О возможности использования стандартизированных форм омега-3 ПНЖК в терапии и профилактике тромбофилий. Биоинформационный анализ данных молекулярной физиологии и доказательной медицины*

Тромбофилия, то есть повышенная склонность к тромбообразованию, является одной из патогенетических основ патологии стенок кровеносных сосудов. К органам, особо нуждающимся в хорошо разветвленном кровотоке, относятся миокард, головной мозг, почки, печень и плацента. При нарушениях кровотока вследствие тромбофилии функции всех этих органов неизбежно страдают. 

Гемостаз – основной процесс тромбообразования – сложный физиологический процесс, по­средством которого происходит переход крови из текучего и жидкого состояния в сгущенное и нетекучее и обратно. Система гемостаза представляет собой совокупность молекулярных механизмов, обеспечивающих сохранение жидкого состояния крови и целостности кровеносных сосудов. Гемостаз может быть подразделен на четыре основных этапа: 

1. локальная вазоконстрикция для ограничения кровяного потока в месте повреждения; 
2. активизация тромбоцитов и образование первоначального тромба на месте повреждения; 
3. перекрестное сшивание первоначального тромба посредством фибриновых нитей (коагуляция);
4. частичное, а затем полное растворение фибринового сгустка для восстановления нормального потока крови (фибринолиз). 

Система коагуляции далеко не единственный фактор, влияющий на тромбообразование (рис. 1) [1]. Следует сказать также об атеросклеротических бляшках, сужающих просвет сосуда, провоспалительных процессах, инициирующих агрегацию тромбоцитов с образованием тромба, и т.д. 

Вопросы, связанные с тромбообразованием, особенно актуальны при беременности, которая сама по себе является гиперкоагуляционным состоянием [2]. Нарушения баланса свертывания крови являются одним из ведущих факторов риска возникновения патологий беременности (невынашивание, замедление и остановка роста плода, прежде­временные роды, артериальная гипертония) [3, 4]. Невынашивание встречается в 1–10% случаях и в 50–60% случаев является идиопатическим [5–7]. Для сохранения беременности необходимо нормальное функционирование тромбоцитов и системы свертывания крови в период инвазии трофобласта и формирования плаценты. 

Эпидемиологические исследования и рандомизированные клинические испытания показали, что омега-3 ПНЖК способствуют снижению риска сосудистой патологии в терапии и акушерстве. В предотвращение кардиоваскулярной и цереброваскулярной патологии вносят свой вклад самые различные биологические и молекулярные эффекты омега-3 ПНЖК, такие как противовоспалительный [8], сосудорасширяющий [9], антиаритмический [10], антиатерогенный [11, 12] и антиагрегантный [13]. Детальные молекулярные механизмы воздействия омега-3 ПНЖК достаточно сложны и активно исследуются в настоящее время. Понимание этих механизмов важно для разработки будущих стратегий профилактики и лечения воспалительных и сосудистых заболеваний [14]. 

В настоящей статье будут проанализированы физиологические и молекулярные механизмы воздействия тромбообразования омега-3 ПНЖК (в том числе таких как докозагексаеновая кислота (ДГК), эйкозапентаеновая кислота (ЭПК)) на каждый из процессов, стимулирующих тромбообразование: синтез тромбоксана, коагуляцию, воспаление эндотелия сосудов, атеросклероз, структуру соединительной ткани и вазоконстрикцию. 

В связи с тем что к настоящему времени имеется значительное количество публикаций, посвященных омега-3 ПНЖК (более 30 тыс.), поиск репрезентативных публикаций по данному вопросу значительно затруднен. Нами был разработан и использован специальный математический формализм [15–20] для решения проблемы высокоточного поиска специализированной научной литературы. Используя различные комбинации наиболее информативных терминов, проведен полный поиск среди 30 тыс. публикаций по омега-3 ПНЖК и установлен список из 73 работ, которые были проанализированы при написании данной статьи.

