Оптимизация тактики обследования и лечения женщин репродуктивного возраста с патологией шейки матки при хронических цервицитах и вагинитах

Актуальность проблемы лечения доброкачественных и предраковых заболеваний (CIN, SIL) шейки матки определяется их широким распространением, недостаточной эффективностью существующих методов лечения, вероятностью прогрессирования интраэпителиальных неоплазий до плоскоклеточных и железистых карцином, что представляет собой единый патологический процесс, формирующийся на фоне первоначально доброкачественных, неопухолевых нарушений многослойного плоского и цилиндрического эпителия [1–5]. Предраковые заболевания (CIN, SIL) шейки матки, несмотря на визуальную локализацию поражения и доступность диагностики, продолжают занимать одно из ведущих мест в структуре гинекологической патологии. Частота их выявления достигает 10–20% среди всех заболеваний влагалищной части шейки матки. Распространенность предраковых поражений шейки матки в популяции различна: для LSIL (CIN l) – 1,5–7,7%, для HSIL (CIN II, CIN III) – 0,4–1,5%.

Особую значимость проблема приобретает у женщин репродуктивного возраста с доброкачественными и предраковыми (CIN, SIL) заболеваниями шейки матки на фоне хронических, длительно существующих неспецифических экзо- и эндоцервицитов и вагинитов.

При сочетании доброкачественных заболеваний шейки матки с нарушением ее архитектоники вследствие деформации из-за старых разрывов или гипертрофии, а также при обнаружении предраковых (CIN, SIL) заболеваний шейки матки возникает необходимость в применении хирургических методов лечения [3, 4, 6]. С этой целью обычно используют радиоволновые петлевые и конусовидные эксцизии, а также ножевую ампутацию шейки матки и реконструктивно-пластические операции с восстановлением нормальной анатомии цервикального канала.

В структуре воспалительных заболеваний женской половой сферы патологические изменения влагалища и шейки матки, связанные с условно-патогенной флорой, имеют первостепенное значение [1, 3–12]. Аэробные или неспецифические вагиниты и экзо- и эндоцервициты, при которых анаэробные лактобациллы, превалирующие в норме, заменяют аэробные бактерии Aerobic vaginitis, главным образом Streptococcus spp., Staphylococcus spp., бактерии семейства Еnterobactеriасеае (Escherichia coli, Klebsiella spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Proteus mirabilis, Morganella morganii), – самый распространенный вариант патологического процесса [1, 4, 5, 7, 8]. Обусловленный выработкой ферментов бактериальными агентами, он совместно с тканевыми протеазами и протеазами аккумулированных лейкоцитов вызывает значительную деструкцию тканей. Основной спектр возбудителей аэробных вагинитов представлен на рис. 1.

При неспецифических экзо- и эндоцервицитах и вагинитах наблюдается выраженная воспалительная реакция слизистой оболочки [1, 7, 10]. Репарация происходит посредством секреции провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1, 2, 6, 8, 12, фактора некроза опухоли альфа, интерферона гамма, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора), активации фагоцитов и усиления их эффекторного потенциала (фагоцитоза, продукции активных форм кислорода), функций Т-киллеров. При хронических заболеваниях женских половых органов, особенно при урогенитальных нарушениях, выявляются признаки выраженного нарушения репарации [4, 5, 10, 11]. Процесс восстановления целостности ткани после уничтожения патогенного фактора в результате регенерации лабильных клеток слизистой оболочки, сохранивших способность к пролиферации и соответственно поддержанию тканевого гомеостаза, претерпевает значительные изменения.

За счет анатомических и физиологических особенностей строения (узкий цервикальный канал, наличие в нем слизистой пробки, содержащей секреторный иммуноглобулин A, лизоцим и другие вещества, обладающие бактерицидными свойствами) шейка матки служит биологическим барьером. Ее защитные механизмы нарушаются при травмах после родов, абортов, инвазивных диагностических процедур, когда инфекция свободно проникает в половые пути и воспалительный процесс возникает прежде всего в экзо- и эндоцервиксе [4–6, 8, 9]. В результате нарушается кровоснабжение урогенитального тракта, снижается коллагенообразование. Таким образом, процесс репарации после инвазивных процедур имеет затяжное течение и сопровождается рядом осложнений. Они обычно возникают на фоне хронических вялотекущих экзо- и эндоцервицитов и вагинитов, характеризующихся неярко выраженной клинической картиной, затрудняющей постановку диагноза указанных заболеваний.

У пациенток с экзо- и эндоцервицитами и вагинитами при осмотре отмечаются болезненность, отечность, гиперемия, петехиальные высыпания, поверхностные эрозии слизистой оболочки шейки матки, стенок и преддверия влагалища, что наиболее выражено при длительно рецидивирующем хроническом воспалении.

Комплекс лабораторных исследований для диагностики неспецифических экзо- и эндоцервицитов и вагинитов включает:

• pH-метрию и аминотест с 10%-ным раствором гидроокиси калия. В случае воспалительного процесса, обусловленного аэробной флорой, pH влагалищного содержимого превышает 5,0, а аминотест отрицательный [8, 11];
• микроскопическое исследование мазка из цервикального канала и отделяемого из влагалища – позволяет оценить степень воспалительного процесса (лейкоцитарную реакцию), состояние микрофлоры, а также выявить специфические воспалительные процессы, обусловленные трихомонадами, внутриклеточными диплококками, грибами рода Candida. Кроме того, определяются число лактобацилл и характер коккобациллярной микрофлоры;
• культуральный метод – практически всегда основан на получении и изучении чистой культуры микроорганизмов, что полностью исключает возможность получения представления о микробиоте как о системе. Традиционные микробиологические методы не только не способны предоставить полную качественную и количественную характеристику микробиоценоза влагалища, но и не позволяют проанализировать особенности популяционных взаимодействий микроорганизмов [1–3, 8];
• полимеразную цепную реакцию (ПЦР) – определение видового состава микрофлоры влагалища. Помогает выявить наличие и количество патогенной и условно-патогенной микрофлоры и возбудителей инфекций, передаваемых половым путем.

Современная концепция терапевтического подхода при подготовке пациенток к эксцизионным радиоволновым и хирургическим методам лечения при доброкачественных и предраковых заболеваниях (CIN, SIL) шейки матки должна заключаться как в устранении факторов, провоцирующих воспаление, так и в активации репаративных процессов. Это позволяет сократить продолжительность периода заживления тканей, снизить вероятность осложнений и рецидивов заболеваний. Исходя из этого актуально применение антибактериальных препаратов с учетом результатов бактериологического исследования и лекарственных средств с комбинированным противовоспалительным, репаративным и регенерирующим эффектами [4–6, 8, 9, 11, 12]. Несомненно, при назначении терапии женщинам с эндоцервицитами и вагинитами необходимо принимать во внимание характер патологического процесса, сопутствующую патологию, гормональный фон, виды предшествующей терапии и результаты комплексного обследования.

С учетом полинаправленности лечения и необходимости воздействия на различные звенья патологического процесса интерес представляет комбинированный препарат для интравагинального применения, содержащий орнидазол 500 мг, преднизолон 3 мг, эконазол 150 мг и неомицин 65 000 МЕ.

Орнидазол – противопротозойный и противомикробный препарат, производное 5-нитроимидазола. Механизм действия заключается в биохимическом восстановлении 5-нитрогруппы орнидазола внутриклеточными транспортными протеинами анаэробных микроорганизмов и простейших. Восстановленная 5-нитрогруппа орнидазола взаимодействует с ДНК клеток микроорганизмов, ингибируя синтез их нуклеиновых кислот, что приводит к гибели бактерий.

Активен в отношении Trichomonas vaginalis, Gardnerella vaginalis, Giardia intestinalis, Entamoeba histo­lytica, Lamblia spp., а также облигатных анаэробов Bacteroides spp. (в том числе B. fragilis, B. distasonis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron, B. vulgatus), Fusobacterium spp., Veillonella spp., Prevotella (P. bivia, P. buccae, P. disiens) и некоторых грамположительных микроорганизмов (Eubacterium spp., Clostridium). К орнидазолу нечувствительны аэробные микроорганизмы.

Эконазол оказывает местное противогрибковое (фунгицидное или фунгистатическое в зависимости от концентрации) и антибактериальное (бактерицидное) действие. Тормозит биосинтез эргостерола и других стеролов, регулирующих проницаемость клеточной стенки грибов. Ингибирует биосинтез триглицеридов и фосфолипидов грибов. Кроме того, нарушает окислительную и перекисную активность ферментов, что приводит к созданию токсических внутриклеточных концентраций перекиси водорода (может вызвать повреждение субклеточных органелл) и клеточному некрозу. Обладает широким спектром действия. Эконазола нитрат активен (как in vitro, так и по результатам клинических исследований при лечении ряда инфекций) в отношении большинства штаммов микроорганизмов: Trichophyton rubrum, T. mentagrophytes, T. tonsurans, Microsporum canis, M. audouinii, M. gypseum, Epidermophyton floccosum, а также Candida albicans, Malassezia furfur (Pityrosporum orbiculare) и Corynebacterium minutissimum. По данным исследований in vitro, эконазола нитрат активен в отношении штаммов микроорганизмов (клиническая значимость этих данных не определена), таких как дерматофиты (Trichophyton verrucosum), дрожжеподобные грибы (C. guilliermondii, C. parapsilosis, C. tropicalis). Активен также в отношении некоторых плесневых грибов (Aspergillus, Cladosporium, Scopulariopsis brevicaulis) и грамположительных бактерий (Streptococcus spp., Staphylococcus spp.).

Неомицин – бактерицидное, антибактериальное средство широкого спектра действия. Проникает через клеточную мембрану бактерий, связывается со специфическими белками-рецепторами на 30S-субъединице рибосом. Нарушает образование комплекса транспортной и матричной РНК и останавливает синтез белков (бактериостатический эффект). При более высоких концентрациях повреждает цитоплазматические мембраны микробной клетки с быстрой последующей гибелью (бактерицидный эффект). Активен в отношении ряда грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе Staphylococcus spp., Str. pneumoniae, E. coli, Salmonella spp., Shigella spp., C. diphtheriae, Bacillus anthracis, Proteus spp. Устойчивость микроорганизмов к неомицину развивается медленно. Не влияет на анаэробную микрофлору, патогенные грибы, вирусы.

Преднизолон – универсальный мембранопротектор, эффективен в борьбе с воспалительными процессами. Как антиаллергенное и иммуносупрессивное средство часто используется в различных лекарственных формах. Способствует быстрому клиническому улучшению – снижает зуд, жжение, диспареунию.

Как показали результаты исследований, терапия комбинированными местными препаратами с противомикробным, противопротозойным, противо­грибковым и противовоспалительным действием эффективна в восстановлении вагинального микробиома [1, 2, 4, 5, 7, 8, 12]. По данным различных авторов, эффективность такого лечения достигает 90–95%. К настоящему моменту оптимальная схема терапии бактериальных вагинальных нарушений при предраковых заболеваниях шейки матки легкой степени (LSIL) четко не определена.

Вопрос оценки эффективности, переносимости и безопасности препарата для интравагинального применения, содержащего орнидазол 500 мг, преднизолон 3 мг, эконазол 150 мг, неомицин 65 000 МЕ и назначаемого женщинам репродуктивного возраста, остается актуальным.

Препарат уменьшает выраженность воспалительных процессов, что благоприятно отражается на результатах проведенных радиоволновых и хирургических методов лечения доброкачественных и предраковых (CIN, SIL) заболеваний шейки матки на фоне хронических, длительно существующих неспецифических экзо- и эндоцервицитов и вагинитов.

Целями проведенного исследования стали:

оптимизация предоперационной подготовки перед эксцизионными радиоволновыми и хирургическими методами лечения и повышение эффективности лечения хронических рецидивирующих неспецифических экзо-  и эндоцервицитов и вагинитов у женщин репродуктивного возраста;

оценка эффективности местного применения противомикробного, противогрибкового, противопротозойного, противовоспалительного препарата Эльжина при хронических рецидивирующих неспецифических экзо- и эндоцервицитах и вагинитах у женщин репродуктивного возраста.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 60 женщин, которым, по данным клинико-лабораторных методов исследования, был поставлен диагноз рецидивирующего неспецифического экзо- и эндоцервицита или вагинита на фоне доброкачественных или предраковых заболеваний шейки матки легкой степени (LSIL).

Пациентки были разделены на две группы. Основную составили 30 женщин, которые в качестве пред­операционной подготовки перед радиоволновыми или хирургическими методами лечения шейки матки получали местную терапию комбинированным препаратом для интравагинального применения (орнидазол 500 мг, преднизолон 3 мг, эконазол 150 мг, неомицин 65 000 МЕ) в виде вагинальных таблеток по одной таблетке вечером (перед сном) на протяжении девяти дней. 30 пациенток группы сравнения получали метронидазол интравагинально по 250 мг два раза в сутки в течение десяти дней и флукона­зол внутрь однократно (150 мг). После предоперационной подготовки проводилось радиоволновое или хирургическое лечение шейки матки в различных объемах.

Критериями отбора пациенток в исследование служили:

• наличие фоновых или предраковых заболеваний шейки матки легкой степени (LSIL);
• подтвержденный диагноз рецидивирующего неспецифического экзо- и эндоцервицита или вагинита;
• возраст от 16 до 45 лет;
• клиническая симптоматика вагинита или цервицита: выделения из влагалища, дискомфорт в области промежности, вагинальный зуд, жжение, иногда дизурические явления;
• изменения в мазках, окрашенных по Граму: повышение содержания лейкоцитов, отсутствие специфических микробных агентов;
• изменение pH влагалища > 4,5;
• аномальная кольпоскопическая картина 1-й степени на фоне хронического воспаления в зоне трансформации 1-го или 2-го типов;
• согласно данным цитологического исследования мазков с экто- и эндоцервикса и зоны их стыка (при предраковых заболеваниях шейки матки легкой степени (LSIL)), изменения только в клетках базального и парабазального слоев. Слоистость эпителильного пласта многослойного плоского эпителия не нарушена;
• наличие условно-патогенной микрофлоры влагалища (при ПЦР-исследовании) – одного или нескольких видов: бактерии семейства Еnterobactеriасеае (E. coli, Klebsiella spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., Serratia spp., P. mirabilis, M. morganii), Streptococcus spp., Staphylococcus spp. и проч.

Кольпоскопическое исследование (расширенная кольпоскопия с применением эпителиальных тестов с 3%-ной уксусной кислотой и 2%-ным раствором Люголя, а также зеленых фильтров с целью детализации характера васкуляризации) проводилось на цифровом видеокольпоскопе Sensitec SLC-200. Всем пациенткам выполнялось цитологическое исследование мазков с экзо- и эндоцервикса и зоны их стыка с трактовкой результатов по Папаниколау (РАР-тест) и терминологической системе Бетесда (Terminology Bethesda System, TBS). Все пациентки дали согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения из исследования:

• инфекции, передаваемые половым путем;
• инфекции вирусной этиологии (вирус простого герпеса, вирус папилломы человека, цитомегаловирус);
• тяжелая экстрагенитальная патология;
• предраковые заболевания шейки матки умеренной и тяжелой степени (НSIL, CIN II–III);
• индивидуальная непереносимость компонентов препарата Эльжина;
• отказ от сотрудничества с исследователями и визитов в клинику в назначенные дни.

Для статистической обработки данных использовали парный t-критерий Стьюдента для зависимых совокупностей. Данный метод применяется в исследованиях со сравнением данных до и после. Различия считались достоверными при p < 0,005.

Результаты

Анамнестические данные продемонстрировали, что у всех пациенток имели место частые рецидивы неспецифических цервицитов и вагинитов, при лечении которых ранее применялись препараты антимикробного действия, антисептики.

Комплексное микробиологическое исследование базировалось на культуральной диагностике и микроскопии мазков, окрашенных по Граму, а также дополнительных тестах (pH-метрия, аминный тест), ПЦР – комплексном исследовании мазка из урогенитального тракта на наличие наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем (Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium, T. vaginalis).

Культуральное исследование с использованием сред Эндо, селективных угольных питательных сред, питательных сред для бактероидов, жидких и твердых сред Сабуро проводилось для определения видового и количественного состава отделяемого из влагалища и цервикального канала.

Основным клиническим симптомом были выделения из влагалища с неприятным запахом (100% случаев). При микроскопии выделений влагалища и цервикального канала обнаружены лейкоцитоз (100%), мелкие коккобактерии и кокки (45 и 46% соответственно). Отмечалось отсутствие лактобацилл (100%), аэробной флоры (52,5 и 54% соответственно). Значение рН влагалищных выделений превысило 4,5 (100%). Частота идентификации условно-патогенной флоры значимо не различалась между группами (64,5% – в основной и 56,0% – в группе сравнения) (рис. 2).

Осуществлялся забор материала с эктоэндоцервикса и зоны стыка для онкоцитологического исследования. Необходимо отметить, что при цитологическом исследовании мазки класса I по классификации Папаниколау (нормальная цитологическая картина) были зафиксированы у 5,2% обследованных. Чаще (92,8% случаев) определялись мазки класса II по Папаниколау (с изменением морфологии клеточных элементов, обусловленным воспалительным процессом во влагалище и на шейке матки), что по TBS (1991) соответствовало доброкачественным изменениям клеток из-за воспаления, а также ASCUS (атипическим плоскоэпителиальным клеткам неопределенного значения). Мазки класса III по Папаниколау (с единичными клетками с аномалиями цитоплазмы и ядер), по TBS-LSIL, выявлены  у 2% пациенток. Цитологические заключения, соответствующие мазкам классов IV и V по TBS-НSIL, служили критерием исключения больных из исследования.

При кольпоскопическом исследовании аномальная картина 1-й степени на фоне хронического воспаления (плоский ацетобелый эпителий с неровными, нечеткими краями, тонкие мозаика и пунктация в зонах трансформации 1-го и 2-го типов) обнаружены у 95,6% женщин основной группы и 89,6% группы сравнения. Данные процессы обусловлены как реактивными воспалительными изменениями плоского эпителия, так и его атипией, характерной для предраковых состояний многослойного плоского эпителия легкой степени (LSIL).

Анализ динамики клинических симптомов показал, что такие проявления, как диспареуния, зуд, жжение, патологические выделения из половых путей, в основной группе прекращались уже через два-три дня от начала лечения. В то же время в группе сравнения клиническое улучшение наблюдалось в более поздние сроки – через 6–8 дней. На десятый день выделения прекратились у 94,2% пациенток основной группы и 52,4% группы сравнения. Неприятный запах выделений из влагалища к десятому дню лечения не беспокоил 92 и 45% женщин основной группы и группы сравнения соответственно. Динамика исчезновения объективных проявлений воспалительной реакции со стороны слизистых оболочек при визуальном и кольпоскопическом контроле на фоне лечения показала более быстрое купирование гиперемии, инфильтрации, возникновение признаков эпителизации мелких эрозий в основной группе – на 3–7-й дни. В группе сравнения аналогичные процессы отмечались лишь на 8–10-й дни.

Эффективность симптоматической терапии

Микроскопия мазка из влагалища в динамике показала, что исчезновение лейкоцитоза к десятому дню терапии зафиксировано у 68,0% пациенток основной и 39,1% пациенток группы сравнения. При бактериальном посеве отделяемого из влагалища отмечался выраженный рост лактобацилл к 14-му дню наблюдения в обеих группах. Частота обнаружения лактобацилл в основной группе была выше – 92,4 против 65,3% в группе сравнения. Аэробные бактерии к 14-му дню сохранялись только в группе сравнения – 12,3% случаев. Кокковая микрофлора присутствовала у 7% пациенток группы сравнения и 1% пациенток основной группы.

К 21-му дню отмечалось снижение рН влагалищного содержимого до нормальных цифр у всех пациенток основной группы. У 24% пациенток группы сравнения сохранялись значения рН > 4,5 (рис. 3).

Среди побочных эффектов к окончанию курсового лечения у 3 (10%) пациенток основной группы зарегистрированы зуд и жжение во влагалище. Системных побочных эффектов не зафиксировано.

По завершении курса антибиотикотерапии у больных группы сравнения побочные реакции носили системный характер и проявлялись тошнотой у 14 (46,6%) пациенток, диспепсическими расстройствами у 8 (26,6%), головной болью у 11 (36,6%) пациенток. Побочные эффекты имели слабую и среднюю степень выраженности.

При кольпоскопическом исследовании, выполненном после курсового лечения, прослеживалась отчетливая положительная динамика в виде уменьшения кольпоскопических признаков хронического воспалительного процесса и атипизации эпителия в аномальных зонах трансформации 1-го и 2-го типов – 90,0% случаев в основной группе, 46,4% – в группе сравнения (таблица).

Выводы

Эффективность лечения пациенток с хроническими рецидивирующими неспецифическими экзо- и эндоцервицитами и вагинитами на фоне доброкачественных и предраковых (LSIL) заболеваний шейки матки легкой степени составила 88% в основной группе и 64% в группе сравнения.

Побочные эффекты у незначительного процента больных основной группы выражались только в местных симптомах, что свидетельствовало о хорошей переносимости комбинированного препарата для интравагинального применения, содержащего орнидазол 500 мг, преднизолон 3 мг, эконазол 150 мг, неомицин 65 000 МЕ, по сравнению с метронидазолом и флуконазолом. У пациенток группы сравнения побочные эффекты носили системный характер и проявлялись тошнотой, диспепсическими расстройствами, головной болью и имели слабую и среднюю степень выраженности.

Кольпоскопическое исследование, выполненное после курсового лечения, продемонстрировало отчетливую положительную динамику – уменьшение выраженности признаков хронического воспалительного процесса и атипизацию эпителия в аномальных зонах трансформации 1-го и 2-го типов (90,0% случаев в основной группе, 46,4% – в группе сравнения). Иными словами, более выраженный положительный эффект отмечался на фоне местного комбинированного лечения.

Заключение

Лечение пациенток с хроническими рецидивирующими неспецифическими экзо- и эндоцервицитами и вагинитами на фоне доброкачественных и предраковых (LSIL) заболеваний шейки матки легкой степени требует назначения препаратов, направленных на все звенья патогенеза.

Эффективность интравагинального препарата Эльжина (орнидазол 500 мг, преднизолон 3 мг, экона­зол 150 мг, неомицин 65 000 МЕ) превышает таковую комплексной терапии метронидазолом интравагинально в сочетаниии с флуконазолом.

Показана эффективность и безопасность предоперационной подготовки перед этапом хирургического лечения по поводу доброкачественных и предраковых (LSIL) заболеваний шейки матки легкой степени с использованием препарата Эльжина. 

Работа выполнена в рамках основного плана научно-исследовательских работ кафедры акушерства и гинекологии Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского.