Оптимизация лечения ХОБЛ и хронического бронхита: применение муколитиков

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и хронический бронхит (ХБ) в настоящее время рассматриваются как одни из наиболее социально значимых нозологических форм хронической легочной патологии по целому ряду характеристик: распространенности, потери трудоспособности, а при ХОБЛ – инвалидизации и смертности. В основных руководствах по ХОБЛ изложены современные представления об этой патологии и даны рекомендации по диагностике, лечению и профилактике [1, 2]. ХОБЛ – это необратимое, прогрессирующее заболевание, которое характеризуется ограничением скорости воздушного потока в дыхательных путях, что связано с патологическим воспалительным ответом легких на действие ингалируемых патогенных частиц или газов. Воспалительный процесс при ХОБЛ развивается в дыхательных путях, легочной паренхиме, сосудах.

Главные направления лечения и профилактики заболевания заключаются в снижении влияния факторов риска, реализации образовательных и реабилитационных программ, разработке алгоритмов лечения ХОБЛ при стабильном состоянии и в период обострений заболевания. При этом наиболее важной целью лечения является предупреждение прогрессирования болезни. В редакции GOLD 2006 г. в определении ХОБЛ подчеркиваются системный характер происходящих изменений, а также положительная роль превентивных профилактических и лечебных медикаментозных и немедикаментозных мер.

Течение ХБ и ХОБЛ характеризуется периодически возникающими обострениями, которые являются основными причинами обращения больных за медицинской помощью, а при ХОБЛ могут послужить поводом для госпитализации или привести к летальному исходу. Известно, что до 80% обострений ХОБЛ имеют инфекционную природу, а из неинфекционных причин, помимо аэрополлютантов, можно назвать тромбоэмболию ветвей легочной артерии, декомпенсацию сердечной недостаточности, ошибочное назначение седативных, наркотических лекарственных средств или β-адреноблокаторов, низкую комплаентность и др. [3].

Доказано, что частые обострения ухудшают качество жизни больного и прогноз заболевания, ускоряют темпы прогрессирования болезни и увеличивают экономические затраты на лечение. Развитие воспаления слизистой трахеобронхиального дерева в ответ на повреждающее действие инфекционного и неинфекционного агентов сопровождается гиперсекрецией слизи. В связи с этим кашель и выделение мокроты представляют собой практически обязательный симптом этих заболеваний в период обострения, а у значительной части больных – и в период клинической ремиссии.

Одновременно с повышенной продукцией слизи в большинстве случаев изменяется и состав секрета, образующегося в трахее и бронхах: в нем уменьшается удельный вес воды и увеличивается концентрация муцинов. Изменение химического состава слизи в сторону увеличения содержания гликопротеинов приводит к преобладанию фракции геля над золем и нарушению вязкостно-эластических свойств бронхиального секрета. В целом это способствует увеличению вязкости мокроты и приводит к нарушению мукоцилиарного транспорта [4, 5], так как чем выше вязкость слизи, тем ниже скорость ее продвижения по дыхательному тракту.

Воспаление дыхательных путей может также сопровождаться структурными изменениями клеток мерцательного эпителия, такими как нарушение формы клеток, ультраструктуры ресничек и их пространственной ориентации. Процесс усиления слизеобразования связан с изменением соотношения клеток мерцательного эпителия и слизеобразующих бокаловидных клеток в сторону значительного увеличения количества и площади распространения последних. Формирование в просвете бронхов вязкой, малоподвижной мокроты вместе с морфологическими и функциональными нарушениями мерцательного эпителия приводят к резкому ослаблению очистительной способности бронхов вплоть до полного стаза находящейся в мелких бронхах слизи. Наряду с этим снижается содержание в слизи секреторного IgA, интерферона, лизоцима, лактоферрина, основных компонентов местного иммунитета, что обусловливает резкое ослабление противоинфекционной защиты слизистой, способствуя адгезии и проникновению в нее микробов и вирусов. У больных ХОБЛ активизация воспалительного процесса на уровне мелких бронхов и альвеол вместе сопровождается усилением процессов свободнорадикального окисления, что приводит к развитию оксидативного стресса, разрушению матрикса респираторного отдела легких и в итоге – к формированию центрилобулярной эмфиземы. Перестройка структуры бронхиальной и сосудистой сети, эмфизема легких, задержка в просвете бронхиального дерева вязкой мокроты становятся главными факторами необратимой обструкции бронхов у больных ХОБЛ. Таким образом, нормализация процесса слизеобразования и структурного состава слизи является важным звеном в комплексном лечении как хронического необструктивного бронхита, так и ХОБЛ. Именно поэтому наряду с базисной терапией (бронходилатирующие препараты, ингаляционные кортикостероиды, при обострениях – антибактериальные средства) немаловажное значение в лечении ХОБЛ имеет использование препаратов, направленных на нормализацию бронхиального секрета, в частности муколитиков. Особенность муколитических средств заключается в том, что, разжижая мокроту, они практически не увеличивают ее объем. Снижение вязкости слизи и улучшение ее скольжения облегчает выделение мокроты из дыхательных путей.

Известно, что при ХОБЛ непродуктивный (малопродуктивный) кашель чаще всего обусловлен повышенной вязкостью бронхиального секрета, недостаточной активностью мерцательного эпителия бронхов и сокращением бронхиол. В этом случае важной целью противокашлевой терапии является разжижение мокроты и тем самым усиление продуктивности кашля. Устранение/редукция кашля и уменьшение количества выделяемой мокроты, как правило, свидетельствуют о снижении активности воспалительного процесса в бронхолегочной системе и являются непосредственными показателями эффективности лечения больного.

Применение муколитических средств, так же как и других многочисленных отхаркивающих препаратов, используемых у больных с респираторной патологией, принято считать симптоматической терапией ХОБЛ, поскольку, по данным целого ряда рандомизированных исследований, отсутствуют достаточно убедительные доказательства прямого воздействия этих средств на основной патологический процесс в легких – хроническое персистирующее воспаление [5]. Однако нельзя не учитывать, что широкая практика применения муколитиков, подтверждающая положительную роль улучшения экспекторации мокроты, а также результаты серии рандомизированных плацебоконтролируемых исследований, продемонстрировавших клиническую эффективность муколитической терапии, свидетельствуют о целесообразности включения в комплексную терапию ХОБЛ муколитических препаратов. Так, анализ-обзор проведенной в Европе и США серии рандомизированных контролируемых исследований двухмесячного перорального приема муколитических препаратов у амбулаторных больных ХОБЛ показал, что в исследованных группах пациентов отмечалось статистически достоверное уменьшение числа и длительности обострений, продолжительности применения антибиотиков по сравнению с группами плацебо [6]. Отметим, что другие клинические состояния, при которых отмечается кашель с густой, вязкой, трудноотделяемой мокротой, также являются показанием для применения препаратов муколитичекой группы: профилактика осложнений после операций на органах дыхания, болезни ЛОР-органов, сопровождающиеся выделением слизистого и слизисто-гнойного секрета (риниты, синуситы).

Основными муколитическими средствами считаются производные цистеина (ацетилцистеин, карбоцистеин, амброксол, бромгексин), протеолитические ферменты (трипсин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза) и др. Сразу отметим, что протеолитические ферменты в настоящее время практически не используются из-за нередко возникающих аллергических реакций и вызываемых ими деструктивных процессов в легочной ткани. Гвайфенезин, который иногда относят к группе муколитиков, занимает промежуточное положение между отхаркивающими и муколитическими препаратами. Известно, что гвайфенезин деполимеризирует кислые мукополисахариды в мокроте, повышает двигательную активность ресничек мерцательного эпителия дыхательных путей, уменьшает поверхностное натяжение и адгезивные свойства мокроты, в результате чего снижается ее вязкость и облегчается отхаркивание. Эффект снижения адгезивности и вязкости мокроты сближает гвайфенезин с муколитиками, а способность увеличивать секрецию слизи – с отхаркивающими препаратами.

Ацетилцистеин (АЦЦ) (препараты АЦЦ, Мукобене, Мукосольвин, Флуимуцил и др.) является производным природной аминокислоты цистеина (N-ацетил-L-цистеин). Благодаря наличию в структуре сульфгидрильных групп ацетилцистеин разрывает дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты, что приводит к деполимеризации макромолекул и уменьшению вязкости слизи. Разжижая густой вязкий секрет, АЦЦ облегчает отделение мокроты и значительно смягчает кашель. Он проявляет муколитическую активность в отношении любого вида мокроты – слизистой, слизисто-гнойной, гнойной. Благодаря уменьшению вязкости мокроты и увеличению мукоцилиарного транспорта АЦЦ способен снижать адгезию бактерий на эпителиальных клетках слизистой оболочки бронхов. Кроме муколитического действия препарат оказывает антитоксический и антиоксидантный эффекты. Как средство, воздействующее на биосинтез глутатиона – важный фактор химической детоксикации, АЦЦ обладает неспецифической антитоксической активностью. Эффективен при отравлениях органическими и неорганическими соединениями и, в частности, является основным антидотом при отравлении парацетамолом. Основной механизм антиоксидантного действия связан с тем, что тиоловая SH-группа в структуре ацетилцистеина способна легко отдавать водород и тем самым нейтрализовать окислительные радикалы. АЦЦ способствует синтезу глутатиона, важного компонента антиокислительной системы организма. Антиоксидантное действие усиливает защиту клеток от свободнорадикального повреждения, свойственного интенсивной воспалительной реакции. Учитывая роль оксидативного стресса в патогенезе ХОБЛ, программа GOLD 2006 г. рассматривает этот факт как положительное свойство препарата, позволяющее рекомендовать его при ХОБЛ как антиоксидантный препарат. Препараты ацетилцистеина назначают внутрь в порошках или таблетках, в растворе, а также в виде внутрибронхиальных инстилляций при лечебных бронхоскопиях. Курс лечения при ХОБЛ обычно составляет 2–3 недели. При необходимости курсы лечения могут быть повторены. Инъекционные формы АЦЦ могут быть использованы для внутривенного, внутримышечного, ингаляционного и эндобронхиального введения. Важно иметь в виду, что ацетилцистеин относится к активным муколитикам, поэтому в некоторых случаях, особенно при выраженной обструкции бронхов, назначение большой дозы препарата может вызвать избыточное увеличение жидкой части мокроты (феномен так называемого «затопления легких») и даже потребовать активного отсасывания мокроты.

Карбоцистеин (препараты Бронкатар, Флюдитек, Мукопронт, Мукодин) относится к лекарственным средствам с муколитическим и мукорегулирующим эффектами. Основной механизм действия – нормализация количественного соотношения кислых и нейтральных сиаломуцинов бронхиального секрета, регенерация слизистой оболочки, восстановление ее структуры, уменьшение (нормализация) количества бокаловидных клеток, восстановление нормальной активности секреторных клеток. Имеются данные о повышении уровня секреторного IgA на фоне приема карбоцистеина. Карбоцистеин действует во всех поврежденных отделах дыхательных путей, вместе с тем, в отличие от ацетилцистеина, не обладает свойствами предшественника глутатиона. Препарат выпускается только в форме для приема внутрь (капсулы, сироп). Не рекомендуется для приема больными сахарным диабетом (из-за содержащейся в сиропе сахарозы), а также беременным и кормящим матерям.

Бромгексин (препараты Бизолвон, Флекоксин, Сольвин, Флегамин, Бромгексин), синтетическое производное алкалоида вазицина – муколитика непрямого действия, относится к муколитическим препаратам с отхаркивающим эффектом. Действует через активный метаболит амброксол. Чаще используется в педиатрической практике, поскольку у взрослых проявляет свою эффективность в достаточно больших дозах (не менее 8–16 мг на прием). Вместе с тем при использовании таких доз способен провоцировать бронхиальную обструкцию, что заметно ограничивает возможности применения этого препарата.

Амброксол (препараты Лазолван, Амброгексал, Амбробене) является активным метаболитом бромгексина, превосходит его по скорости наступления эффекта и клинической эффективности. Обладает муколитическим и отхаркивающим действием, облегчая удаление мокроты и устраняя кашель. Амброксол (Лазолван) и препараты ацетилцистеина в настоящее время в России являются наиболее часто используемыми муколитиками как при острых, так и при хронических воспалительных заболеваниях респираторной системы. Лазолван – оригинальный амброксол – аккумулировал разносторонние положительные свойства современных синтетических муколитиков. Более чем за 30-летний период практического использования и изучения были установлены различные фармакологические характеристики Лазолвана.

По своему фармакологическому действию Лазолван (амброксол) является муколитическим препаратом с выраженным отхаркивающим действием. Он стимулирует выработку ферментов, расщепляющих связи между мукополисахаридами мокроты, разжижая ее, а за счет стимуляции серозных клеток желез слизистой оболочки бронхов изменяет соотношение серозного и слизистого компонентов мокроты. Тем самым уменьшается вязкость и адгезивные свойства мокроты. Кроме того, Лазолван стимулирует образование и замедляет распад сурфактанта в альвеолоцитах II порядка, что также нормализует реологические свойства бронхолегочного секрета, улучшает его «скольжение» по эпителию, снижает вязкость слизи, повышает функциональную активность ресничек эпителия бронхов и в конечном итоге усиливает эвакуацию мокроты, способствуя очищению бронхиальной системы. Поскольку легочный сурфактант является антиателектазным фактором, Лазолван применяют для профилактики дистресс-синдрома у новорожденных при угрозе преждевременных родов, начиная с 28-й недели беременности, и для лечения дистресс-синдрома у недоношенных детей. Изучение данного аспекта применения Лазолвана позволило показать высокую степень безопасности использования его у детей раннего возраста и беременных женщин.

Лазолван обладает целым рядом других свойств, позволяющих использовать его при воспалительных процессах бронхолегочной системы [7]. В частности, по данным литературы, Лазолван оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Известно, что он активирует тканевые макрофаги, усиливает продукцию секреторного IgА, подавляет продукцию медиаторов воспаления – интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли-α, усиливает макрофагальную активность, что в целом повышает местный иммунитет и создает дополнительную защиту легких. Положительными свойствами Лазолвана являются также противоотечное действие, установленная способность подавлять высвобождение гистамина, лейкотриенов и цитокинов из лейкоцитов и тучных клеток, с чем связывается способность препарата уменьшать гиперреактивность бронхов [8].

Особого рассмотрения требует сочетание лечения Лазолваном с антибактериальной терапией, поскольку известно, что антибиотики ухудшают реологические свойства мокроты. Этот вопрос был изучен как в эксперименте, так и в клинических исследованиях. При этом было показано, что в условиях эксперимента и при пероральном и парентеральном применении антимикробных средств в сочетании с Лазолваном средние концентрации ампициллина, эритромицина и амоксициллина в легких были более высокими, чем в контрольных группах без амброксола. Подобные результаты были установлены также при использовании антибиотиков других групп: цефалоспоринов и фторхинолонов. У больных пневмонией, получавших Лазолван в сочетании с антибиотиками (ампициллин, эритромицин, доксициклин, цефуроксим), была установлена более быстрая регрессия заболевания, чем в группах без муколитика. Хотя механизмы подобного взаимодействия препаратов остаются до конца неясными, результаты исследований являются благоприятными для проведения сочетанной антибактериальной и муколитической терапии у больных с респираторной патологией. Лазолван обладает также незначительным противокашлевым действием, что является благоприятным фактором в случаях, когда нежелательно стимулировать кашлевой рефлекс.

Лазолван выпускается в различных лекарственных формах: таблетки, раствор для приема внутрь и ингаляций, сироп в двух концентрациях для различных возрастных категорий. Раствор для приема внутрь и ингаляций может использоваться вместе с бронхолитиками в одной небулайзерной камере, что особенно важно при обструктивных заболеваниях легких и, в частности, ХОБЛ.

Таким образом, муколитическая терапия современными препаратами и, в частности, Лазолваном является важной составной частью комплексного лечения различных бронхолегочных заболеваний, как острых, так и хронических. При наличии вязкой, трудноотделяемой мокроты Лазолван может использоваться не только в период обострений, но и с профилактической целью. У больных ХОБЛ, когда процессы дискринии являются типичными проявлениями заболевания, включение в комплексную терапию муколитиков позволяет повысить эффективность проводимого лечения.