Тромбоксаны образуются в каскаде биотрансформаций арахидоновой кислоты (АРК) (рис. 2) и названы так вследствие их очевидного участия в тромбообразовании. Действительно, тромбоксаны являются мощными вазоконстрикторами и способствуют агрегации тромбоцитов – принципиально важных клеток для образования тромбов. Тромбоциты – это клетки 2–3 мкм в диаметре, не имеющие ядра и являющиеся результатом фрагментации мегакариоцитов, гигантских клеток-предшественников. Средняя продолжительность жизни тромбоцитов, как правило, составляет 5–9 дней. В тромбоцитах содержатся тромбоцитарный фактор роста и трансформирующий фактор роста бета, которые играют значительную роль в восстановлении и регенерации соединительной ткани [21].

Тромбоксан-синтетаза тромбоцитов преобразует простагландин H2 (производное АРК) в тромбоксаны, которые, в свою очередь, действуют на другие тромбоциты, соединяясь со специальным Gq-белок-связывающим рецептором, известным как тромбоксановый рецептор (TBXA2R) [22]. Тромбоциты, активированные тромбином, начинают производить многочисленные окисленные формы АРК посредством 12-липоксигеназы. Из этих окисленных форм АРК только некоторые являются специфическими активаторами агрегации тромбоцитов. Например, из 14 исследованных продуктов окисления АРК только производное 15-F2-изопростан значимо активировало тромбоциты [23]. Омега-3 ПНЖК, вытесняя все продукты биотранс­формаций АРК, в том числе 15-F2-изопростан, способствуют снижению синтеза тромбоксанов и агрегации тромбоцитов. 

В эксперименте прием ДГК и ЭПК на фоне снижения приема АРК сопровождался уменьшением синтеза тромбоксана А2 (TXA2) и простагландина I2 (PGI2) в тромбоцитах и в ткани аорты [24]. При этом наблюдалось снижение экспрессии генов тромбоцитарного фактора роста и тромбоцит-активирующего фактора [25]. При оценках активности ферментов в гомогенате печени омега-3 ПНЖК увеличивалась активность каталазы на 183%, а активность глутатионтрансферазы – на 34–39%. При этом уровень тромбоксана B2 в сыворотке снижался на 42%; степень и скорость агрегации тромбоцитов значительно уменьшились [26].

Наиболее очевидным молекулярным механизмом антиагрегантных эффектов омега-3 ПНЖК является воздействие на каскад арахидоновой кислоты. Омега-3 ПНЖК и их производные взаимодействуют практически с каждым из ферментов каскада АРК, замедляя синтез провоспалительных эйкозаноидов и стимулируя синтез противовоспалительных эйкозаноидов и докозаноидов [27]. Кроме того, омега-3 ПНЖК тормозят синтез тромбоксанов и активность циклооксигеназы, являющейся целевым белком воздействия аспирина, взаимодействуя с тромбоксан-синтетазой.

Производное ДГК, известное как нейропротектин D1, ингибирует агрегацию тромбоцитов при концентрации порядка 10-7 моль/л. Ингибирование агрегации тромбоцитов нейропротектином D1 наблюдалось при различных способах индукции: коллагеном, арахидоновой кислотой, тромбо­ксаном. Дальнейшие биохимические исследования показали, что антиагрегантный эффект нейропротектина D1 осуществляется как через снижение активности циклооксигеназы, так и путем связывания с рецепторами тромбоксана [28].

Проведено исследование с участием 12 здоровых добровольцев в возрасте 53–65 лет, которые принимали последовательно 200, 400, 800 и 1600 мг/сут ДГК (каждая доза в течение 2 недель). Прием омега-3 ПНЖК приводил к увеличению уровней ДГК в фосфолипидах тромбоцитов. Уже при дозах в 400 и 800 мг/сут ДГК реактивность тромбоцитов на АДФ и АРК значительно уменьшилась [29].

