Оптимальный менеджмент коморбидных пациентов со спондилоартритами: фокус на сердечно-сосудистую безопасность

Рис. 1. Связь между патогенезом спондилоартритов и коморбидных состояний

Рис. 2. Гиперпродукция ИЛ-17А при спондилоартритах и сердечно-сосудистые риски

Введение

При ревматических заболеваниях (РЗ) коморбидность и мультиморбидность наблюдаются часто, причем развитие или прогрессирование сопутствующей патологии нередко находится в патогенетической взаимосвязи с активностью воспалительного процесса. Именно поэтому РЗ фактически могут рассматриваться как факторы риска возникновения различных общетерапевтических заболеваний [1].

Сложность патогенеза РЗ приводит к множественным патогенетическим перекрестам с другой патологией, поскольку активация иммунных механизмов и воспаление являются универсальными реакциями на воздействие внешней среды [2].

Сосуществующие с РЗ коморбидные состояния оказывают комплексное негативное влияние на организм. На примере ревматоидного артрита (РА) показано [2], что к серьезным последствиям коморбидности относятся:

• коморбидные заболевания, в первую очередь сердечно-сосудистые – риск преждевременной смерти;
• коморбидные состояния, например метаболический синдром, ожирение, – риск торпидного течения воспалительного процесса и более тяжелого течения РЗ;
• коморбидные состояния – ограничения при выборе методов лечения, например наличие хронических инфекционных процессов может препятствовать назначению иммуносупрессивной терапии.

Наличие коморбидности и мультиморбидности имеет важное значение не только в ревматологической, но и в общей врачебной практике. Негативное влияние коморбидных состояний хорошо известно при самых разных заболеваниях.

Предложено несколько вариантов количественной оценки коморбидности. С этой целью наиболее широко используется индекс Charlson [3], разработанный M.E. Charlson, профессором медицины, заведующей кафедрой общей внутренней медицины и председателем программы магистратуры в области клинической эпидемиологии и исследований служб здравоохранения в медицинском колледже Weill Cornell (Нью-Йорк, США) [4]. Исходя из оценки основных коморбидных состояний, а также возраста, с помощью данного индекса можно рассчитать прогноз риска смерти в ближайшие десять лет.

Мы использовали индекс Charlson для оценки влияния коморбидности на возможность назначения генно-инженерных биологических препаратов у пациентов с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями в реальной клинической практике ревматологического отделения ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского». Ретроспективный анализ данных 218 пациентов, среди которых преобладали больные РА (38%) и спондилоартритами (СпА) (37%), показал, что генно-инженерные биологические препараты в отсутствие сопутствующей патологии назначались в 81,8% случаев, при наличии таковой – индекс Charlson 1–2 и 3 балла и выше – в 55,3 и 36,3% случаев соответственно. Таким образом, коморбидность оказывает непосредственное влияние на применение био­логической терапии у больных РЗ, что ограничивает возможность контроля активности заболевания [5].

Результаты нашего исследования наряду с результатами многих других исследований подчеркивают значимость оценки коморбидности у больных СпА.

Роль сопутствующей патологии при СпА, которыми часто страдают лица молодого возраста, до сих пор недооценивается, хотя ее значение не менее важно, чем при РА и других РЗ.

Коморбидные состояния при спондилоартритах и их значение

К группе СпА относят пациентов с аксиальным спондилоартритом (аксСпА), включая анкилозирующий спондилит (АС) и нерентгенологический аксСпА, а также с периферическими СпА, наиболее частым и типичным представителем которых является псориатический артрит (ПсА).

Распространенность коморбидности среди лиц, страдающих СпА, весьма значительна и выше, чем в общей популяции. Так, в международном исследовании ASAS-COMOSPA с участием 3984 больных СпА из 22 стран четырех континентов установлено, что наиболее частыми сопутствующими заболеваниями были артериальная гипертензия (АГ) – 34%, гиперхолестеринемия – 27%, остеопороз – 13% и язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки – 11% [6]. Авторы исследования также отметили широкую распространенность курения – 29% случаев. Коморбидность приводит к более выраженным функциональным нарушениям, ухудшению качества жизни, повышенному риску нетрудоспособности и смерти [7, 8].

Согласно рекомендациям экспертов Европейской лиги против ревматизма, в отношении регистрации, скрининга и профилактики сопутствующих заболеваний при хронических воспалительных РЗ в клинической практике СпА относятся к заболеваниям, требующим специального контроля над коморбидными состояниями [9]. При СпА, так же как при РА и многих других РЗ, на первом месте по значимости стоят сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), включая ишемическую болезнь сердца (ИБС) и острый инфаркт миокарда (ОИМ), инсульт и разнообразную цереброваскулярную патологию, заболевания периферических сосудов и венозную тромбоэмболию. Это связано с повышением риска смертельного исхода от ССЗ, занимающего ведущее место в структуре общей смертности [10].

Доказано, что у больных ПсА увеличен риск развития ССЗ по сравнению с общей популяцией [11]. Метаанализ 11 крупных исследований продемонстрировал, что у пациентов с ПсА по сравнению с общей популяцией риск развития ССЗ выше на 43%, ОИМ, цереброваскулярных заболеваний, сердечной недостаточности – на 68% [12]. Датское общенациональное исследование, в которое был включен 34 371 пациент с легкой формой псориаза и 2621 – с тяжелой, в том числе 607 больных ПсА, показало, что заболеваемость ССЗ и смертность от них возрастает у лиц с псориазом и ПсА, при этом указанные риски сопоставимы с таковыми при сахарном диабете [4].

В рамках российского исследования РЕМАРКА [14] при оценке традиционных факторов сердечно-сосудистого риска (ТФР) у пациентов с ранним ПсА (медиана возраста – 36 (27–46) лет, медиана длительности заболевания – 5 (3–7) месяцев) у 44% была выявлена АГ, у 56% – абдоминальное ожирение, у 64% – факт курения, у 56% – дислипидемия. Сочетание трех и более ТФР ССЗ обнаружено у 48% пациентов. При ультразвуковом исследовании сонных артерий атеросклеротические бляшки обнаружены у 32% больных, увеличение толщины комплекса «интима – медиа» более 0,9 мм также у 32%.

Несмотря на более молодой возраст пациентов с аксСпА, коморбидные состояния у них встречаются часто и отягощают течение болезни. У страдающих АС повышен риск возникновения множественных сопутствующих заболеваний, включая сердечно-сосудистые, неврологические, легочные, желудочно-кишечные, эндокринные, гематологические и психические. Однако чаще всего наблюдаются АГ и язвы верхних отделов желудочно-кишечного тракта [15]. Китайские исследователи при наблюдении за 4794 больными АС в возрасте от 18 до 45 лет обнаружили, что даже в такой молодой популяции риск развития ИБС примерно в полтора раза выше по сравнению с общей популяцией, при этом риск возрастал по мере увеличения продолжительности патологии [16].

Кластерный анализ коморбидных состояний у пациентов с аксСпА показал, что наиболее распространенными коморбидными кластерами были те, в которых доминировали АГ/ИБС и депрессия/тревожность. Кроме того, кластеры депрессии/тревожности и фибромиалгии/синдрома раздраженного кишечника были связаны с более низкими показателями качества жизни [17].

В крупном международном исследовании установлено, что коморбидные заболевания при СпА отрицательно влияли на физическую функцию, работоспособность и качество жизни [18], поэтому их важно учитывать в повседневной клинической практике.

На сегодняшний день разными группами экспертов разработаны разные варианты чек-листов для оценки коморбидных состояний при аксСпА [19, 20]. Реальную значимость этих методов еще предстоит установить.

Таким образом, становится общепринятым, что оценка коморбидных состояний при СпА должна внедряться в клиническую практику. Другим важным аспектом является возможность вторичной профилактики прогрессирования коморбидной патологии с помощью современной патогенетической терапии.

Патогенез спондилоартритов и коморбидность

Считается, что симптоматика СпА развивается как следствие активации воспалительных путей, вызванных дисбиозом кишечника, механическим стрессом и генетическими факторами [21]. Патогенетически близкие процессы происходят в коже при псориазе, кишечнике, суставах и энтезисах, что подчеркивает близость механизмов, лежащих в основе всех СпА, несмотря на значительное клиническое разнообразие. В коже стрессированные кератиноциты высвобождают ДНК. Это стимулирует дендритные клетки, которые запускают дифференцировку Т-хелперов (Th) 1 и 17. Активированные Th1- и Th17-лимфоциты в свою очередь высвобождают интерлейкин (ИЛ) 12, 17 и 22, а также фактор некроза опухоли (ФНО), которые способствуют пролиферации кератиноцитов и развитию воспаления. В кишечнике наблюдается микробный дисбиоз, который может вызвать воспаление в подвздошной кишке и стимулировать Th17 к высвобождению ИЛ-23, участвующего в активации Т-лимфоцитов. При травме или биомеханическом стрессе в месте прикрепления сухожилия (энтезис) высвобождается ИЛ-23, который активирует Th17 и индуцирует выброс цитокинов, таких как ИЛ-22 и ФНО, что приводит к воспалению, эрозированию и аномальному формированию кости. ИЛ-22 и другие факторы стимулируют дифференцировку мезенхимальных клеток в остеобласты, образующие энтезофиты в периферических энтезах и суставах и синдесмофиты в позвоночнике [22].

Исследования различного дизайна подтвердили, что ось цитокинов ИЛ-23/ИЛ-17 играет важнейшую роль в патогенезе СпА. Особый вариант ремоделирования костной ткани (костный фенотип), который имеет место при ПсА и АС, – потеря костной массы, появление костных эрозий и даже остеолиза, и в то же время новообразование периостальной и энтезиальной костей с формированием остеофитов/синдесмофитов, вероятно, является результатом совместного воздействия этих цитокинов на кость. За последние годы появилось все больше доказательств, что семейство ИЛ-17, а именно ИЛ-17A, может рассматриваться как ключевое при СпА [23].

ИЛ-17A представляет собой универсальный провос­палительный цитокин Т-клеток, синтез которого может модулироваться элементами как врожденного, так и приобретенного иммунитета. ИЛ-17А стимулирует хроническое пролиферативное воспаление и активно влияет на метаболизм костной ткани. Многогранное воздействие ИЛ-17А на разные популяции иммунных и неиммунных клеток может обусловливать развитие коморбидных состояний параллельно с основным заболеванием (рис. 1) [21].

ИЛ-17 и сердечно-сосудистая патология

ИЛ-17А участвует в процессах повреждения миокарда. Повышение сывороточных уровней ИЛ-17А и ИЛ-18 ассоциировано с развитием ИБС (ОИМ и нестабильной стенокардией) [24]. Однако такая связь была выявлена не во всех исследованиях [25]. Может представлять интерес работа, в которой было обнаружено повышение сывороточного уровня ИЛ-17А у пациентов с ИБС и периодонтитом [26], особенно в свете рассмотрения дисбиоза/микробной контаминации ротовой полости как триггера аутоиммунных расстройств. В ходе компактного российского исследования установлена корреляционная связь между риском возникновения значимых сердечно-сосудистых событий, уровнем С-реактивного белка (СРБ) и носительством различных аллелей генов ИЛ-17A и ИЛ-17F [27]. В эксперименте показано, что ИЛ-17А участвует в ремоделировании желудочков сердца после ишемической атаки, способствуя развитию желудочковых аритмий [28]. В достаточно крупном (n = 502) исследовании с использованием коронарной ангиографии продемонстрировано, что комбинация сывороточных уровней ИЛ-17 и ИЛ-12 в сочетании с некоторыми ТФР позволяет оценить тяжесть поражения коронарных артерий [29]. Кроме того, установлено, что Th17-лимфоциты, для которых характерна продукция ИЛ-17, могут служить характерным признаком повреждения миокарда в острой фазе миокардита [30].

ИЛ-17А вовлечен в патогенез атеросклероза. Эта связь признана двусторонней. Ряд проатерогенных факторов, включая холестерин (ХС), модифицированные липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и жирные кислоты, могут влиять на экспрессию ИЛ-17 как прямо, так и косвенно через цитокины, которые стимулируют секрецию ИЛ-17 [31, 32]. В то же время гиперпродукция ИЛ-17 может выполнять потенциально проатерогенную роль [33]. По-видимому, ИЛ-17A оказывает преимущественно провоспалительное воздействие на атерогенез, хотя в литературе представлены частично противоречивые результаты (главным образом в эксперименте). Несколько исследователей указали на проатерогенную роль ИЛ-17A посредством регуляции количества аортальных макрофагов, Th1-связанных цитокинов и экспрессии аортальных хемокинов. У людей экспрессия ИЛ-17A была связана с повышенным воспалением и уязвимостью бляшек при атеросклеротических поражениях.

Более того, ИЛ-17 оказывал провоспалительный, протромботический, дестабилизирующий бляшки эффект. В частности, показано, что цитокин семейства ИЛ-17, а именно ИЛ-17C из клеток гладкой мускулатуры, играет стимулирующую атерогенез роль посредством рекрутирования провоспалительных Т-клеток в ткани аорты [34–36]. Сывороточные уровни ИЛ-17 и ИЛ-23 положительно коррелировали с уровнями ХС (p < 0,001), ЛПНП (p < 0,001) и триглицеридов (p < 0,05) [37]. В эксперименте ИЛ-17A значительно повышал нестабильность атеросклеротических бляшек с накоплением липидов, Т-клеток и одновременным уменьшением числа гладкомышечных клеток. В условиях in vitro ИЛ-17A способствовал апоптозу макрофагов в присутствии окисленных ЛПНП. Кроме того, ИЛ-17A повышал экспрессию хемокинов MCP-1 и CXCL-10 в бляшках, регулировал накопление тучных клеток и макрофагов, а также апоптоз в бляшках [38].

ИЛ-17 существенно влияет на функцию эндотелия сосудов. В эксперименте показано, что ИЛ-17 активирует RhoA/Rho-киназу – один из важнейших ферментов, участвующих в регуляции специфических клеточных функций, таких как гладкомышечное сокращение или эндотелиальная секреция [39], что приводит к эндотелиальной дисфункции и гипертензии [40]. Более того, активация Th17-лимфоцитов и синтез ИЛ-17 индуцировали старение эндотелиальных клеток посредством активации сигнального пути NF-κB/p53/Rb и влияния на эндотелиальные прогениторные клетки [41, 42].

В исследовании, включавшем 210 больных с ОИМ, повышенные уровни сывороточных ФНО-α, ИЛ-1β и ИЛ-17A независимо коррелировали с риском серь­езных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (Major Adverse Cardiovascular Events – MACE) [43].

Роль ИЛ-17А в возникновении ССЗ у больных псориазом и ПсА рассматривалась в целом ряде исследований. Так, в эксперименте гиперэкспрессия ИЛ-17A в коже вызывала системную эндотелиальную дисфункцию, сосудистый окислительный стресс, артериальную гипертензию и увеличивала частоту смертей [44]. В клинических исследованиях показано, что уровни ИЛ-17A были значительно выраженными как в псориатических элементах, так и в атеросклеротических бляшках. Эти данные свидетельствуют о том, что ИЛ-17A может быть решающим звеном в развитии псориаза и атеросклероза, а воспалительные реакции, индуцированные ИЛ-17A, вносят основной вклад в патогенез коморбидного псориаза [45].

Взаимодействие гиперпродукции ИЛ-17А при спондилоартритах и сердечно-сосудистых рисках представлено на рис. 2.

Ингибирование ИЛ-17А – подход к оптимальному менеджменту больных спондилоартритами и коморбидностью

Общепринятыми методами коррекции ТФР ССЗ у больных СпА признаны нормализация массы тела, повышение двигательной активности, диетотерапия, применение статинов, контроль АГ, коррекция нарушений углеводного обмена, отказ от курения. На основании указанных выше эпидемиологических данных и патогенетических схем представляется обоснованным включение в комплекс мер по вторичной профилактике сердечно-сосудистых катастроф препаратов, нейтрализующих ИЛ-17А, особенно с учетом того, что некоторые общепринятые методы, например аэробные упражнения, могут быть с трудом выполнимы пациентами с СпА и выраженными функциональными нарушениями. В пользу такой гипотезы свидетельствуют результаты ряда исследований, проведенных преимущественно на модели псориаза.

В экспериментах блокирование нейтрализующими антителами ИЛ-17 снижало нестабильность атеросклеротических бляшек [38] и выраженность сосудистого фенотипа с дисфункцией эндотелия и развитием АГ [44].

Клинические исследования при псориазе показали, что ингибиторы ИЛ-17A эффективно уменьшали псориатические поражения, а также симптомы атеросклероза у пациентов как с псориазом, так и с атеросклерозом [45].

По мнению E. Trovato и соавт., появление моноклональных антител, ингибирующих ИЛ-17 и ИЛ-23, позволило не только изменить терапевтический подход к псориазу, но и собрать большое количество данных, подтверждающих их эффективность в качестве терапии первой линии у пациентов с сопутствующими ССЗ и метаболическим синдромом [46]. Более того, некоторые авторы обосновывают подход лечения атеросклероза с помощью ингибирования провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-17А [47].

Секукинумаб

Наиболее изученным препаратом из группы ингибиторов ИЛ-17А, несомненно, является секукинумаб (СЕК). Это полностью человеческое моноклональное антитело к ИЛ-17А на основе иммуноглобулина G1κ.

В крупном рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) фазы III секукинумаба при псориатическом артрите FUTURE 1 продемонстрировано, что у больных со средним возрастом около 49 лет был достаточно низкий риск развития инсульта и ОИМ – 0,6 и 0,3 на 100 пациенто-лет соответственно [48]. В исследовании FUTURE 2 при сроке наблюдения 52 недели среди 299 пациентов с ПсА, получавших СЕК, отмечен лишь один случай развития ОИМ у больного с гиперлипидемией и АГ [49]. При этом данный больной продолжил получать СЕК с благоприятным исходом. В объ­единенном анализе результатов пяти исследований СЕК при ПсА FUTURE 1–5 был выявлен низкий риск наступления MACE – 0,4 на 100 пациенто-лет. Аналогичные результаты получены при проведении постмаркетингового наблюдения. В течение пяти последовательных периодических отчетных периодов (с декабря 2014 г. по декабрь 2018 г.) по безопасности частота серьезных инфекций, злокачественных новообразований и MACE составляла 1,4, 0,3, и 0,2 на 100 пациенто-лет соответственно [50, 51].

Таким образом, терапия СЕК при ПсА практически не сопровождается повышением сердечно-сосудистого риска, что может подтверждать возможность их коррекции на фоне применения данного препарата.

Достаточно много клинических данных получено в отношении псориаза. Объединенные данные рандомизированных контролируемых испытаний фазы III, таких как FIXTURE (NCT01358578), ERASURE (NCT01365455) и SCULPTURE (NCT01406938) (n = 3010), свидетельствуют, что лечение СЕК уменьшало уровень СРБ [52]. Кроме того, отмечена тенденция к снижению массы тела и уровня мочевой кислоты в течение 52 недель. В РКИ CARIMA в группе СЕК по сравнению с группой плацебо наблюдалось клинически значимое увеличение поток-опосредованной дилатации через год терапии [53]. Таким образом, была продемонстрирована потенциальная способность СЕК снижать факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний благодаря улучшению эндотелиальной функции.

Комбинированный анализ исследований СЕК по показаниям псориаз, ПсА и АС, включавший 12 637 пациентов, продемонстрировал, что частота серьезных нежелательных явлений при наблюдении в течение пяти лет была низкой, без каких-либо идентифицируемых закономерностей по разным нозологиям [54]. Частота оппортунистических инфекций составляла < 0,2 на 100 пациенто-лет, злокачественных новообразований – ≤ 1 на 100 пациенто-лет, серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий – < 0,7 на 100 пациенто-лет без явного увеличения с течением времени. Таким образом, СЕК продемонстрировал благоприятный профиль безопасности в течение пяти лет лечения по трем показаниям.

Анализ ТФР ССЗ, в который было включено 9197 пациентов с псориазом, ПсА и аксСпА из 19 клинических исследований, показал, что все традиционные параметры сердечно-сосудистого риска оставались стабильными у получавших СЕК в течение года, при этом на фоне терапии быстро снижались такие лабораторные факторы риска, как уровень СРБ и индекс отношения нейтрофилов к лимфоцитам (р < 0,01 для всех показателей) [55]. При этом снижение сохранялось в течение как минимум года терапии СЕК по всем показаниям.

Высокая сердечно-сосудистая безопасность может быть следствием специфичного ингибирования ИЛ-17А, а не просто уменьшения воспалительной активности.

Так, при лечении СпА ингибиторами ФНО получены данные о возможном негативном их влиянии на риск развития ССЗ. Согласно результатам метаанализа 23 исследований, при воспалительных заболеваниях кишечника на фоне применения ингибиторов ФНО повышались масса тела, индекс массы тела и количество жировой ткани [56]. В ретроспективном исследовании с участием 450 больных аксСпА установлено, что, несмотря на снижение воспалительной активности, при применении ингибиторов ФНО не наблюдалось значимого уменьшения сердечно-сосудистого риска [57].

Заключение

Представленные данные позволяют сделать вывод, что ИЛ-17А является не только ключевым провоспалительным цитокином в патогенезе СпА, но и одним из важнейших факторов развития коморбидных состояний в целом и сердечно-сосудистой патологии в частности.

Ингибитор ИЛ-17А секукинумаб демонстрирует достаточно высокий уровень сердечно-сосудистой безопасности и, вероятно, может способствовать снижению сердечно-сосудистых рисков. В связи с этим целесообразно обсудить включение терапии ингибиторами ИЛ-17А, в частности секукинумабом, в программу эффективного менеджмента пациентов с СпА и сопутствующими ССЗ наряду с общепринятыми методами коррекции традиционных факторов риска.