Современные тенденции патогенетической терапии остеоартрита

Таблица 1. Основные эндотипы остеоартрита

Таблица 2. Трехэтапная стратегия комплексной терапии остеоартрита

Таблица 3. Основные метаанализы и рандомизированные клинические исследования диацереина при остеоартрите

Остеоартрит, или остеоартроз (ОА), представляет собой гетерогенную группу заболеваний со сходными проявлениями и исходами, характеризующуюся поражением тканей сустава, деградацией хряща и подлежащей кости [1]. Выделяют первичный ОА – локализованный (гонартроз, коксартроз и др.) и генерализованный (полиартроз), а также широкий спектр вторичных вариантов ОА, связанных с травмами, врожденными деформациями суставов, дисплазиями соединительной ткани (синдром Элерса – Данлоса, синдром Марфана), иммуновоспалительными заболеваниями (ревматоидный артрит и др.), инфекционными артритами и пр.

В целом ОА относится к наиболее распространенным ревматическим заболеваниям, особенно в стареющей популяции, и является важнейшей причиной хронической боли в суставах, ограничения функциональной активности, суставных деформаций, атрофии мышц [2]. Вследствие этого ОА приводит к резкому снижению качества жизни и социальной активности населения.

В 2020 г. распространенность ОА оценивалась на уровне 16% среди лиц старше 15 лет и 22,9% среди лиц старше 40 лет [3]. Соответственно, во всем мире насчитывалось около 654,1 млн больных старше 40 лет. Согласно официальным данным, в России в 2015–2016 гг. было зарегистрировано около 4,3 млн пациентов с ОА [4].

Традиционно ОА рассматривался как дегенеративно-дистрофическое заболевание суставов, характеризующееся деградацией хряща, образованием остеофитов, субхондральным склерозом и синовиальной гиперплазией [5]. Согласно современным представлениям, патогенез ОА значительно сложнее. При ОА деградация суставного хряща тесно связана с протеолитическими процессами в матриксе. Так, протеолиз аггрекана – протеогликана, содержащего хондроитинсульфат, основного компонента внеклеточного матрикса хряща, – является ранним и критически значимым признаком деградации хряща [6]. Активация матриксных металлопротеиназ (ММП) – ферментов, выполняющих широкий спектр физио­логических функций, в том числе участвующих в модификации внеклеточного матрикса соединительной ткани, – способствует не только структурным изменениям в хряще, но и формированию типичного болевого синдрома [7].

Кроме того, уже на ранней стадии ОА отмечаются гистологические изменения синовиальной оболочки в виде ее гипертрофии и гиперплазии, усиления ангиогенеза, низкоуровневого (low-grade) воспаления и фиброза. Широко распространено мнение, что провоспалительные факторы, высвобождаемые синовиальной тканью, такие как фактор некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкин 1β (ИЛ-1β), вызывают разрушение внеклеточного матрикса суставного хряща [8]. В развитии хронического воспаления, способствующего деградации хряща, участвуют процессы клеточного старения хрящевой ткани (chondrosenescence) с образованием молекулярных паттернов, связанных с повреждением (damage-associated molecular patterns), что приводит к активации врожденного иммунитета [9, 10]. Активация иммунных механизмов включает формирование инфламмасом [11, 12] и выброс указанных выше провоспалительных цитокинов, что в свою очередь обусловливает дисрегуляцию целого ряда сигнальных путей, влияющих на гомеостаз хрящевой и костной тканей.

В многочисленных исследованиях показано, что аномальное ремоделирование кости, связанное с нарушением регуляции остеобластов и остеокластов, играет ключевую роль в инициации и развитии ОА. Установлено, что изменения в субхондральной кости происходят одновременно или даже раньше начальной деструкции суставного хряща [8]. Ядерный фактор κB (NF-κB) представляет собой группу факторов транскрипции, сигнальные пути которых могут активироваться провоспалительными цитокинами. Сигнальный путь NF-κB вовлечен в патологию ОА по целому ряду направлений. Активация клеточных рецепторов провоспалительными цитокинами, например ФНО-α или ИЛ-1β, фрагментами элементов матрикса и механическим стрессом, индуцирует как передачу сигналов через NF-κB, что стимулирует секрецию ММП, снижает синтез коллагена и протеогликанов, так и продукцию циклооксигеназы 2, синтез простагландинов [8, 13], способствуя тем самым тканевому воспалению, и катаболических факторов, апоптоз суставных хондроцитов. Гиперактивация сигнального пути Wnt/β-катенин ассоциируется с дегенеративными процессами при ОА [14, 15]. В патогенез ремоделирования хряща и кости при ОА вовлечены и многие другие сигнальные пути: сигнальный путь механической мишени рапамицина, сигнальный путь трансформирующего фактора роста β, фактора роста фибробластов и др.