Антиагрегантный эффект омега-3 ПНЖК был продемонстрирован в исследовании, в которое было включено 59 пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Участники принимали 4 г/сут ДГК или плацебо (оливковое масло) в течение 6 недель. По сравнению с группой плацебо, прием ДГК значительно снижал коллаген-индуцированную (на 16%, р = 0,05) и тромбоксан-B2-индуцированную (на 18%, р = 0,03) агрегацию тромбоцитов [30].

В другом исследовании 20 здоровых добровольцев были рандомизированы на получение либо 4 г/сут этиловых эфиров омега-3 ПНЖК, либо 4 г/сут плацебо (оливковое масло) в течение 4 месяцев. Прием омега-3 ПНЖК статистически значимо увеличивал уровни ЭПК и ДГК в плазме. Наблюдалось значительное снижение чувствительности тромбоцитов к коллагену, снижение уровней тромбоксана TxB2 в сыворотке и в моче [31–33].

Молекулярные механизмы коагуляции крови хорошо изучены. Эти механизмы включают собственно каскад коагуляции (активация которого приводит к образованию фибриновых волокон и сеток, стабилизирующих структуру тромба) и фибринолитический каскад (осуществляющий деградацию тромба по­средством гидролиза фибриновой сетки). Процессы коагуляции и фибринолиза занимают особое место в гемостазе, так как именно они приводят к образованию устойчивых тромбов, которые при соответствующих условиях вызывают тромбоз. 

Взаимосвязь омега-3 ПНЖК и процессов коагуляции неоднозначна. В то время как влияние омега-3 ПНЖК на агрегацию тромбоцитов точно установлено, воздействие омега-3 ПНЖК и их производных на процессы коагуляции изучено меньше. С одной стороны, омега-3 ПНЖК не приводили к изменениям в экспрессии генов каскада свертывания крови [34]. С другой стороны, имеются данные экспериментальных, биохимических и клинических исследований, указывающие на антикоагулянтные эффекты омега-3 ПНЖК.

Омега-3 ПНЖК вызывают улучшение реологических свойств крови и коагуляции на моделях атеросклероза, созданного мегадозами холекальциферола (600 000 МЕ/кг), по сравнению с контрольной группой. Прием омега-3 ПНЖК снижает вязкость плазмы (1,6 ± 0,2 мПа×с, омега-3; 1,8 ± 0,2 мПа×с, контроль) и увеличивает протромбиновое время (13,9 ± 0,6 и 10,7 ± 0,3 с), тормозя образование атеросклеротических бляшек (р < 0,05) [35].

В экспериментах на животных крысы со спонтанным диабетом получали этиловый эфир ЭПК или гомогенизированное свиное сало путем введения через зонд (300 мг/кг/сут, 52 недели). По сравнению с контрольной группой, прием ЭПК не только способствовал подавлению АДФ-индуцированной и коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов, но и оказывал положительное влияние на коагуляцию. Прием омега-3 ПНЖК значительно улучшал параметры коагуляции (протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время, уровень фибриногена, активность факторов II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XII и антитромбина III) и параметры фибринолиза (плазминоген, тканевой активатор плазминогена, альфа-2-ингибитор плазмина и ингибитор активатора плазминогена). Кроме этого, ЭПК значительно увеличивала миграционную активность сосудистых эндотелиальных клеток и уменьшала связывание эндотелиальными клетками фактора роста эндотелия сосудов [36, 37].

Омега-3 ПНЖК эффективно тормозят избыточное тромбообразование. Добровольцы с избыточной массой тела (но не с ожирением) получали по 3 г/сут омега-3 ПНЖК в течение 4 недель. Прием омега-3 ПНЖК приводил к снижению уровней триглицеридов в плазме, уровня активации тромбоцитов, а также к снижению плазменных уровней фибриногена и фактора V. Прием омега-3 ПНЖК не влиял на витамин-К-зависимые факторы свертывания крови [38], несмотря на то что в эксперименте ДГК и ЭПК снижают синтез витамина К в печени [39].

