися когтями. Усиленная чувствительность мышей VDR(-/-) к химически индуцированному канцерогенезу кожи убедительно доказывает, что нарушение сигнализации VDR предрасполагает к неоплазиям, вызываемым ВПЧ [33].

Согласно гистопатологическому анализу поражений кожи, у мышей VDR(-/-) обнаружены 94 опухоли на коже, которые были классифицированы по гистологическим подтипам (рис. 3). Большинство всех опухолей (40%) были сальными папилломами (рис. 3А) – доброкачественными поражениями, которые связаны с волосяными фолликулами, сальными железами и межфолликулярной дермой. Кроме того, встречались плоскоклеточные папилломы (25% поражений, рис. 3Б) и фолликулярные папилломы (15% поражений, рис. 3В). Такие виды поражений, как базально-клеточная карцинома (рис. 3Г) и гемангиома (рис. 3Д), выявлялись гораздо реже. Пигментированные поражения, классифицированные как меланотические очаги, которые обычно отсутствуют в мышиной коже, наблюдались у мышей с делецией VDR(-/-) (11% поражений). Меланотические очаги (рис. 3Е) состояли из агрегатов сильно пигментированных клеток с плохо выраженными цитоплазматическими признаками [33].

Витамин D оказывает антипролиферативное и продифференцирующее действие на кератиноциты, поэтому были исследованы биопсии кожи мышей VDR(-/-) посредством количественного определения пролиферативного маркера BrdU. Во всех опухолях мышей VDR(-/-) уровни BrdU были выше, чем рядом в здоровой коже (рис. 4 и 5). В большинстве опухолей пролиферация клеток ограничивалась одним слоем. В других случаях (особенно при плоских папилломах) BrdU-положительные клетки были сгруппированы в несколько слоев. Данные показывают, что расширение опухоли связано с дальнейшим усилением пролиферации эпидермальных клеток у мышей с делецией гена рецептора витамина D [33].

В клинико-эпидемиологическом исследовании более высокое потребление кальция и витамина D ассоциировалось с уменьшением риска развития неоплазии шейки матки (n = 2430, в том числе 405 случаев цервикальной неоплазии). По сравнению с самым низким квартилем потребления кальция риск заболевания дозозависимо понижался в двух верхних квартилях на 14% (ОШ 0,86, 95% ДИ 0,63–1,17) и 50% (ОШ 0,50, 95% ДИ 0,34–0,73) соответственно (p = 0,004). Более высокое потребление витамина D независимо снижало риск заболевания на 20% в третьем (ОР 0,80, 95% ДИ 0,56–1,15) и 36% в четвертом квартиле (ОР 0,64, 95% ДИ 0,43–0,94, p = 0,013) [34].

Таким образом, противовирусное и противоопухолевое действие витамина D позволяет предположить, что повышение обеспеченности этим витамином улучшит результаты терапии опухолевых заболеваний шейки матки. Действительно, в рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании долгосрочное применение витамина D индуцировало регрессию цервикальной интраэпителиальной неоплазии [35].

Женщины с диагнозом интраэпителиальной неоплазии первой степени (n = 58) были рандомизированы на прием 50 000 МЕ витамина D₃ (n = 29) или плацебо (n = 29) каждые две недели в течение шести месяцев. Через шесть месяцев регресс заболевания был выше среди женщин, принимавших витамин D – 85% (в группе плацебо только 54%, p = 0,01). Дотации витамина D повышали его концентрацию в сыворотке – +12,3 ± 11,4 (в группе плацебо -0,1 ± 3,7 нг/мл, p < 0,001) и приводили к значительному снижению уровня инсулина в сыворотке крови – -5,3 ± 7,3 МЕ/мл (+2,4 ± 5,9 МЕ/мл в группе плацебо, р < 0,001). Результатом приема витамина D также были значительное увеличение оксида азота (NO) в плазме – +15,5 ± 10,3 (в группе плацебо +4,0 ± 13,4 мкмоль/л, p = 0,001) и общего глутатиона – +11,8 ± 15 (в группе плацебо -294,2 ± 595,1 мкмоль/л, p = 0,01). Таким образом, долгосрочная дотация витамина D приводила к клинической регрессии цервикальной интраэпителиальной неоплазии на фоне нормализованного метаболизма инсулина, улучшенного кровообращения (NO – эффективный вазодилататор) и возрастанию антиоксидант­ного ресурса крови [35].

Заключение

Помимо ярко выраженного антибактериального эффекта витамин D также обладает противовирусным свойством, повышает устойчивость к действию проонкогенов. Увеличивая экспрессию интерферона альфа, кателицидина, дефенсина и противовирусных микроРНК, витамин D активирует различные механизмы врожденного противовирусного и противоопухолевого иммунитета. Результаты фундаментальных и клинических исследований показывают необходимость компенсации дефицита витамина D для успешной терапии вирусных гепатитов, респираторных инфекций, ВПЧ. Противовирусные эффекты витамина D весьма важны для повышения эффективности профилактики и терапии опухолевых заболеваний шейки матки.

Для адъювантной терапии с целью повышения иммунитета к ВПЧ, а также профилактики эрозии шейки матки, других неопластических изменений шейки матки, в том числе рака шейки матки, женщинам необходимо поддерживать достаточный для функциональной активности противовирусной системы иммунитета уровень 25(OH)D в сыворотке крови. При этом он должен быть даже немного выше общепринятой нижней границы нормы в 30 нг/мл – в диапазоне 40–100 нг/мл [1]. Женщинам с отягощенным анамнезом и клинической картиной папилломавирусного поражения кожи и шейки матки следует принимать витамин D в дозах не менее 1000–2000 МЕ/сут в течение достаточно длительного времени (не менее года). Женщинам, страдающим (в дополнение к ВПЧ) глюкозотолерантностью, ожирением, инсулинорезистент­ностью или диабетом, – в дозах 2000–4000 МЕ/сут и более (в этом случае доза подбирается индивидуально под контролем гинеколога-эндокринолога).

Для успешного восполнения содержания витамина D в организме врач может назначить лекарственный препарат Аквадетрим®, представляющий собой мицеллированную форму витамина в водном растворе. Мицеллы, содержащие витамин D, обеспечивают усвоение витамина D даже при нарушенном желчеобразовании и ожирении, а также при заболеваниях тонкого кишечника, дисфункции печени и др. и обусловливают возможность применения противовирусных препаратов и препарата Аквадетрим® для профилактики и лечения ВПЧ-инфекции в любом возрасте и при различном состоянии желудочно-кишечного тракта. Данный препарат характеризуется безупречной фармакологической историей и разрешен детям с рождения, беременным, кормящим, а также женщинам любого возраста для повышения противовирусного и противоопухолевого иммунитета.

Ранее нами было показано, что Аквадетрим® проявляет достоверный противоопухолевый эффект, снижая рост и метастазирование перевиваемой эпидермоидной карциномы легких Льюис. Воздействие витамина D₃ сопровождалось нарастающей тенденцией торможения роста опухоли на 25–30% (р = 0,016). Наблюдались отчетливые признаки подавления процессов метастазирования – число малых метастазов статистически значимо снижалось на 35–40% (p < 0,05) [4]. Полученные результаты открывают перспективы применения препарата Аквадетрим® в адъювантной терапии для повышения иммунитета к ВПЧ и одновременно для противодействия онкогенным эффектам этого вируса.