Таким образом, патогенез ОА весьма сложен и включает комплексные иммуновоспалительные механизмы. Открытие ведущей роли хронического воспаления позволяет понять пути формирования симптоматики и определить оптимальные подходы к лечению [9].

В связи с множественностью механизмов, вовлеченных в формирование симптоматики, ОА характеризуется значительной вариабельностью клинических и структурных проявлений, поэтому идентификация подтипов пациентов или вариантов заболевания может считаться одним из многообещающих направлений в исследованиях по разработке терапии [16]. Структурные изменения при ОА также являются результатом сложных молекулярных взаимодействий между разными патобиологическими путями [17].

В настоящее время создается классификация ОА, основанная на особенностях его патогенеза. Подтипы ОА могут быть клиническими фенотипами или молекулярными эндотипами [18]. В биологии фенотип – это совокупность всех признаков организма на определенной стадии развития [19]. Клинический фенотип можно определить как группу наблюдаемых признаков, которые позволяют охарактеризовать определенную популяцию пациентов. Оценка клинического фенотипа важна для установления больных с риском быстрого прогрессирования либо большей вероятностью ответа на конкретное вмешательство [20, 21]. Эндотип – это подтип заболевания, определяемый различными патофизиологическими механизмами, включая клеточные, молекулярные и биомеханические сигнальные пути, которые могут быть превалирующими у конкретных групп пациентов, то есть эндотип отличается от фенотипа наличием четко определенного молекулярного механизма [22]. Клинический фенотип ОА может включать перекрывающиеся молекулярные эндотипы, то есть разные механизмы, вызывающие одни и те же проявления в разной степени на разных фазах заболевания [8]. Однако на сегодняшний день общепринятого подхода к классификации фенотипов и эндотипов ОА не существует.

С учетом того что ключевым фактором успеха терапии является целенаправленное управление ведущим патобиологическим механизмом, наиболее важным представляется выявление именно эндотипов. В настоящее время выделяют три основных молекулярных или патогенетических эндотипа: костный, хрящевой и воспалительный (табл. 1) [23, 24].

К сожалению, большая часть потенциально патогенетических препаратов, которые способны влиять на течение ОА того или иного эндотипа, то есть оказывать истинное базисное или болезнь-модифицирующее воздействие [23], либо продемонстрировали недостаточную эффективность (особенно в отношении костного эндотипа), либо еще находятся на разных фазах клинических испытаний. Тем не менее мы обладаем определенным арсеналом препаратов для лечения ОА, который необходимо использовать максимально эффективно.

Остеоартрит и коморбидность

Остеоартрит относится к заболеваниям, ассоциирующимся с высокой коморбидностью. Метаболические нарушения и воспаление при ОА имеют общие механизмы развития с целым рядом патологических состояний, часто встречающихся в старшей возрастной группе. Как правило, ОА сочетается с хроническими заболеваниями почек, артериальной гипертензией и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями, ожирением, метаболическим синдромом и/или сахарным диабетом, заболеваниями желудочно-кишечного тракта [25–27].

Совокупность таких факторов, как пожилой возраст (с более частым развитием сердечно-сосудистых заболеваний), наличие метаболических нарушений (инсулинорезистентности, гипергликемии, гиперурикемии, дислипидемии), повышенный риск возникновения нежелательных реакций на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и других медикаментозных средств, приводит к формированию мультиморбидности [9].

У пациентов с ОА старше 50 лет нередко отмечается свыше пяти сопутствующих заболеваний [26], что повышает сердечно-сосудистый риск и риск преждевременной смерти. В этой связи может представлять интерес одна из недавних публикаций по изучению страховой базы данных в Южной Корее, которая включала 201 466 субъектов, подвергавшихся скринингу с 2009 по 2015 г. [28]. У 7572 был диагностирован ОА коленного сустава. Среди пациентов с ОА по сравнению с лицами без ОА отмечался повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (отношение рисков (ОР) 1,26 при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) 1,15–1,38), инфаркта миокарда (ОР 1,20 (95% ДИ 1,00–1,44)) и инсульта (ОР 1,29 (95% ДИ 1,16–1,43)).

Мультиморбидность существенно ограничивает возможность применения некоторых групп препаратов, часто используемых для коррекции симптомов ОА: НПВП, внутрисуставных глюкокортикоидов, препаратов для лечения нейропатической боли. Так, при приеме НПВП риск развития нежелательных реакций существенно повышается у больных [9]:

• 65 лет и старше;
• с эрозивно-язвенным поражением желудочно-кишечного тракта (язвенной болезнью, воспалительными заболеваниями кишечника и др.);
• с инфекцией Helicobacter pylori;
• с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ишемической болезнью сердца, нарушением мозгового кровообращения, артериальной гипертензией и др.);
• с сахарным диабетом 1 и 2 типов;
• с ожирением, метаболическим синдромом;
• с заболеванием печени;
• с заболеванием почек;
• принимающих антикоагулянты, антиагреганты, мочегонные, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, глюкокортикоиды;
• курящих, регулярно употребляющих алкоголь.

Принципы ведения пациентов с остеоартритом

Общепринятая стратегия ведения больных ОА отсутствует. Кроме того, имеются существенные расхождения между различными международными и национальными рекомендациями [9].

Общие подходы представлены в разработанной международной группой экспертов стратегии лечения до достижения цели [29]. Изначально они были созданы для терапии ревматоидного артрита, затем распространились на другие ревматические заболевания. Так, основной целью лечения OA коленного сустава является клиническое улучшение, приводящее к приемлемому для пациента состоянию с точки зрения симптоматики [9, 29]. Постулируется раннее начало комплексного лечения (фармакологического и нефармакологического) после установления диагноза ОА. Важным представляется регулярное активное наблюдение больного. Рекомендуется также адаптировать лечение в зависимости от фенотипа ОА.

Клинические рекомендации Минздрава России по лечению пациентов с ОА представлены рекомендациями в отношении терапии гонартроза и коксартроза [30]. Это результат совместной работы экспертов Ассоциации травматологов-ортопедов России и Ассоциации ревматологов России. Данные рекомендации исходят из представления об ОА как дегенеративно-дистрофическом процессе. Значительное место в них отводится хирургической коррекции. Цель консервативного лечения формулируется как «уменьшение боли и стабилизация дегенеративно-дистрофического процесса с переводом его в фазу клинической компенсации». В документе указывается важная роль средств базисной терапии – препаратов замедленного действия, или симптоматических медленно действующих препаратов (СМДП). Этот термин используется в качестве аналога зарубежного термина symptomatic slow-acting drugs for osteoarthritis (SYSADOA). Данный термин, соответствующий современному уровню доказательности для наиболее часто применяемых препаратов, представляется ограниченным, поскольку фокусируется только на симптоматическом эффекте, оставляя в стороне структурно-модифицирующий. Особое внимание среди препаратов данной группы уделяется глюкозамину и хондроитину. При этом отмечается, что эффект развивается медленно – через 8–12 недель от начала приема. Для структурно-модифицирующего воздействия продолжительность лечения должна составлять не менее двух лет.

Нами предложена трехэтапная стратегия комплексной терапии ОА, подразумевающая сочетание разных групп препаратов, лечебной физкультуры и магнитотерапии переменными электромагнитными полями (ПеМП) на каждом из этапов в разных сочетаниях (табл. 2) [9].

В последние годы активно обсуждается возможность медикаментозного воздействия на течение ОА. По аналогии с ревматоидным артритом выдвигается понятие disease-modifying osteoarthritis drugs (DMOAD). Русский аналог – болезнь-модифицирующие препараты от остеоартрита (БМПО). Как было отмечено ранее, центральным патологическим звеном при ОА считается прогрессирующее ухудшение биологических, структурно-механических свойств и функции суставных тканей, поэтому лечение должно способствовать замедлению этих процессов, а в идеале – их полной остановке. Фармацевтические агенты, которые изменяют естественную историю прогрессирования заболевания, останавливая структурные изменения суставов и облегчая симптомы, либо уменьшая боль, либо улучшая физическую функцию, было предложено называть DMOAD [23]. Очевидно, что понятие DMOAD шире понятия SYSADOA и значительно шире старого термина «хондропротектор», поскольку подразумевает влияние не только на хрящ, но и на кость, а также на воспаление.

Диацереин и его возможности у коморбидных больных

Диацереин стоит несколько особняком от других препаратов для лечения ОА.

Диацереин – низкомолекулярный препарат, производное антрахинолина, диацетилированное производное реина.

Клиническая эффективность диацереина при ОА доказана в начале 1980-х гг. [31].

В 1990-х гг. было установлено, что диацереин ингибирует ИЛ-1β, тем самым подавляя воспаление, синтез ММП (коллагеназ) и оксида азота, при этом не влияет на синтез простагландинов в отличие от НПВП [32, 33].

В настоящее время основным механизмом действия диацереина, точнее его активного метаболита реина, признается ингибирование активности ИЛ-1β и связанных с ним нижестоящих сигнальных путей [34], играющих, как было указано выше, важную роль в развитии воспаления, деградации хряща и ремоделировании костной ткани при ОА. Диацереин также ингибирует действие других провоспалительных цитокинов, включая ФНО-α и ИЛ-6, а также активацию этими цитокинами ноцицепторов, за счет чего снижается болевая чувствительность [34]. Диацереин замедляет синтез ММП (коллагеназ, эластаз), которые участвуют в повреждении хрящевой ткани. При длительном применении диацереин стимулирует синтез протеогликанов.

В таблице 3 приведены контролируемые рандомизированные клинические исследования (РКИ) эффективности диацереина при ОА. В раннем метаанализе 19 РКИ установлено значительное превосходство диацереина над плацебо [35]. И диацереин, и НПВП были одинаково эффективны в период лечения. Однако диацереин в отличие от НПВП продемонстрировал пролонгированное действие, сохранявшееся до трех месяцев после отмены лечения, со значительным обезболивающим эффектом в течение всего периода наблюдения. Оценка переносимости не выявила различий между диацереином и НПВП, хотя на фоне применения последних наблюдалось развитие более тяжелых нежелательных реакций.

Метаанализ HRB 2010 г. также продемонстрировал эффективность диацереина при ОА в отношении болевого синдрома и функции суставов, несмотря на существенный разброс показателей [36].

Метаанализ, проведенный Кокрейновским сообществом, показал небольшое превосходство диацереина над препаратами группы сравнения в отношении боли и сужения суставной щели, что свидетельствует в пользу наличия у него структурно-модифицирующего эффекта [37]. Однако только в двух исследованиях при ОА тазобедренного сустава абсолютное снижение риска составило 6%.

В недавно опубликованном крупном исследовании DISSCO (2020 г.) применение диацереина в дозе 50 мг один раз в день в течение месяца и после этого два раза в день в течение шести месяцев у пациентов с умеренным и тяжелым ОА коленного сустава (n = 140) и целекоксиба в дозе 200 мг один раз в день (n = 148) оказалось сопоставимым в отношении симптоматического улучшения [38].

Метаанализ 2022 г. подтвердил клиническую эффективность диацереина по сравнению с плацебо в отношении снижения боли и улучшения функции суставов, оцениваемых с помощью индекса остеоартрита Университетов Западного Онтарио и МакМастера, хотя выраженность изменений в среднем была умеренной [39]. Эффект последействия диацереина наблюдался в течение трех месяцев.

Таким образом, диацереин обладает достаточно выраженным пролонгированным симптоматическим действием в отношении болевого синдрома и функции суставов, что предоставляет дополнительные возможности терапии ОА у коморбидных пациентов с ограничениями в отношении применения анальгетиков и НПВП.

В связи с особенностями механизма действия диацереин способен оказывать плейотропные эффекты, что положительно влияет на коморбидную патологию [40].

Достаточно большой объем клинических данных получен по применению диацереина у больных сахарным диабетом 2 типа. Так, в исследовании, проведенном M.G. Ramos-Zavala и соавт., у 40 больных на фоне терапии диацереином в течение 60 дней наблюдалось повышение секреции инсулина, снижение уровня глюкозы в крови и гликированного гемоглобина (HbA1c) [41]. Клинические данные подтверждены результатами экспериментальных исследований [42]. Добавление диацереина к метформину у 12 больных с сахарным диабетом 2 типа в течение 90 дней способствовало снижению уровня глюкозы в крови и HbA1c [43]. В РКИ, включавшем 84 лиц с сахарным диабетом 2 типа и плохо контролируемой гликемией, установлено значимое снижение уровня HbA1c на фоне диацереина, которое достигло максимума к 24-й неделе лечения [44]. Согласно результатам недавнего РКИ с участием 25 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и плохо контролируемой гликемией как минимум тремя сахароснижающими препаратами, к 12-й неделе лечение диацереином привело к значимому уменьшению показателей HbA1c [45]. Метаанализ пяти РКИ применения диацереина при сахарном диабете 2 типа подтвердил его способность значимо снижать уровень глюкозы в крови [46]. Кроме того, у больных значимо уменьшились индекс массы тела и сывороточный уровень высокочувствительного С-реактивного белка. Всего в исследование было включено 278 пациентов, большинство из них страдало ожирением, часть получала метформин и инсулин. Другой метаанализ семи РКИ, опубликованный в 2021 г., подтвердил значимое уменьшение показателей HbA1c и индекса массы тела у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне применения диацереина [47].

Противовоспалительный и метаболический эффекты диацереина оказались полезным при подагре. Опубликованы результаты эффективности комбинации диацереина и фебуксостата [48].

Получены экспериментальные данные о возможном антиатерогенном и кардиопротективном свойствах диацереина [49, 50]. Так, в российском открытом исследовании отмечено положительное влияние препарата на эндотелиальную дисфункцию у больных ОА [51].

Диацереин включен в клинические рекомендации по лечению ОА Ассоциации ревматологов России 2021 г. и Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза, остеоартрита и мышечно-скелетных заболеваний (European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases – ESCEO) 2019 г. [52].

В последнее время активно обсуждается безопасность терапии диацереином. Основными нежелательными реакциями на фоне терапии диацереином являются задержка всасывания жидкости из толстой кишки и ускорение эвакуацию кишечного содержимого, что обусловлено действием его основного активного метаболита реина. Частота диареи существенно различалась в разных популяциях – от 2,3 до 24,0%, тяжелые случаи выявлялись редко [53]. Во избежание тяжелых случаев диареи, которые могут быть причиной отмены препарата, рекомендуется начинать лечение с минимальной дозы (50 мг/сут) и ограничиваться ею при послаблении дефекации. Другими типичными нежелательными реакциями являются повышение уровня трансаминаз и кожные аллергические реакции. Данные побочные эффекты, как правило, проявляются в легкой форме. Сердечно-сосудистая токсичность не характерна для диацереина [54].

Метаанализ безопасности SYSADOA позволил сделать вывод, что частота развития нежелательных реакций на фоне терапии диацереином выше, чем при лечении препаратами глюкозамина и хондроитина [55]. Однако в специальном консенсусе экспертов ESCEO подчеркивается оптимальный баланс эффективности и безопасности такого лечения [54].

В плане позиционирования препарата интерес могут представлять результаты ретроспективного исследования в условиях реальной клинической практики [56]. Диацереин (препарат Диартрин®) назначался 53 пациентам с поздними стадиями ОА коленных и тазобедренных суставов, то есть когда терапевтическое воздействие считается малоперспективным. Тем не менее после пятимесячного приема диацереина было отмечено значительное уменьшение выраженности болевого синдрома, частота постоянного приема НПВП сократилась на 28% при коксартрозе и 7% при гонартрозе, дозы НПВП были снижены в 16,0 и 21,4% случаев соответственно. Данное исследование показало, что диа­цереин благодаря особенностям механизма действия может работать даже в тех случаях, когда другие препараты этой группы неэффективны.

Таким образом, получено достаточно доказательств, что среди всех зарегистрированных в настоящее время в России препаратов для лечения ОА именно диацереин наиболее полно соответствует понятию DMOAD (БМПО), что обусловлено как уникальным механизмом действия, так и широким спектром плейотропных эффектов. Диацереин может рассматриваться как препарат первого выбора у пациентов с воспалительным эндотипом ОА, а также у больных ОА с выраженной коморбидностью, особенно с сахарным диабетом 2 типа.