В крови пациентов с ишемической болезнью сердца наблюдается повышение уровня микрочастиц, содержащих белок каскада коагуляции, известный как «тканевой фактор». Циркуляция этих микрочастиц в крови способствует увеличению вероятности протромботических и провоспалительных реакций. В группе 46 пациентов, перенесших инфаркт миокарда, участники были рандомизированы на получение либо 5,2 г/сут омега-3 ПНЖК (n = 23), либо плацебо (оливковое масло, n = 23) в течение 12 недель. Концентрация микрочастиц тканевого фактора в крови была снижена в группе принимавших омега-3 ПНЖК (от 431 × 106/л до 226 × 106/л, р < 0,05), в то время как в группе плацебо изменений не наблюдалось [40].

Во время беременности значительно повышается риск развития воспалительных процессов. У многих беременных буквально с первой недели наблюдается хроническая заложенность носа, обостряются аллергические реакции, часто повышаются биохимические маркеры воспаления (фактор некроза опухоли альфа, С-реактивный белок, иммуно­глобулин Е, интерлейкин 1 и др.). Во-первых, это связано с реакцией иммунной системы матери на ткани плода. Во-вторых, воспалительный компонент необходим для успешного прикрепления и инвазии трофобласта [41]. В-третьих, активация иммунной системы матери важна и для защиты плода от возможных внутриутробных инфекций, поскольку по меньшей мере 25% всех преждевременных родов обусловлены именно внутриутробными инфекциями [42]. Следует подчеркнуть, что при физиологической беременности параллельно с активацией процессов воспаления также активируются и процессы физиологического разрешения (окончания) воспаления, которые требуют достаточной обеспеченности омега-3 ПНЖК. При недостатке омега-3 ПНЖК баланс между воспалением – разрешением воспаления нарушается, и воспаление переходит в хроническую стадию, что может стать причиной патологии беременности. 

Хроническое воспаление под­держивается провоспалительными медиаторами, в том числе лейкотриенами и простагландинами, синтезируемыми из омега-6 арахидоновой кислоты. Разрешение воспаления не происходит «само собой» вследствие уменьшения провоспалительных хемотаксических сигналов, а является активным процессом, регулируемым специфическими липидными медиаторами – образующимися из омега-3 ПНЖК резолвинами и нейропротектинами. Эти сигнальные молекулы предотвращают чрезмерное воспаление, тормозят инфильтрацию лейкоцитов, способствуют удалению микробов и апоптотирующих клеток, ускоряя физиологическое разрешение острого воспаления и обеспечивая возвращение к нормальному тканевому гомео­стазу [8]. Сам термин «резолвин» происходит от англ. resolution of inflammation – разрешение воспаления. Действительно, резолвин Е1 (RvE1) уже в нанограммовых количествах способствует удалению избытка фагоцитов во время острого воспаления посредством регуляции инфильтрации лейкоцитов и увеличения поглощения макрофагами апоптотирующих нейтрофилов как in vitro, так и in vivo [43] (рис. 3).

Биологические эффекты всех эйкозаноидов, в том числе резолвинов и нейропротектинов, опосредуются специфическими эйкозаноидными рецепторами (рис. 4). Большинство эйкозаноидных рецепторов передают сигнал через G-белки. Как правило, эффекты резолвинов опо­средуются рецепторами CMKLR1 (хемокин-подобный рецептор 1, также обозначаемый ChemR23), GPR32 (G-белок-связанный рецептор 32), LTB4R (рецептор лейкотриена В4) и LXA4R (рецептор липоксина, или FPR2/ALXR-рецептор) [8].

Резолвин E1 – производное эйкозапентаеновой кислоты, генерируемое в процессе физиологического разрешения воспаления. В концентрациях 10–100 нмоль/л резолвин Е1 регулирует экспрессию лейкоцитами молекул межклеточной адгезии, значительно (в среднем на 20–25%) снижает взаимодействие лейкоцитов с эндотелием венул [44] и снижает риск тромбообразования. При этом наблюдается значительное снижение числа лейкоцитов, претерпевающих адгезию к эндотелиальному слою сосудов.

Потребность плода в строительных материалах (в частности, в жирах) приводит к интенсификации жирового обмена и повышению уровня липидов в крови беременной. Как правило, беременность наступает в возрасте 18–35 лет, когда сосуды находятся в хорошем состоянии. Однако неправильное питание, ожирение приводят к тому, что в последнее время атеросклероз «молодеет» и начинает оказывать все большее влияние на течение беременности и здоровье женщин. 

Образование атеросклеротических бляшек провоцируется повышенным уровнем воспаления эндотелия сосудов и избыточными концентрациями липидов в плазме крови. Липиды, полученные из пищи, преобразуются в тонкой кишке в жировые частицы размером 200–500 нм, известные как хиломикроны. На 99% (по объему) хиломикроны состоят из триглицеридов, стабилизированных аполипопротеинами. Если беременная употребляет больше жиров, чем требуется ее организму и организму плода, избыток триглицеридов и холестерина экспортируются из печени в кровь в форме частиц липо­протеина очень низкой плотности. Если диета беременной не сбалансирована по жирам, у пациентки происходит депонирование липопротеинов низкой плотности на стенках сосудов, в том числе сосудов плаценты. Атеросклероз, сопровождающийся хроническим воспалением эндотелия сосудов, особенно ярко проявляется в разветвленной сети мелких сосудов плаценты, приводя к микротромбообразованию и нарушению маточно-плацентарного кровотока. 

Уменьшая выраженность воспаления, омега-3 ПНЖК способствуют профилактике атеросклероза [2]. Кроме того, омега-3 ПНЖК содействуют снижению уровня триглицеридов плазмы [11, 12] и предотвращают накопление холестерина в атеросклеротических бляшках [45]. Данные эффекты, вероятно, опосредуются транскрипционными факторами – рецепторами, активируемыми пероксисомными пролифераторами (рeroxisome proliferator-activated receptors, PPARs: PPAR-альфа и PPAR-гамма), стимулирующими бета-окисление липидов [46], и белком, связывающим стерол-регуляторный элемент (sterol regulatory element binding proteins, SREBP), изменяющим транскрипцию генов, во­влеченных в метаболизм холестерина, триглицеридов и жирных кислот [47].  Полногеномное исследование действия омега-3 ПНЖК на генную экспрессию в клетках печени показало: 

• повышение экспрессии генов, способствующих окислению и деградации липидов; 
• снижение экспрессии генов, способствующих синтезу липидов (гамма-глутамил-карбоксилаза, ряд транскрипционных факторов). 

Таким образом, гиполипидемическое влияние омега-3 ПНЖК связано непосредственно с изменениями экспрессии генов метаболизма жирных кислот [34]. В эксперименте были изучены различия эффектов ДГК и ЭПК на агрегацию тромбоцитов при гиперхолестеринемии. Омега-3 ПНЖК принимались в количестве 300 мг/кг/сут в течение 12 недель. Диета с высоким содержанием холестерина значительно увеличивала агрегацию тромбоцитов. Напротив, прием ДГК значительно уменьшал агрегацию [48].  

Сравнение пациентов с гиперлипидемией и пациентов контрольной группы показало, что экспрессия маркеров активации тромбоцитов (CD62P, CD63, PAC-1, аннексин V) была выше при гиперлипидемии и сахарном диабете 2 типа. После приема эйкозапентаеновой кислоты уровни маркеров CD62P, CD63, аннексина V и микрочастиц селектина SE существенно снизились [49].

Женщины во время беременности часто испытывают стрессорные воздействия. Следствием возрастающего постоянного стресса является хроническое повышение уровней катехоламинов (адреналина и норадреналина) в плазме крови. Физиологические воздействия катехоламинов многообразны: они увеличивают частоту сердечных сокращений и объем выброса крови, повышают артериальное давление, гликогенолиз и липолиз. Одним из основных эффектов катехоламинов является вазоконстрикция, которая нарушает кровообращение в системе «мать – плацента – плод» и способствует тромбообразованию. ЭПК и ДГК конкурируют с АРК путем взаимодействия с циклооксигеназами и липоксигеназами, что не только снижает синтез провоспалительных простаноидов, но и стимулирует синтез простаноидов, способствующих вазодилатации [50, 51]. 

Омега-3 ПНЖК влияют на тонус сосудов, увеличивая высвобождение оксида азота (NO) [52], снижая уровни вазоконстрикторных простагландинов, в том числе тромбоксана А2 [53]. Омега-3 ПНЖК способствуют снижению артериального давления при приеме в дозе 3–4 г/сут [54, 55] и усиливают гипотензивное действие других препаратов при ограничении потребления соли у пациентов с солезависимой формой гипертонии. Эпидемиологические исследования демонстрируют отчетливую взаимосвязь между потреблением рыбы и вазодинамикой [56, 57]. В эксперименте ДГК и ЭПК в микромолярных концентрациях ингибировали констрикторные реакции, вызываемые в аорте агонистами альфа-адренорецепторов [58], вызывающих сильнейший вазоконстрикторный эффект.
 

Как уже говорилось, омега-3 ПНЖК воздействуют на вазодилатацию через NO. В исследовании у 563 пациентов потребление омега-3 ПНЖК сопровождалось значительным повышением уровня аргинина в плазме (p < 0,05) [59]. Как известно, аргинин необходим для синтеза NO. В эксперименте омега-3 ПНЖК способствовали экспрессии индуцибельной синтетазы окиси азота, снижению экспрессии гена эндотелина (ЕТ1) и уровня эндотелина в плазме. По-видимому, эти изменения и соответствуют вазодилатации при приеме омега-3 ПНЖК. 

Соединительная ткань образует наружный каркас кровеносного сосуда. При беременности достаточно часто наблюдается дефицит соединительной ткани [60], в результате чего страдает наружная оболочка сосудов, увеличивается частота микропо­вреждений сосудов и склонность к тромбообразованию. Омега-3 ПНЖК обладают противовоспалительными свойствами, что прямо или косвенно оказывает воздействие на состояние артериальных стенок [61]. Кроме того, имеющиеся данные о положительном влиянии омега-3 ПНЖК на состояние костной ткани и ранозаживление указывают, что они могут воздействовать на состояние различных видов соединительной ткани через другие механизмы. 

Омега-3 и омега-6 ПНЖК модулируют активность рецепторного белка RANK (receptor activator of nuclear factor-κβ), который находится на остеокластах и вызывает резорбцию кости. При этом омега-6 АРК вызывает повышение активности остеокластов и резорбцию кости, а синтезируемые из омега-3 ПНЖК резолвины, напротив, подавляют вызванную воспалением резорбцию кости [62]. ДГК увеличивает минеральную плотность кости у взрослых [63], а содержание омега-3 ПНЖК в пуповине значимо коррелирует с костной массой у здоровых новорожденных [64]. Омега-3 ПНЖК улучшают процессы заживления, при этом образуются более зрелые коллагеновые фибриллы с оптимальным содержанием коллагена типа III [65].

Рассмотрим данные крупных эпидемиологических исследований по использованию в терапии и профилактике тромботических осложнений стандартизированных препаратов на основе омега-3 ПНЖК (рис. 5). В исследовании M.K. Larson и соавт. (2011) 30 здоровых добровольцев получали 3400 мг/сут ЭПК + ДГК в течение 28 дней. Прием омега-3 ПНЖК привел к уменьшению количества тромбоцитов на 6,3% и одновременно к снижению коллаген-опосредованной активации тромбоцитов на 50% [66]. 

Еще раз отметим роль диеты, богатой омега-3 ПНЖК, в профилактике проагрегантных и прокоагулянтных состояний у беременных. Регулярное включение в пищу специальных сортов жирной рыбы с высоким содержанием омега-3 ПНЖК (сардины, анчоусы, сельдь, скумбрия, палтус и др.) может способствовать значительному снижению риска развития сосудистых осложнений. Следует принимать во внимание степень экологической чистоты морепродуктов: многие сорта рыбы с длинным жизненным циклом накапливают ртуть, кадмий и другие токсичные элементы.

В работе J.N. Din и соавт. рацион 14 добровольцев в течение 4 недель был дополнен употреблением жирных сортов рыбы в количестве 500 г/нед. В контрольной группе (n = 14) жирная рыба была полностью исключена из диеты. Регулярный прием рыбы привел к увеличению содержания омега-3 ПНЖК в плазме крови (14 ± 3%, в контрольной группе – 6 ± 1%, р < 0,001). В группе употреблявших рыбу уровни тромбоцитарных-моноцитарных агрегантов снизились на 35% (р < 0,01). Важно отметить, что эта положительная динамика полностью исчезла после исключения рыбы из рациона [67], что еще раз подчеркивает важность регулярного приема омега-3 ПНЖК для профилактики протромботических состояний.

Повышенные уровни гомоцистеина, фактора VIII и фактора фон Виллебранда в плазме крови являются факторами риска тромбоэмболии и в значительной мере зависят от адекватности пищевого рациона. В проспективном исследовании ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities Study) 14 962 взрослых среднего возраста наблюдались в течение 12 лет. За этот срок было зарегистрировано 196 случаев венозной тромбоэмболии. Потребление рыбы 1 раз в неделю и более было связано с 30–45%-ным снижением риска тромбоэмболии, в то время как потребление красного жареного мяса соответствовало 2-кратному повышению риска данного осложнения [68].

Группа из 42 пациентов с сочетанной гиперлипидемией (уровень триглицеридов 2,0–15,0 ммоль/л, холестерин > 5,3 ммоль/л) получали лечение аторвастатином в дозировке 10 мг/сут в течение 10 недель. В течение последних 5 недель пациенты были рандомизированы на 2 группы: в первой группе дополнительно назначали омега-3 ПНЖК по 1680 мг/сут, во второй – плацебо (кукурузное масло). Дополнение терапии препаратом омега-3 ПНЖК вызывало дальнейшее снижение концентрации фактора FVIIa и также значительно снижало уровни и активность фактора FVII [69].

Омега-3 ПНЖК в дозе 1000 мг/сут повышает эффективность приема аспирина по 75 мг/сут и клопидогрела в нагрузочной дозе 600 мг, затем по 75 мг/сут, по сравнению с контрольной группой (р = 0,029) [70], в том числе преодолевает аспириновую резистентность. В когортном исследовании 485 пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца все участники принимали низкие дозы аспирина (от 75 до 162 мг/сут) в течение 1 недели. Пациенты были обследованы на аспириновую резистентность с использованием анализа VerifyNow Aspirin (Accumetrics, Сан-Диего, Калифорния) и тестов на агрегацию тромбоцитов. Аспириновая резистентность была установлена по двум из трех критериев:

1. балл по шкале VerifyNow более 550; 
2. агрегация тромбоцитов, вызванная 0,5 мг/мл АРК ≥ 20%; 
3. агрегация тромбоцитов, вызванная 10 мкмоль/л аденозиндифосфата (АДФ) ≥ 70%. 

У 30 пациентов (6,2%) была выявлена аспириновая резистентность; эти больные были рандомизированы на получение либо низких доз аспирина и омега-3 ПНЖК (4 г/сут), либо аспирина в дозе 325 мг/сут. Через 1 месяц в обеих группах наблюдалось значительное сокращение пациентов с резистентностью к аспирину. В обеих группах также снизились уровни тромбоксана В2 в плазме (на 57% – в группе принимавших омега-3 ПНЖК, на 40% – в группе принимавших аспирин) [71]. В итальянском исследовании с участием женщин с антифосфолипидным синдромом было показано, что эффективность приема омега-3 ПНЖК была сравнима с эффективностью приема малых доз аспирина: роды в срок наступили у 80% женщин, принимавших аспирин, и у 74% женщин, принимавших омега-3 ПНЖК [72]. 

Традиционная «осторожность» по отношению к новым лекарственным препаратам в акушерско-гинекологической практике часто переносится на нутрицевтические препараты на основе витаминов, микроэлементов, омега-3 ПНЖК. Так, эффективность препаратов на основе омега-3 ПНЖК в кардиологии и терапии исследуется уже более 30 лет и имеет уровень доказательности класса А, а в акушерстве эти препараты только начинают внедряться. По данным опроса в 15 областях России в 2009 г., коррекцию теми или иными препаратами с омега-3 ПНЖК получали менее 1% беременных. При этом стандартизированные по ДГК и ЭПК препараты омега-3 ПНЖК, имеющие доказательную базу эффективного применения, используются еще реже. 

На фармацевтическом рынке под маркой омега-3 ПНЖК активно продвигаются препараты рыбьего жира с недостаточной степенью очистки, с тяжелым рыбьим запахом, провоцирующим у беременных тошноту, не имеющие доказательной базы и даже официального разрешения к применению в период беременности [73]. У беременных, особенно склонных к тошноте, для компенсации дефицита омега-3 ПНЖК необходимо применять препараты омега-3 ПНЖК с достаточной степенью очистки не только от тяжелых металлов (ртуть, кадмий), но и от запаха рыбы (Омегамама, Фемибион II, Мультитабс Омега 3 ПНЖК, Наталбен Супра). 

Европейский сертификат качества для применения у беременных имеет субстанция “Ropufa 30 n-3” (DSM, Швейцария) и производимые на основании этой субстанции препараты Омегамама, Мультитабс Омега-3 1000 мг, Фемибион и т.д. Например, в 2 капсулах препарата Омегамама содержится 300 мг омега-3 ПНЖК, что соответствует рекомендованной суточной потребности. Омега-3 ПНЖК в препарате Омегамама представлены преимущественно ДГК (ДГК:ЭПК = 7:1), что оптимально и для матери, и для развивающегося плода [73]. ДГК- и ЭПК-субстанции защищены от окисления посредством добавления альфа-, бета- и гамма-токоферолов, аскорбил-пальмитата и лимонной кислоты. Субстанция приготовляется на основе экстракта жира из анчоусов и сардин. Эти виды рыб имеют короткий жизненный цикл и практически не накапливают токсичных металлов (ртуть, кадмий и т.д.).

Во время беременности зачастую возникают проблемы, связанные со здоровьем будущей матери. Например, тромбофилия, не имеющая клинических симптомов до беременности, может проявиться уже в течение первого триместра. Тромбофилия повышает риск тромбозов глубоких вен, сердечно-сосудистых осложнений и является одной из причин невынашивания беременности. Именно поэтому возникающие при беременности тромбоэмболические и гиперкоагуляционные состояния требуют особого внимания акушера-гинеколога и терапевта. Надо помнить о том, что система «мать – плацента – плод» крайне чувствительна к фармакологическим воздействиям, и избегать полипрагмазии, используя нутрициологические резервы: витамины, микроэлементы и особые микронутриенты, такие как омега-3 ПНЖК. Применение стандартизированных форм омега-3 ПНЖК особенно актуально при недостатке их употребления с пищей. Проанализированные в настоящей статье молекулярные механизмы воздействия омега-3 ПНЖК на систему гемостаза указывают на дезагрегантное, антикоагулянтное, противовоспалительное, антиатеросклеротическое, сосудорасширяющее и другие положительные воздействия этого микронутриента. Данные доказательной медицины подтверждают целесообразность использования стандартизированных форм омега-3 ПНЖК в составе комплексной терапии (в частности, с аспирином) для профилактики самопроизвольного прерывания беременности. После родоразрешения пациентки с тромбофилией должны регулярно наблюдаться терапевтом, так как они входят в группу риска по раннему развитию сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний.